肥胖和2型糖尿病(T2D)對全球衛生保健和財政資源構成越來越大的負擔，特別是由於飲食西方化和世界各地活動水平降低。細胞內的線粒體是我們為滿足能量需求而消耗的營養物質代謝產物的最終用戶，因此可能是預防和治療這些和其他心髒代謝疾病的可行目標。除了作為能量生產者，線粒體也是活性氧(ROS)的有效來源，活性氧是有氧代謝不可避免的副產品。長期暴露於過量的ROS中，其量超過了抗氧化能力，可能會導致附近脂質、蛋白質和核酸的氧化，破壞線粒體和周圍組織中的這些細胞成分。這種氧化應激的積累與肥胖、胰島素抵抗(IR)和T2D[2]有關。為了滿足慢性和急性代謝挑戰的需求，並防止過度產生ROS，可以發生一係列線粒體生理和形態的適應。

急性代謝挑戰，如胰島素升高和營養過剩，創造條件，可促進產生過多的ROS[4,5]。高血糖(由於IR/葡萄糖不耐受)也促進過量ROS產生[6]。產生的ROS可能在線粒體結構和功能的適應中發揮重要的信號作用，以響應代謝應激[7,8]和限製過量ROS的產生。ROS誘導的線粒體耗氧與ATP產生的解耦被認為是在底物負載升高的情況下減少ROS產生的機製之一[9-12]。對齧齒動物模型的研究表明，線粒體呼吸動力學傾向於對急性高劑量鐵暴露後產生的ROS做出更不耦合的呼吸反應，可能是為了防止或限製氧化損傷[13]。此外，我們最近發現，在健康絕經前婦女[14]的透性肌纖維中測定的人骨骼肌線粒體中，經高胰島素-低血糖鉗夾後，ROS產生升高，線粒體耦合降低。雖然不耦合呼吸被認為會減少ROS的產生，但應該注意的是，如果線粒體呼吸長期不耦合，當不可避免地出現新的能量需求時，這將嚴重限製ATP的可用性。這似乎需要線粒體表現出一定程度的靈活性，在耦合和非耦合狀態之間轉換，以適應當前的代謝環境。

許多線粒體適應已知發生在更多的慢性代謝刺激。肥胖的“慢性”代謝狀況通常與線粒體功能障礙和氧化應激[15]有關，這可能反映了一種有害的適應或可塑性的喪失。許多關於肥胖者的研究報告顯示，線粒體氧化能力較低[16,17]，適應特定底物[18]的靈活性受損。相比之下，一些在活的有機體內評估線粒體功能的方法表明，肥胖者脂肪酸(FA)氧化能力增強[19-21]。為了支持這些發現，我們最近發表了一項研究，描述了骨骼肌線粒體水平上的FA氧化能力與一組瘦至肥胖女性的體脂之間的正相關關係。這些數據表明，在肥胖人群中觀察到的FA氧化增加在活的有機體內方法反映了線粒體水平上對利用多餘FA底物的適應，盡管這種表型已被證明一旦體重指數(BMI)超過40公斤/米就會受損²[23]。此外，我們發現線粒體耦合與體脂肪呈正相關，在肥胖導致的FA底物長期升高的情況下，這種表型可能促進脂肪的持續積累。許多研究也描述了對鍛煉計劃的有益適應。運動促進過氧化物酶體增殖物激活受體-γ輔激活物-1α (PGC1 α)[24]的表達，這是一種參與線粒體生物發生[25]、功能[26]和動力學的關鍵蛋白[25,27]，從而調節線粒體質量。在老年人群中，12周的中等強度有氧訓練足以增強電子傳輸和線粒體含量[28]。各種慢性代謝壓力源也可對組織產生特異性影響。齧齒動物模型表明肝髒線粒體適應慢性酒精攝入[29]和慢性缺氧引起的心肌[30]線粒體呼吸下降。

骨骼肌線粒體功能障礙和ROS的產生被認為是IR和T2D等慢性疾病發生和惡化的重要中介。其他人先前假設，充分的線粒體可塑性能夠迅速和充分地響應以滿足代謝需求，可能是調節ROS產生[31]從而調節疾病發生和進展的機製。我們推測，如果肥胖和T2D患者沒有表現出必要的線粒體可塑性，以防止代謝損傷促進的過量ROS產生，這可能導致氧化損傷、疾病進展和進一步的並發症。鑒於線粒體在產生能量和ROS方麵的作用，以及將ROS和氧化損傷與IR聯係起來的假說，我們懷疑維持或恢複線粒體可塑性以滿足急性和慢性代謝需求值得進一步研究，作為治療和預防肥胖、T2D和其他與線粒體功能障礙和氧化應激相關的慢性疾病的潛在靶點。

未來的研究應尋求在人類、動物和細胞模型的各種代謝條件下評估急性線粒體可塑性，以確定可塑性的喪失是否有助於疾病的發生。例如，對T2D患者在進食挑戰時線粒體功能的急性變化進行表征，或者確定運動幹預是否能恢複急性線粒體可塑性，這將有助於深入了解人群中線粒體的急性反應，同時也可以確定這些急性反應是否可以通過運動訓練改變。這些類型的研究將從簡單地觀察線粒體氧化能力的整體變化向前發展，並深入了解效率、ROS排放和線粒體吞噬的變化。此外，目前正在研究新型解偶聯劑用於預防和治療心髒代謝疾病[32]。然而，鑒於ROS的產生已被證明與胰島素分泌和胰島素信號傳導[33]有關，確定這些製劑是否會出現有害的副作用是很重要的。我們認為，為了更好地理解線粒體如何適應不同的環境，未來的研究需要對線粒體對代謝應激源的反應進行表征。這些努力並非沒有挑戰，因為獲取氧化磷酸化能力和效率的樣品和直接方法都需要大量的資源和時間。

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作者沒有利益衝突需要披露。

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引用:Warren JL, Fisher G(2017)線粒體功能和心髒代謝疾病風險的急性和慢性調節。Obes開放訪問3(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-5528.133

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收到日期:2017年9月28日

接受日期:2017年10月23日

發表日期:2017年10月27日