摘要

背景和目的:代謝綜合征(MS)，以中樞性肥胖、胰島素抵抗、血脂異常和高血壓為特征，是心血管疾病發展的一個眾所周知的危險因素。在全球範圍內，肥胖患者的發病率和死亡率、發展為2型糖尿病和心血管疾病的風險更高。此外，肥胖導致血清睾酮水平下降，反之亦然。我們進行了隨機開放標簽試驗，評估了代謝綜合征的肥胖性腺功能減退男性睾酮水平正常化的影響。

方法:這是一項前瞻性、開放標簽、隨機、平行組研究。60例MS患者(平均年齡45,3±2,4歲)，總睾酮水平低於12.0 nmol/L，隨機1:1接受十烷酸睾酮(TU)注射和二甲雙胍，或隻接受二甲雙胍治療30周。兩組患者均建議改變生活方式。兩組在基線時平衡良好。主要終點是心血管(血壓(BP)、動脈硬度、內皮功能、頸動脈內膜-中膜厚度)和身體成分(體重指數(BMI)、腰彎曲率、脂肪組織百分比)參數的基線變化。次要終點是激素(總睾酮水平(TT)、遊離睾酮水平(FT))和代謝(空腹血糖、血脂、尿酸)參數的基線變化。

結果:在我們的研究中，觀察到聯合治療組的體重、體重指數和腰圍持續下降。與單用二甲雙胍組相比，睾酮組在30周時甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平、尿酸和c肽水平降低，HDL膽固醇水平升高(均P<0.05)。研究中發現的心血管參數(動脈硬度、內皮功能、頸動脈內膜-中膜厚度)的積極影響在聯合治療組更為明顯。兩組患者的安全參數均無明顯變化。在研究過程中沒有報告有因果關係的嚴重不良事件。

結論:研究顯示睾酮替代對睾酮水平低的老年患者有良好的效果。TU有效地在正常範圍內提供一致的TT濃度，改善心髒代謝和激素參數，並對患者體重、良好的安全性和高水平的患者耐受性有積極影響。

關鍵字

代謝綜合征;肥胖;男性性腺機能減退;睾酮替代療法;內皮功能;胰島素抵抗;睾酮

簡介

眾所周知，肥胖可能導致性腺功能減退，而性腺功能減退可能導致肥胖。(1 - 4)

它引發了關於什麼條件優先的爭論;肥胖或性腺機能減退?那麼幹預的第一點是什麼呢?事實證明，肥胖和性腺機能減退會形成一個自我延續的惡性循環。惡性循環形成後，從哪裏幹預就無所謂了。我們可以先治療肥胖或性腺機能減退症。最重要的問題是要盡快打破這個惡性循環，在它對健康構成威脅之前。首先治療性腺功能減退症可能更有效，因為它在很大程度上“自動”地照顧了身體多餘的脂肪和代謝紊亂，也帶來了心理上的好處，將幫助肥胖男性變得更活躍。因此，恢複性腺功能低下肥胖男性的睾丸激素水平，將相對較快地打破自我延續的惡性循環，將其轉化為“健康促進循環”。長期睾酮替代療法治療性腺功能減退症患者，可改善身體組成、代謝綜合征成分和生活質量，從而有助於打破惡性循環[5]。

此外，過去20年積累的大量現代數據表明，低睾酮水平與心血管危險因素、動脈粥樣硬化和死亡率的風險增加有關，而睾酮治療對與這些臨床條件相關的多種危險因素和危險生物標誌物有有益作用[6]。

一項大量的薈萃分析顯示，體重減輕(飲食、體育鍛煉、減肥手術)可逆轉肥胖相關的促性腺機能減退症[7]。飲食和運動可能對肥胖有短期的有益影響，但不幸的是，從長期來看，大多數患者恢複到原來的體重[8]。鑒於肥胖對健康的嚴重負麵影響，需要新的方法來管理肥胖。我們的研究集中在代謝綜合征的性腺功能減退男性血清睾酮正常化對身體組成和心血管危險因素的影響。

方法

我們進行了一項開放標簽、前瞻性、隨機、平行組研究。納入研究的患者符合GCP(良好臨床實踐)的規則，提供了書麵知情同意，並遵守納入標準，以及沒有排除標準。

該研究包括60例根據IDF 2005標準的代謝綜合征、正常或促性腺激素低下的繼發性促性腺激素低下(在兩個獨立的清晨(上午8:00 - 11:00)總睾酮水平<12 nmol/L)和接受穩定降壓治療的動脈高血壓患者。

排除年齡≤18歲或已知過敏、不耐受或禁忌證的患者進行治療研究;PSA水平在4ng /ml以上，懷疑或已知前列腺癌、乳腺癌病史;原發性性腺功能減退症，抗雄激素或糖皮質激素治療;導致睾酮分泌減少的疾病(甲狀腺機能減退、高催乳素血症、垂體瘤);嚴重的心血管疾病;腎功能或肝功能不全;或者是影響預後的嚴重疾病。

如果隨機分組前劑量穩定≥3個月，則繼續使用伴隨藥物(降脂治療、降壓治療)。

主要終點是心血管(血壓(BP)、動脈硬度、內皮功能、頸動脈內膜-中膜厚度)和身體成分(體重指數(BMI)、腰彎曲率、脂肪組織百分比)參數的基線變化。次要終點是激素(總睾酮水平(TT)、遊離睾酮水平(FT))和代謝(空腹血糖、血脂、尿酸)參數的基線變化。

患者被隨機分為兩組:

第1組(平均年齡45,1±6,4歲)在6周和18周後接受了1000 mg的十一酸睾酮(Nebido, Bayer Pharma AG)和1000 mg BID的二甲雙胍(Glucophage, Merck Sante)。

第2組(平均年齡45,5±2,4歲)在整個研究期間接受二甲雙胍1000 mg BID治療(Glucophage, Merck Sante)。

兩組患者均建議改變生活方式(飲食、體育鍛煉)。在第一次就診時，對每個患者進行了正確的熱量攝入估計，並給予了計算熱量的指導，並遵守了平衡飲食的減肥原則。不允許使用減肥藥，並建議每周至少進行150分鍾中等強度的有氧運動(最大心率的50-70%)和/或每周至少90分鍾的劇烈運動(最大心率的70%)。每周至少有3天進行體育活動，連續兩天不進行體育活動不超過2天。

研究設計如圖1所示。

在基線時評估各組的臨床和人口統計學特征。在基線和每次來訪時，評估以下選項:一般體檢和人體測量參數，即體重、身高、體重指數(BMI)、腰圍、收縮壓和舒張壓、心率、血液樣本。用收縮壓和舒張壓的算術差計算脈壓。激素評估包括免疫化學發光(Immulite 2000 Siemens)測定的總睾酮和性激素結合球蛋白(SHBG)。上午進行了抽血。由於睾酮分泌具有脈動性，為避免誤報，每隔20分鍾采樣三次，每個樣本按T水平測定，true為最低水平。自由睾酮和生物可利用睾酮的水平和百分比是通過Vermeulen方程(在線計算器可在http://issam.ch/freetesto.htm)計算確定的。

圖1:試驗設計TU -十一酸睾酮

采集空腹血液樣本以評估代謝和安全參數，包括血漿總膽固醇、高密度脂蛋白和甘油三酯、PSA、血糖、血紅蛋白和紅細胞壓積、肝腎功能、血清膽紅素、血清轉氨酶、肌酐和尿酸，根據先前發表的程序[10]。使用c肽免疫發光法測定c肽水平。脂肪組織百分比采用生物阻抗法測定，使用Omron BF306設備(Omron Healthcare Inc.， Lake Forest, IL, USA)。使用AlokaProsound L7 Premier設備(Hitachi Aloka Medical Ltd.， Tokyo, Japan)測定內膜/中膜厚度和流量依賴性血管擴張。使用SphygmoCor設備(AtCor Medical Pty Ltd.， West Ryde, NSW, Australia)測定脈搏波速(PWV)、增強指數和中央主動脈血壓。

每次隨訪時評估治療耐受性。

安全

具有以下臨床實驗室參數的患者在基線時或在研究過程中如果紅細胞壓積水平≥52%被撤回;當基線PSA <2.0 ng/mL時，PSA水平比基線PSA升高1.0 ng/mL;如果基線PSA為2.0 ng/mL，則PSA水平增加基線PSA的50%。

數據以平均數±標準差或數字和百分比表示。配對學生t檢驗用於檢測治療後的顯著變化;P <0.05認為差異有統計學意義。

采用獨立樣本的簡單t檢驗對連續定量基線和人口統計學特征進行檢驗。值的非標準分布采用Mann-Whitney檢驗，定性性狀采用Fisher確切檢驗或χ檢驗²測試，取決於列聯表中每個單元格中的觀察數。采用Dunnett’s檢驗比較不同治療的組間療效，評估改善率的變化，與基線相比，並標準化(α=5%)。積極治療後的測量值與相應基線值之間的差異以均數±標準差表示，並在考慮治療順序和受試者的情況下，采用方差分析(ANOVA)進行比較。如果與主要因素(處理)相關的p值低於0.05，則用Newman-Keuls檢驗檢驗四個處理之間的單次對比。p<0.05為差異有統計學意義。使用BMDP統計軟件(Statistical Solutions, Saugus, MA, USA)進行統計處理。

結果

患者的基線特征見表1。從數據中可以看出，兩組之間的差異沒有達到統計學意義，有進一步比較的可能。

值得注意的是，各組均無糖尿病患者，但經記憶睾酮+二甲雙胍組有5例空腹血糖受損，二甲雙胍組有6例空腹血糖受損，各組各有4例糖耐量受損。

兩組60例患者全部完成研究。任何嚴重的副作用或不耐受的治療可能需要停藥的十一酸睾酮在研究期間沒有登記。

人體計量學和代謝參數

不同治療方案對人體計量學和代謝參數的影響見表2。

二甲雙胍和睾酮聯合治療組的體重、BMI、WC和WHR均較二甲雙胍組明顯降低(圖2)。

睾酮+二甲雙胍組的腰圍明顯下降，且有統計學意義，說明在MS和雄激素缺乏症患者中，睾酮缺乏症的補償在內髒肥胖的糾正中起著重要作用。

此外，在接受睾酮治療的那一組中，患者注意到食欲下降，減肥和增加體力活動的動力增強。不幸的是，這些數據是基於自發的患者報告;本研究未使用問卷調查來評估治療對該參數的影響。這一領域需要進一步的調查以澄清數據。

睾酮+二甲雙胍組總膽固醇濃度降低動態為11.2% (p<0.05)， TG和LDL含量分別為-13.07% ~ 12.00% (p<0.05)。脂質狀態的綜合影響已經很明顯，主要是由於睾酮的抗動脈粥樣硬化作用。

在研究HDL水平時，TU+二甲雙胍組觀察到有統計學意義的變化，該參數的動態占34.5% (p<0.05)。兩組患者治療後HDL水平差異有統計學意義(p=0.02)。

在我們的研究中，我們檢測了甘油三酯/高密度脂蛋白膽固醇比值的動態，這是胰島素抵抗最簡單的標記之一[11]。這個指標的動態情況反映在圖3中。

兩治療組c肽水平均明顯降低，差異有統計學意義(p<0,05)。

評估對尿酸水平的影響發現有顯著差異。睾酮+二甲雙胍組尿酸水平降低18.3% (p>0,05)。二甲雙胍組未發現統計學上顯著變化。

表1:研究對象的臨床和人口統計學特征

BMI:身體質量指數
NS:不重要

表2:血液生物化學和人體計量學參數^一個

a所有數據以平均值±SDs表示
SD，標準差;BMI，體重指數;ALT,丙氨酸轉氨酶;AST、天冬氨酸轉氨酶;甘油三酯/高密度脂蛋白膽固醇比值;高密度脂蛋白，高密度脂蛋白;
^＊p < 0.05和基線
ǂ組間p<0.05差異

表3:雄激素代謝參數^一個

a所有數據以平均值±SDs表示
T,睾酮;性激素結合球蛋白;SD標準差
^＊p < 0.05和基線
ǂ組間p<0.05差異

表4:收縮壓和舒張壓、心率和血管結構參數的變化^一個

^一個所有數據均以平均值±SDs表示
bpm拍/分鍾，DBP舒張壓，SBP收縮壓，SD標準差
^＊p < 0.05和基線
ǂp組間差異<0.05

圖2:體重、BMI、WC、HC、WHR的動態變化^＊P <0.05與基線比較ǂp組間差異<0.05

圖3:代謝參數的動力學^＊P <0.05與基線比較ǂp組間差異<0.05

圖4:雄激素代謝參數動態*p<0.05與基線比較ǂp組間差異<0.05

圖5:治療30周後血管結構改變，%。*p<0.05與基線相比ǂp組間差異<0.05

兩組均有統計學意義，但臨床未見空腹血糖水平下降(p<0.05)。

荷爾蒙的參數

所有組睾酮+二甲雙胍治療的患者的總睾酮和生物有效睾酮值分別歸一化(p<0,05)。二甲雙胍組患者的總睾酮和生物可利用性睾酮水平也出現了小但有統計學意義的升高，這與二甲雙胍治療期間內髒脂肪重量減少時雄激素代謝的變化有關(表3)。

結果證實了十一酸睾酮在補償雄激素缺乏方麵的有效性，並建議適當的治療劑量(圖4)。

血壓和血管結構的變化

收縮壓、舒張壓、心率和血管結構參數的變化見表4。

睾酮+二甲雙胍組血管結構參數明顯改善(圖5)。可見，與傳統治療相比，睾酮藥物聯合治療在更大程度上有助於改善血管彈性，在相關治療模式下，頸動脈股動脈PWV降低。僅睾酮+二甲雙胍治療組增重指數和IMT明顯改善。

反映動脈硬化的脈壓已被認為是一個獨立的心血管危險因素，在兩組中均有所下降，但組間無顯著差異。

睾酮+二甲雙胍組在治療1個月後流量依賴性血管舒張明顯改善，並呈現永久正向趨勢(30周時39.7%，p<0.05)。接受二甲雙胍單藥治療的患者在開始治療30周後肱動脈內皮功能也有輕微但有統計學意義的改善-7.4% (p<0.05)。

安全方麵

血紅蛋白(mg/dL)和紅細胞壓積(%)水平明顯升高，但在觀察期間未超過參考範圍的上限。沒有觀察到任何患者的紅細胞壓積增加到54%以上，這需要停止使用十一酸睾酮。兩組PSA值均無明顯升高。

討論

我們獲得的數據支持雄激素治療在多發性硬化症和雄激素缺乏患者中的有效性和安全性。盡管對雄激素治療的必要性、有效性和持續時間有不同的看法，但最近的大多數研究結果與我們的一致，顯示雄激素治療對MS的所有組成部分都有積極作用[5,12]。

補償性雄激素缺乏可導致多發性硬化症的一個關鍵組成部分——腹部肥胖的減少，這已被證明可降低多發性硬化症的心血管疾病和死亡風險[9,13,14,15]。

在我們的研究中，觀察到體重、體重指數和腰圍的持續下降。在睾酮治療期間，空腹血糖、血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯顯著下降。HDL略有增加，但顯著增加。

與二甲雙胍單一治療組相比，接受睾酮聯合治療組甘油三酯/高密度脂蛋白膽固醇比值顯著降低，提示聯合治療對MS -胰島素抵抗[11]發生和進展的基本機製的影響的病理證實。治療對c肽水平的影響支持了之前關於雄激素治療和二甲雙胍在降低MS患者胰島素抵抗方麵的積極影響的結論。

我們的研究結果與早期的研究一致，證實血清睾酮正常化對代謝綜合征的變量有積極影響[10,16,17]。

給予的治療導致血清轉氨酶水平降低或正常化，兩組觀察結果具有可比性。在此基礎上，我們可以得出二甲雙胍對該指標的獨立影響，這已得到[18]之前的研究數據的證實。因此，二甲雙胍可作為MS患者NAFLD的一種預防和治療方法。

在接受雄激素治療的那組患者中尿酸水平也有明顯下降。最近的研究表明，雄激素缺乏可能是高尿酸血症[19]發展的一個觸發因素。這表明，糾正多發性硬化症高尿酸血症的一種方法可能是雄激素替代，這有望導致尿酸水平的部分正常化。這很重要，因為已證實高尿酸水平是發生心血管並發症的獨立顯著危險因素[20]。

我們得到的結果表明，與睾酮聯合治療比傳統治療更有效，從糾正血管僵硬的角度證實，在相關的治療模式下，頸動脈股動脈PWV下降。在脈壓水平上也有積極的改善。早前的研究表明，PP與雄激素缺乏[21]密切相關。因此，糾正睾酮水平和補充二甲雙胍可能通過降低胰島素抵抗來影響這一參數。在健康受試者的生理濃度下，胰島素具有急性血管舒張作用，導致動脈擴張性增加。此外，睾酮對血管反應、炎症、細胞因子產生、黏附分子表達以及血脂濃度和止血因子均有良好作用，提示對血管變化具有保護作用。

僅在睾酮和二甲雙胍治療時，頸動脈內膜-中膜厚度有明顯改善。這與之前的研究一致，之前的研究檢查了內源性睾酮水平和頸動脈內膜-中膜厚度(cit)之間的關係，cit是動脈粥樣硬化的替代指標。所有研究都記錄了CIMT與總睾酮、遊離睾酮或生物可利用性睾酮呈負相關，這意味著睾酮水平越高，CIMT越低(即動脈粥樣硬化越少)[22-31]。值得注意的是，沒有研究報告高睾酮水平與增加頸動脈內膜-中膜厚度之間存在顯著關係。

此外，患者的內皮功能明顯改善。聯合治療組在治療一個月後肱動脈血流依賴性血管舒張率明顯提高，並呈現恒定的正趨勢。二甲雙胍單藥治療的患者肱動脈內皮功能也有統計學上的顯著改善，但改善的程度在臨床上表現不明顯。這間接證實了先前獲得的關於雄激素治療[32]的血管擴張特性的數據。

值得注意的是，觀察組所有患者最初的肱動脈內徑受壓後變化水平均低於參考值。這提示MS中存在內皮功能的全身性破壞。

鑒於目前對大動脈彈性特性和內皮功能正常化(心血管高風險患者的醫療幹預的主要目標)的知識的提高，雄激素替代治療對這些參數的積極影響是在男性MS患者中早期開始雄激素治療的另一個理由。

眾所周知，基線值為代謝綜合征的超重和肥胖男性在初次減重[33]後重獲新生的風險更高(優勢比=2.8,p=0.015)。

據我們所知，這是第一個比較傳統治療MS與二甲雙胍和二甲雙胍與睾酮聯合治療的研究。

二甲雙胍和睾酮的聯合治療可以增強這些藥物對患者的人體測量、代謝和心血管特征的影響。各成分的協同作用表現在更密集的減重過程中，而不是單一藥物的潛在作用的簡單相加。

最令人感興趣的是，與傳統肥胖治療所看到的以體重減輕和反彈為特征的體重減輕u型曲線相反，睾酮替代療法的治療結果是肥胖參數(腰圍、體重和BMI)持續減少5年，或直到代謝異常恢複到健康範圍[5,33-36]。

因此，在多發性硬化患者的病理治療中，這種治療模式可能被認為是合理的。應該強調的是，睾酮替代療法對對抗肥胖的貢獻在很大程度上尚不為醫學專業人員所知[24]。因此，強調睾酮替代療法抗肥胖效果的有前景的研究，並幫助將其研究結果應用到臨床實踐中是很重要的，這有利於越來越多的遭受性腺功能低下的肥胖男性。

應該注意到一些研究的局限性，這可能會影響結果。該研究沒有安慰劑對照，受試者數量相對較少，持續時間也較短。然而，目前我們繼續監測接受睾酮治療的患者組，以評估治療的長期結果。研究的另一個局限性是無法確定患者在整個研究期間是否堅持飲食和體育活動計劃。我們在第一次就診時規定了生活方式的改變，並在研究的不同時間點對每位患者進行了訪談。

總之，研究顯示睾酮替代對低睾酮水平和代謝綜合征患者有良好的效果。TU有效地在正常範圍內提供一致的TT濃度，改善心髒代謝和激素參數，並對體重有積極影響，良好的安全性和患者耐受性水平。

睾酮替代療法已被提出為一種新的潛在的肥胖治療方式，在性腺機能減退的男性過多的體脂量和代謝紊亂。對參與研究的患者進行進一步觀察，將更準確地確定該療法的具體應用點。

致謝

本研究未獲資助。作者沒有需要聲明的利益衝突。除了公開的內容外，作者與任何與手稿中討論的主題或材料相衝突的組織或實體沒有其他相關的從屬關係或財務關係。

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條信息

Aritcle類型:研究文章

引用:Nedogoda SV, Barykina IN, Salasyuk AS, Smirnova VO, Khripaeva VJ(2015)睾酮替代治療對肥胖伴代謝綜合征性腺功能減退男性心髒代謝、激素和人體測量參數的影響。Obes開放訪問1(2):doi http://dx.doi。org/10.16966/2380 - 5528.108

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出版的曆史:

收到日期:2015年9月18日

接受日期:2015年9月28日

發表日期:2015年9月30日