營養與食品技術科學

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研究文章
一種多功能和穩定的魚油和白藜蘆醇混合物的粉末配方

摩斯Santaniello朱塞佩尼＊

西格瑪- tau工業製藥有限公司研發部，意大利羅馬波姆齊亞

*通訊作者:Giuseppe Giannini, Sigma- Tau工業製藥有限公司研發部，意大利羅馬，pomzia I-00071，電話:+39.0691393640;電子郵件:giuseppe.giannini@sigma-tau.it mose.santaniello@sigma-tau.it


摘要

高不飽和n-3 PUFA(多不飽和脂肪酸)和白藜蘆醇是現代飲食中兩個重要的健康成分。魚油是n-3 PUFA的主要來源，在預防人類各種疾病中起著重要作用。然而，魚油很容易氧化，導致產生異味和異味。因此，天然和合成抗氧化劑是最常用的。我們已經研究了一些抗氧化劑。白藜蘆醇是一種天然的抗氧化劑，可以在紅葡萄的果皮中找到，也可以在花生和漿果等其他來源中找到，它是穩定魚油溶液在惰性載體上吸收的最有效的物質。它是一種極好的成分，可以廣譜預防心血管疾病、癌症、糖尿病和阿爾茨海默病，還可以抗衰老。含有魚油和白藜蘆醇的混合物在文獻中被廣泛報道為液體或微膠囊製劑。當魚油和所有多不飽和脂肪一樣被多孔固體載體吸收時，表麵會大幅增加，因此氧化過程大大加快，也促進了自氧化(自氧化)。我們提出了一種粉狀配方，含有魚油和白藜蘆醇的生物活性混合物，具有明顯的優良流變特性，在25°C下存儲至少6個月(>96%)。 A useful tool in daily nutritional supplementation, focused to prevent illness and disease and to improve general well-being.

關鍵字

魚油;n - 3 PUFA;白藜蘆醇;抗氧化劑

縮寫

n-3 PUFA: ω -3多不飽和脂肪酸;DHA:二十二碳六烯酸;環保局:二十碳五烯酸;HPLC:高效液相色譜法;RH:相對濕度

簡介

二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是兩種n-3多不飽和脂肪酸，主要存在於魚油和魚粉中;它們在人類健康和營養方麵都起著至關重要的作用，在食品和製藥工業中也具有重要作用。眾所周知，魚油補充劑有多種健康益處，包括降低心血管疾病患者心髒病發作和中風的風險，降低血壓和甘油三酯，減緩動脈斑塊積聚。最近的研究結果也強調了-3脂肪酸在骨骼肌[1]內幹細胞群的肌生成程序調節中的作用。這就是為什麼越來越多的人建議在食物中添加這種脂肪酸。白藜蘆醇是一種天然抗氧化劑，從葡萄和其他食品中分離出來，多年來被認為具有顯著的健康特性。然而，國際科學界對白藜蘆醇的有效性還沒有一個獨特的立場[2]。魚油白藜蘆醇結合物被鑒定為在惰性載體上吸收時穩定有效，以便製成粉狀製劑[3,4]。我們報告了一項研究的結果，其中研究了各種抗氧化劑，甚至在那些被人類接受使用的抗氧化劑中發現了一些惰性支持劑。通過對不同溫度下穩定性和加速穩定性的研究，確定了魚油/抗氧化劑/惰性載體的正確組合，在室溫下至少穩定6個月。

-3多不飽和脂肪酸

n-3 PUFAs是一類具有多種生物活性的必需脂肪酸。長鏈多不飽和脂肪酸家族，通常是C16- c24尤其是那些得了C的人18- c22鏈代表飼糧中三種主要的n-3脂肪酸，α-亞麻酸(ALA;18:3n-3)，二十碳五烯酸(EPA;20:5n-3)，二十二碳六烯酸(DHA;22:6n-3)。它們都有一個共同點，n-3位有一個碳碳雙鍵。歐米伽-3脂肪酸由細胞膜磷脂組成，通過改變膜蛋白和脂質的信號平台，有助於細胞膜的結構和功能特征。它已被證明在預防心血管事件[5]的有益作用，可能是通過抗炎、抗血栓和抗心律失常的機製。這些藥物的降血脂作用最早被發現，因此最初這些藥物被用於治療血脂異常，後來發現了抗炎、抗血栓、抗動脈粥樣硬化和抗心律失常的作用。gisis - prevention試驗[7]是第一個證明n-3 PUFAs在心肌梗死後患者中的療效和耐受性的試驗。根據文獻證據，目前n-3 PUFAs可用於缺血性心髒病和心源性猝死(SCD)的一級和二級預防[8,9]。 Recently, n-3 PUFA has been claimed even as essential for neural development and function [10]. Taken together, these data suggest that n-3 PUFA are fundamental component of human diets, and fish oil is an important source.

魚油的生產方法多種多樣，如濕壓、冷萃取、濕還原或酶提、超臨界流體萃取等[11-14]。在所有情況下，由於其成分的高度不飽和，所得到的產品是一種容易氧化的液體。在工業上，魚油通常作為天然級的軟凝膠膠囊和充油硬膠囊銷售，其優點是為消費者沒有魚腥味;因為味道不好，所以很少作為糖漿。魚油也可以作為其他藥物活性成分的載體，如酮洛芬[15]，他汀類藥物[16]等[17]，固體油配方導致患者對預防治療的依從性更高。鼓勵有興趣的讀者參考最近的評論，以獲得對這一領域更廣泛的理解[18-20]。許多專利聲稱魚油的配方為固體藥物、營養或營養成分，但工業上仍不發達。

白藜蘆醇

白藜蘆醇(3,5,4 ' -三羥基-反式二苯乙烯)是一種天然的二苯乙烯，是幾種植物在受到傷害或受到細菌或真菌[21]等致病性感染時自然產生的葡萄毒素。白藜蘆醇是從葡萄和其他食品中分離出來的，如花生、山莓、藍莓、蔓越莓、樹莓和桑葚，具有抗氧化性能和潛在的化學預防活性。已知它具有心髒保護作用，並提出了不同的作用機製[22,23]。然而，在國際科學界對於白藜蘆醇的有效性還沒有一個獨特的立場。事實上，2014年的一項meta分析發現，通常劑量的補充白藜蘆醇對血壓沒有影響，而它對人類癌症的療效是不一致的。在一項名為EP1567137B1的專利中，描述了使用白藜蘆醇治療流感病毒感染[25]。它還作為抗氧化劑和皮膚保護劑[26]。抗氧化劑作為膳食補充劑在世界範圍內廣泛使用。

將魚油製成固體配方

魚油很容易氧化，導致產生異味和異味。因此，天然和合成的抗氧化劑，如白藜蘆醇，是最常用的。含有魚油和白藜蘆醇的混合物在文獻中被廣泛報道為液體或微膠囊製劑。提高具有藥用價值或營養價值的油性物質穩定性的另一種策略是將它們轉化為固體分散體。這種操作可以通過微膠囊[27]或通過“固液”體係[28]的製備來進行。微膠囊化包括用固體基質覆蓋乳化油的微滴，通常通過噴霧幹燥機，而固-液體係的實現，或更普遍的固體分散是通過吸附無機性質的惰性載體，油相(油或油溶液)保持其物理狀態，最終實現可用於普通口服配方的固體。然而，市場上很少能找到吸附在固體基質上的魚油。已經發表的大量研究試圖提出魚油的固體配方，主要是通過噴霧幹燥方法微膠囊化，通常使用相同的白藜蘆醇作為抗氧化劑[29,30]。然而，關於固體基質吸附油的研究論文很少，其中部分為專利。

在這裏，我們報道了一項研究的結果，旨在獲得粉狀魚油，具有明顯優良的流變性能，在室溫下至少6個月穩定。為了達到這個目的，有必要盡量減少暴露在氧氣和使用惰性基質吸附魚油。

除氧(包裝)或氧清除劑(配方)，如在粉末配方的情況下，是通常用於防止或延遲魚油氧化的抗氧化策略。許多天然抗氧化劑，如抗壞血酸和抗壞血棕櫚酸、白藜蘆醇、α-生育酚、輔酶Q10、表沒食子兒茶素、羥基酪醇、油柑平和硫辛酸被研究為氧清除劑。其中，白藜蘆醇被證明是一種非常好的魚油抗氧化劑。

關於吸收魚油溶液的惰性基質，形成易於處理的粉末，兩種通用的輔料，通常用於藥物配方，Neusilin®2、Syloid®XDP,進行了探討。

旨在口服固體配方魚油的係統

為了將魚油作為固體配方，迄今為止已經探索了許多係統，並獲得了專利。然而，通常使用的很少，而最廣泛使用的配方是膠囊:軟硬明膠和微膠囊。膠囊顯示出許多優點:保護魚油不暴露於氧氣和其他成分，隻能填充魚油或油基混合物，並易於服用。微膠囊的另一個優點是，它們可以與微膠囊“外部”的其他成分/粉末混合，並像所有粉末一樣，以小袋或片劑的形式配製。然而，生產膠囊的工業技術總是比粉末的配方更為複雜。因此，為了將魚油吸附在惰性固體基質上，並將魚油轉化為穩定的細粉末，進行了多項研究。然而，這些技術往往有兩個限製，吸附的油量不足以達到治療劑量，粉末的穩定性與工業生產不兼容。

我們的項目:將魚油吸附在惰性基質上

為了將魚油吸附在惰性固體基質上，並將魚油轉化為穩定的細粉末，進行了多項研究。許多天然產物被作為抗氧化劑進行了研究(表1)。其中，白藜蘆醇比其他被研究的藥劑更能保證魚油的穩定性。選用超輕超矽酸鎂鋁顆粒作為惰性基質®2;化學式Al2O3- MgO-1.7SiO2。xH2O, CAS編號12511-31-08)。由於它的大表麵積和多孔性質，Neusilin®US2可以吸附高負荷的油，並被機械壓實成高質量的片劑。

第二種惰性基板Syloid®XDP二氧化矽也進行了研究。它們是介孔的，非晶態的，矽膠輔料，通常用於創建一個優良的固體多孔載體的藥物配方。

這種魚油配方可用於藥片、片劑、膠囊或小袋的製備，也可與其他活性成分結合使用(圖1)。

圖1:一種多功能和穩定的魚油和白藜蘆醇混合物的粉末配方

在正常或加速條件下，在25和30°C、60% RH(相對濕度)和高溫(40°C;70% RH)，最多可保存6個月。n-3 PUFA在25℃、60% RH條件下培養6個月，n-3 PUFA的回收率至少為96%;在30°C、60% RH條件下3個月後至少95%;在40°C, 70% RH條件下，3個月後至少90%。

材料和方法

為本研究的目的，已購買下列材料:

a)乙酯的混合物n - 3 PUFA,EPA和DHA的含量大於85%，EPA/DHA的比例在0.9到1.5之間，(Pronova，挪威);b)白藜蘆醇(皇家mount製藥公司，蒙特利爾，加拿大);c) Neusilin®US-2(日本富士化工株式會社);d) α-生育酚(Sigma-Aldrich s.r.l.，米蘭，意大利);e)Syloid XDP(格雷斯化工，沃姆斯，德國);f)輔酶Q10 (Sigma- Aldrich s.r.l.，米蘭，意大利);g)Ascorbylpalmitate(西格瑪-奧爾德裏奇s.r.l.，米蘭，意大利);h)硫辛酸(Aldrich s.r.l.，米蘭，意大利);我)抗壞血酸(西格瑪-奧爾德裏奇s.r.l.，米蘭，意大利);j)Hydroxytyrosol(Probeltebio穆爾西亞,西班牙);k)兒茶素(西格瑪-奧爾德裏奇，意大利米蘭)

配方及穩定性分析

製備製劑的一般方法是在魚油中加入抗氧化劑(n-3 PUFA);在22℃、60% RH、600 rpm機械攪拌3小時;觀察到一個清晰的溶液。然後將其添加到惰性固體支撐中(Neusilin®或2 Syloid®XDP)的小部分，手動混合，以獲得均勻的固體。

在正常或加速條件下，在25和30°C、60% RH(相對濕度)和高溫(40°C;70% RH)，最多可保存6個月。

HPLC分析采用柱對稱C-18 4.6 × 150 mm, CH溶液3.CN/CH3.哦/小時2O 45/45/10作為洗脫液，流量為1毫升/分鍾和質譜檢測器。

在加速條件下，通過輻射和高溫進行穩定性分析，具體步驟如下:

  • 輻射引起的自氧化:將100 mg的配方分散在直徑5厘米的培養皿中，置於距離光源12厘米的地方，光照24小時。光源由一盞13 W的燈組成，發射光譜為300 ~ 640 nm，峰值分別為440、490、540、590和610 nm。測試在22°C、60% RH下進行。
  • 高溫引起的自氧化:將100 mg的配方放入琥珀容器中，在60°C的爐子中放置1個月。

製備了一係列由Neusilin®US2吸收的魚油(n-3 PUFA)配方;研究了各種抗氧化劑，並將結果與沒有抗氧化劑的對手方進行了比較(表1)。

表1:加速穩定性試驗(輻射;22°C 24小時)使用配方1和抗氧化劑

配方1

配方1(不含抗氧化劑的對手方):Neusilin中加入n-3 PUFA (5.0 g)®US2 (5.0 g)小份，手動混合，以獲得均勻的固體。如前所述，在25℃、60% RH、30℃和40℃、70% RH條件下進行了1、3和6個月的穩定性測試(表2)。在40℃條件下3個月和在25℃條件下6個月後，所有的DHA和EPA都被完全降解。

表2:用公式1進行穩定性試驗

從這裏開始，通過在配方1中添加各種天然抗氧化劑，製備了一些配方，並評估了輻射誘導自氧化後的加速穩定性測試，以評估其對omega-3 DHA和EPA降解的抑製作用(表1)。此外，在60°C條件下，對相同的溶液在30天後進行了評估(表3)。

表3:用配方1和抗氧化劑進行穩定性試驗，在60°C下30天

在上述兩項初步穩定性試驗中，白藜蘆醇、輔酶Q10和α-生育酚表現出更好的性能。因此，使用這三種抗氧化劑製備其他配方(表4)。每個配方中含有1.0%的抗氧化劑，而配方5中添加12%的白藜蘆醇。穩定性測試在25、30和40℃三種溫度下進行，持續3個月(表5)。

表4:n-3 PUFA/ neusilin為基礎的配方1，含有三種選定的抗氧化劑

表5:用三種抗氧化劑在25、30和40℃三種溫度下進行3個月的穩定性測試

以白藜蘆醇為例，它是被測試的抗氧化劑中最有效的一種，從配方4的1.0%到配方5的1.2%的百分比略有增加，使得穩定性進一步提高。在本研究的研究中，配方5是最好的。

除了Neusilin®US2，其他惰性固體支撐仍然可用。在這裏，我們也測試了Syloid®XDP(表6)，它被證明比Neusilin效率低®具體來說，研究了兩種基於Syloid®xdp的魚油配方，沒有(公式6)和有抗氧化劑(公式7)，後者類似於公式4。在25°C下24小時和在60°C下1個月，這兩種方法的效率都低於Neusilin®對應的US2(表5)。

表6:Syloid®基於xdp的魚油配方

表7:通過輻射(25°C/24小時)與高溫(60°C/1個月)的加速穩定性試驗，沒有和有Syloid的白藜蘆醇®XDPbased配方

結果與討論

本文提出的結果是一項研究項目的結果，目的是通過吸附在固體基質上獲得魚油粉末。眾所周知，魚油以及所有多不飽和脂肪，當吸收在多孔固體載體上時，由於表麵的巨大增加，它們的氧化過程大大加快，促進了自氧化(自氧化)。為此，需要添加抗氧化劑，以保證一定的穩定性，防止多不飽和脂肪酸的降解。與微膠囊技術相比，該技術具有顯著的工業優勢，因為惰性基質吸附油量大於70%，工業生產不複雜/成本低，即使在30-40℃的溫度下也具有很高的穩定性。需要強調的是，並不是所有的抗氧化劑都有效，也不是所有的惰性支撐材料都有效。本研究表明，天然抗氧化劑白藜蘆醇是穩定魚油的最佳方法，避免了固體配方中omega-3脂肪酸的降解;通過分析表1和表6的數據，這一點變得很明顯。從表2的數據來看，在不添加抗氧化劑的情況下，僅在3個月後，在25℃和30℃條件下，EPA和DHA顯著降解，而添加白藜蘆醇、輔酶Q10、α-生育酚和抗壞血酸棕櫚酸鹽能夠提高穩定性(表1)。然而，繼續研究穩定性隨時間的推移和高溫(表5)，令人驚訝的是，隻有白藜蘆醇能夠在較長時間內保持含有omega-3的固體配方的穩定。此外，還觀察到抗氧化效果與白藜蘆醇用量之間的直接正比關係:從1%到1.2%，3個月後，EPA的回收率顯著提高，EPA和DHA在6個月後仍保持較高水平。

單一成分與固體製劑的生物利用度比較

魚油和白藜蘆醇這兩種單獨成分對固體配方的生物利用度研究還沒有得到充分的研究。目前，一些在實驗台上和體內的研究正在進行中。然而，結果似乎很明顯。我們已經有一些證據可以得出這個結論。當粉末(固體配方)懸浮在水中，並在37°C溫和攪拌1小時時，可以觀察到油從固體基質中釋放出來，並逐漸向表麵移動。該油的成分與起始油(HPLC剖麵)相同。溶解在油中的白藜蘆醇依次被釋放，並被發現溶解在水中(高效液相色譜分析)。

至於在活的有機體內單個成分和固體配方的生物利用度，我們之前對魚油[16]中溶解的他汀類藥物進行了研究。油中他汀類藥物的生物利用度與他汀類藥物的生物利用度相當，兩者都是空腹口服(未發表數據)。因此，預期魚油和白藜蘆醇也會有類似的行為。

如何掩蓋魚的氣味?

當油被吸附在惰性載體上時，典型的魚腥味就會保留下來，在本研究中，我們還初步測試了一些從奇華頓目錄中挑選的香氛，這些香氛通常用於食品和製藥行業，用來掩蓋魚腥味。結果是好的。在室溫下，魚油粉沒有魚腥味。這隻是第一次嚐試，但效果非常顯著。綜上所述，這些結果表明這種簡單的配方特別適合於工業應用。

確認

作者聲稱作為sigma-tau IFR, S.p.A的員工工作，這是一家由讚助本研究的Alfasigma S.p.A全資擁有並受其指導和協調的國際製藥公司。

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文章類型:研究文章

引用:Santaniello M, Giannini G(2016)一種多功能和穩定的魚油和白藜蘆醇混合物的粉末配方。堅果食品技術2(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-6086.125

版權:©2016 Santaniello M，等人。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

  • 收到日期:2016年3月23日

  • 接受日期:2016年5月06

  • 發表日期:2016年5月10日