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文章類型:研究文章

引用:引用本文:Adams S, Condrey JA, Wen Tsai H, Svetlov SI, Prima V, et al.(2015)創傷性腦損傷後的軀體運動與行為改變。中華神經科雜誌，1(2):http://dx.doi.org/10.16966/2379-7150.104

版權:©2015亞當斯等人。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2015年2月26日。

接受日期:3月12日,2015年。

發表日期:3月17日,2015年。

摘要

超壓衝擊波(OB)誘發鼠類創傷性腦損傷(TBI)模型可引起軀體運動和行為的改變。暴露於爆炸波的受傷動物在背側和額側的外傷後焦慮增加。背側動物多處OB損傷後會出現持續的體感覺功能損害。額部動物OB損傷後軀體運動功能嚴重受損，但部分恢複。背側組1組(低壓OB)的冒險行為減少，2組(高壓OB)的總勘探行為減少。軀體感覺和軀體運動功能障礙的關鍵時間點發生在ob損傷後24小時，組1表現為軀體感覺障礙，組2表現為軀體運動障礙。結果表明定向和壓力大小對OB損傷後的行為結局測量有顯著影響，以及重複OB的累積效應。

關鍵字

超壓爆炸;創傷性腦損傷;高架迷宮(EPM);加西亞測試;行為

簡介

超壓爆炸(OB)創傷性腦損傷(TBI)後一些常見的行為和神經症狀包括失憶、頭痛、精神錯亂、注意力難以集中、情緒障礙、睡眠模式改變和焦慮[1]。OB損傷的嚴重程度與這些症狀的持續之間的關係尚不清楚，重複暴露於OB的影響也沒有得到係統的研究。定向於背側軀體感覺皮層的OB可能導致單次和重複OB損傷後感覺功能的改變和行為狀態的改變，可能與定向於其他頭部區域的OB損傷(如額部TBI)不同。因此，OB的大小、重複OB和力的方向可能相互作用決定了OB TBI的行為效應。

在美國，創傷性腦損傷每年影響170萬人。美國疾病控製與預防中心報告稱，在每個年齡組中，男性的外傷發生率都高於女性。輕度創傷性腦損傷(mTBI)可歸為所有TBI嚴重組的70- 90%[3]。一項針對119名參與者的橫斷麵研究發現，與mTBI和腦震蕩後綜合征(PCS)[4]相關的創傷後應激障礙(PTSD)、抑鬱、焦慮和認知障礙水平增加。在從伊拉克返回的軍事人員中，mTBI的意識喪失(LOC)與更高的PTSD和抑鬱症發生率相關[5]。一旦一個人維持mTBI，他們更有可能對第二次事件有更大的反應，這些多重事件與更長的恢複期有關[6]。目前主要的臨床重點是治療mTBI引起的機械性損傷。當患者在被送至重症監護中心時沒有表現出明顯的機械損傷跡象時，患者通常不進行進一步隨訪就出院。這可能導致mTBI導致的行為和神經症狀未報告或未報告的病例。mTBI對行為和神經改變的長期影響尚不清楚。

由於簡易爆炸裝置(IED)產生的OB波，戰鬥中的士兵最容易遭受創傷性腦損傷。如果損傷是由壓力波造成的，這些損傷被歸類為原發性爆炸損傷。由於應力波和橫波[7]的相互作用，OB損傷對在受限結構中運動的充液器官(如顱骨內的大腦)、充氣器官和氣液界麵造成損傷。在動物模型中，保護身體的頭部損傷導致TBI可觀察到呼吸暫停期[8-12]。

閉頭OB損傷向整個大腦和腦幹發送剪切力和應力，導致呼吸[12]中斷。呼吸中斷可能與失去意識有關。OB施加在頭部的力的具體效應可能是充滿液體的大腦中的力矢量的函數。OB損傷對閉合頭部背表麵的影響產生了從大腦背側到大腦腹側的主要力矢量和力波的吻尾側傳播，可能導致意識喪失和潛在的體感覺區損傷。正麵力方向將產生一個吻尾為主的力矢量，力波在背腹側側傳播，可能導致前額葉皮質和腦幹效應，對體感區損傷較小。本研究的主要目的是研究背側和額側OB損傷導致TBI後的軀體感覺和軀體運動的變化。

背爆炸創傷性腦損傷

實驗用壓縮空氣驅動的激波管產生OB波。如果壓力足夠大，射向齧齒動物頭骨的OB波會導致OB TBI。我們假設，大鼠的軀體感覺皮層直接位於位於頂骨和lambda之間的射向顱骨背側的OB波之下，從而導致在從OB TBI恢複後立即發生軀體感覺變化。OB激波管產生可控壓力波，可產生一定範圍的OB壓力，並在實驗條件[13]下複製。激波管的兩部分由金屬隔膜隔開。這兩段包括來自驅動段的高壓和來自驅動段的低壓。輸出阻抗的峰值和持續時間由驅動比、膜片厚度和膜片材料類型決定。不鏽鋼膜片厚度為0.05 mm，驅動/驅動比為15:1，用於產生激波[13]。一個內部切割器被用來初始化膜片的破裂，因此低壓空氣與高壓氣體混合，產生衝擊波。OB壓力波形[13]具有峰值超壓和氣體排放階段。 The gas venting phase was believed to cause the most damage due to the prolonged time spent in this phase. Previously reported OB wave venting phase durations were 10 msec at variable psi levels measured at the shock tube [13].

這種複合(指向顱骨)OB損傷導致吻側和尾側間腦和中腦[13]神經退行性變。OB損傷也可導致顱內血腫和腦腫脹[13]。在解剖死於OB損傷的動物時，在大腦的背側，在bregma和lambda之間發現血腫，同時威利斯環內腹側血管供應中斷的證據。在死後，OB對大腦表層和內部的動力是明顯的。

然而，OB爆震損傷是可重複的，並在整個腦[13]造成顯著損傷。對人體前位、後位和側位OB的計算模型顯示，OB剪切應力[14]對腦幹、眶額皮層和小腦的損傷最大。在動物OB模型中，腦幹已被證明易受損傷[15-17]。此外，在大鼠模型中反複暴露於OB已引起類似ptsd的症狀[18]。

額爆炸創傷性腦損傷

單驅動衝擊管係統產生的OB壓力波也可以在實驗上朝向鼻子，產生腦額部OB損傷。設計了一種可重複可靠的正麵OB係統。氣動管係統也包括驅動(加壓)和驅動(環境)部分。在每個OB損傷之前，在兩個部分之間插入隔膜。這就創建了一個封閉卷驅動程序部分。然後用氦氣對驅動部分加壓，直到驅動部分和驅動部分之間的壓力差超過膜片(聚酯薄膜)的強度。一旦橫膈膜破裂，衝擊波就會通過激波管傳播到動物的前額頭骨。用鼻錐和眼罩保護眼睛和鼻子。這些被保護起來，以防止空氣壓力衝擊波通過鼻道和上呼吸道轉移到肺部。激波管設計有一個4英寸內徑的激波管，大約7英尺長。 The fixture positioned the animal at 53 cm (20.87’) upstream from the driven section opening [20]. Mice with mild and moderate frontal OB injury showed changes in motor performance, cognitive performance and behavior with the alterations extending beyond 30 days in the moderate OB TBI group [19]. A rat model was shown to result in increased anxiety, enhanced contextual fear conditioning and altered response to a predator scent following three consecutive days of frontal OB injury [18]. These changes are suggestive of PTSD-like symptoms in animals experiencing mTBI.

創傷性腦損傷和焦慮

1980年，《精神障礙診斷和統計手冊》首次引用了PTSD診斷[21]。然而，診斷被修改了幾次，仍然被歸類為焦慮障礙[21]。創傷後應激障礙和焦慮在持續mTBI的人類中已經出現。然而，背側和額側OB損傷後的焦慮和軀體感覺變化仍不清楚。具體而言，尚不清楚背側和額側OB是否導致類似的焦慮和/或軀體感覺功能變化。暴露於多個OB損傷的大鼠(每天一次，連續三天)會出現慢性神經和行為後遺症，包括認知障礙、創傷後應激障礙和抑鬱[18]。由於多發性OB損傷後病變的異質性，在動物中發生行為差異和變異性[22]。大鼠額葉OB導致的運動皮層病變導致在開放野測試[22]中心停留的時間減少。當有或沒有身體保護(凱夫拉背心)的大鼠暴露在身體一側高強度(147千帕)的OB中時，會發生神經損傷;然而，在較低的強度(126千帕)，身體保護(凱夫拉背心)保護大腦免受纖維退化[23]。 Soldiers wearing protective Kevlar helmets also remained susceptible to non- penetrating damage such as coup-contrecoup, torsion and the trauma from OB injury [24]. Patients that have sustained an OB have shown neurological and neurobehavioral alterations including physical, affective, behavioral and memory problems in the absence of structural changes within the central nervous system (CNS) [25]. Despite otherwise normal external appearance after an OB injury, there may be long-lasting effects to behavioral and somatomotor function.

對人類來說，暴露在創傷性或危及生命的壓力下會導致創傷後應激障礙。慢性壓力情況和OB損傷的結合可能導致創傷後應激障礙病例的增加，這是適應環境挑戰的生理係統長期過度活動或不活動導致的適應負荷(對身體和大腦的磨損)的結果[26,27]。據報告，大約14%的士兵患有類似創傷後應激障礙的症狀[28]。無意識喪失的mTBI會導致軍人的記憶、焦慮和情緒障礙問題[29,30]。緊張的情況加上由於缺乏外部損傷證據而未報告的傷害，可能會導致類似創傷後應激障礙的症狀，從而使士兵喪失能力。了解OB損傷後行為和體感狀態的變化與OB壓力、OB方向和重複暴露有關是很重要的。

我們假設在一次OB後會發生體感和行為變化，如果動物暴露在兩次OB事件中，這些變化的嚴重程度會增加。進一步，我們假設軀體感覺和行為將改變為OB壓力和方向的函數。我們假設體感和行為變化將持續一段時間而不會回到產前水平。為了驗證這些假設，我們在動物模型中誘導了背側和額側OB損傷，並評估了OB前後的神經功能和焦慮。

材料和方法

動物

這些實驗是在體重250-300克的雄性sd大鼠上進行的。這些動物被安置在佛羅裏達大學的動物護理機構。他們被暴露在12小時的光/12小時的黑暗循環中，自由地提供食物和水。實驗方案經過了佛羅裏達大學動物保護和使用機構委員會的審查和批準。

OB受傷

第一次接觸OB (OB-1)的動物被隨機分為三組:(1)背側(n=29);(2)額(n = 8);(3) Sham為對照組(n=11)。所有來自Specific Aim 1的動物用於背側組。並不是所有的Dorsal動物組都進行了EPM的預測試。Dorsal組的組大小差異是Banyan Biomarkers在實驗完成前關閉其設施的結果。背側組在OB- 1手術當天用異氟醚麻醉。麻醉動物被放置在一個靈活的網眼表麵，頭部的背表麵位於空氣噴嘴下。屍體用有機玻璃護罩罩住全身，隻露出頭部。然後進行10msec持續時間的60.8 -102.6 psi的OB。 The animals were then removed from anesthesia and returned to their cages. On the day of the OB-1 for the Frontal group, the animals were anesthetized with isoflurane. The anesthetized animals were placed onto the animal holder with the nose facing the shock tube. The head was laid on a flexible mesh surface. The neck, torso and abdomen of the animal were fixed to the animal holder to avoid movement during the blast. The eyes were covered. A cone was placed over the nose to prevent OB air from entering the nasal passages. Then a 50-65 psi OB was performed. The animals were removed from the chamber and returned to their cages. On the day of the sham blast for the Sham group, the animals were anesthetized with isoflurane. The anesthetized animals were placed in prone position similar to both the Dorsal and Frontal OB groups. Then a balloon was popped near the left external meatus creating a loud noise (dB 89.18 ± 1.83) equal to the OB. The animals were removed from anesthesia and returned to their cages.

第二次OB (OB-2)發生於OB-1後14天，僅發生背側(n=23)或假側(n=11)暴露。在OB-2手術當天，動物被異氟醚麻醉。麻醉動物被放置在一個靈活的網眼表麵，頭部的背表麵位於空氣噴嘴下。屍體用有機玻璃護罩罩住全身，隻露出頭部。

然後進行10 msec持續時間為71.2-98.0 psi的OB。這些動物被解除麻醉，回到籠子裏。OB-2 Sham組用異氟醚麻醉。麻醉動物俯臥位，在左側外口附近爆氣球，發出與OB音相等的大噪聲(dB 89.60±0.84)。這些動物被解除麻醉，回到籠子裏。

行為測試

所有的行為測量是由一個訓練有素的實驗室研究員在一個聲音衰減的房間裏收集的。這些測試是由一名訓練有素的觀察員隨機記錄和評分的，他不知道每隻動物的受傷程度。在所有測試過程中，大鼠在測試前30分鍾被帶入房間，不受打擾，以適應環境。試驗室通風良好，溫度保持在21±2˚C。在對每隻動物進行行為測試後，用70%的酒精清洗設備並烘幹，以防止嗅覺線索。所有的行為測試都在同一天的同一時間進行(上午9:00。12點)。

高+迷宮

高架加迷宮(EPM)是一個“+”形的迷宮，被高架在離地麵50厘米高的地方，有四個50厘米長的臂。兩個手臂是開放的(沒有牆)，兩個是封閉的(有牆)，在手臂之間有一個開放的中間區域。實驗開始時，將大鼠置於中間區域，頭部麵向張開的手臂。老鼠被允許在沒有任何視覺或音頻幹擾的情況下在迷宮中漫步5分鍾(300秒)。視頻追蹤軟件對EPM暴露情況進行了視頻記錄，並對行為模式進行了分析，包括在封閉、開放和中間區域停留的時間以及總行走距離。EPM在OB-1/Sham-OB-1前4天，OB-1/Sham-OB-1後3天，ob -2/Sham- ob -2後3天。

Somatomotor測試

術前1天、OB/假手術暴露後24小時、48小時、72小時和14天分別進行軀體運動檢查(OB-1和OB-2)。軀體運動測試包括以下六項測試。

自發活動:在正常環境(籠子)中觀察5分鍾。老鼠的活動是通過它接近籠子四麵牆壁的能力來評估的。得分為:3)大鼠四處走動，探索環境，並接近至少三麵牆的籠子;2)輕度感染的老鼠在籠子裏來回移動，但不接近四周，雖然最終至少到達了籠子的一個上緣，但它猶豫著移動;1)嚴重感染的大鼠在籠子裏完全不站起來，幾乎不動;老鼠一動也不動。

四肢運動的對稱性:將大鼠用尾巴舉在空中觀察四肢運動的對稱性。評分:3)四肢對稱伸展;2)一側肢體的伸展比另一側肢體的伸展慢或慢;1)一側的肢體幾乎不動;而一側的前肢完全不動。

前掌伸出:老鼠被抬到桌子邊上，用前肢行走，尾巴被抓住。當大鼠到達桌子，後肢保持在空中時，觀察到前肢對稱伸展。得分為:3)雙前肢伸展，前爪對稱行走;2)一側伸展比另一側少，前爪行走受損;1)一條前肢移動最小;一條前肢不動。

攀登:老鼠被放在鐵絲籠子的牆上。通常情況下，老鼠用四肢爬上牆。當通過拉尾巴將大鼠從鐵絲籠中取出時，觀察到附著的強度。得分為:3)老鼠容易攀爬並緊緊抓住鐵絲;2)攀登時一側受損或握力不及另一側;1)老鼠不攀爬或傾向於繞圈而不攀爬。

身體本體感受:用鈍棒觸摸大鼠身體兩側，記錄其對刺激的反應。得分為:3)大鼠的反應是轉頭，對兩側刺激的驚嚇程度相等;2)大鼠對一側刺激反應緩慢;1)大鼠對放在兩邊的刺激沒有反應。

對vibrissae觸摸的反應:用一根鈍棒從尾部到頭部刷在每一側的觸須上。得分為:3)大鼠對刺激的反應為轉頭或對兩側刺激的驚嚇相等;2)大鼠對一側刺激反應緩慢;1)大鼠對兩側刺激均無反應。

統計分析

所有EPM參數均以均值±SD表示(見附錄A)。采用Shapiro-Wilk檢驗評估變量的正態性。采用單因素方差分析(ANOVA)分析Sham組、背側組和額側組間及組內EPM變量的變化。將背側組進一步細分為1組(低壓)和2組(高壓)，組間和組內測量值分析同上。事後比較采用Tukey HSD檢驗。p≤0.05認為差異有統計學意義。

對各實驗組的非參數軀體運動評分取平均值，得到平均值±SD(表3-7)。對Sham組、背側組和額側組，分別用單因素方差分析(ANOVA)分析組間和組內軀體運動分數的變化。將背側組進一步細分為1組(低壓)和2組(高壓)，組間和組內測量值分析同上。事後比較采用Tukey HSD檢驗。p≤0.05認為差異有統計學意義。

結果

背側OB組(n=29)在軀體運動測試中OB-1(83.2±10.2)和OB-2(78.5±10.2)的Psi組間差異無統計學意義(p=0.240)。背側OB-1組軀體運動衰竭組1(低壓)69.86±0.79 Psi與組2(高壓)90.77±5.55 Psi差異顯著(p=1.48E-11)。背側OB-2組的軀體運動衰竭在組1(低壓)69.94±1.96 Psi和組2(高壓)87.26±3.63 Psi之間差異顯著(p=8.74E-12)。背側OB組(n=23) EPM患者OB-1(80.5±9.8)與OB-2(76.7±9.2)之間的Psi差異無統計學意義(p=0.223)。1組(低壓)70.15±1.28 Psi (n=10)與2組(高壓)90.64±5.42 Psi (n=19)之間的EPM擊穿(p=4.56 E-12)差異顯著(p=4.56 E-12)。背側OB-2組EPM分解結果顯示，1組(低壓)69.63±2.09 Psi (n=14)與2組(高壓)87.26±3.62 Psi (n=9)差異顯著(p=1.295 E-12)。4隻動物未接受EPM測試，被排除在外。

額側OB組軀體運動試驗(n=12)， OB Psi = 46.7±4.9。EPM (n=7)的OB Psi=65.0±0.0。EPM試驗方案排除了三隻front組動物。

升高迷宮(EPM)的移動距離

Sham組(n=11)的行走距離為Pre-OB=3.51±3.05，術後OB-1=4.62±2.68，術後OB-2=3.48±2.25，差異無統計學意義(表2)。背側OB組(n=11) Pre-OB的行走距離為8.35±2.00，明顯大於Sham組和額側OB組。術後OB-1組(n=29)=6.54±2.01，術後OB- 2組(n=22)=5.15±2.55，背側OB組距離較術前明顯縮短。Pre-OB (n=8)距離為6.19±1.22，與Sham組差異無統計學意義。額葉組在ob -1後(n=7)的移動距離為4.70±3.34，與ob前(n=7)的移動距離無顯著差異。在Pre-OB試驗期間，3隻front組動物從EPM中脫落，被排除在分析之外。Sham組的動物沒有其他兩組那麼多的探索。與其他兩組相比，ob1前後的EPM運動距離的增加證明了背側組明顯更活躍，然而，ob2後的活動水平正常化為Sham組，這表明多處OB損傷的累積效應。背側組在每次OB損傷後也表現出活動的漸進性下降。

表3顯示了背側組在EPM中行走的距離1組為70.15±1.28 psi (n=10)=6.22±2.15米，2組為90.64±5.42 psi (n=19)=6.71±2.06米。ob2在EPM中行走的距離第一組69.63±2.09 psi (n=14)=5.50±2.78米，第二組87.26±3.62 psi (n=9)=4.17±2.02米。OB-1組與OB-2組間行走距離差異無統計學意義(p=0.556)和統計學意義(p=0.229)。b -1組和b -2組行走距離差異無統計學意義(p=0.502)。然而，b -1和b -2組行走距離顯著下降(p=0.010)。

EPM張開雙臂

表2顯示了伸開雙臂所花的時間。假手術組(n=11)的開臂時間分別為:Pre-Sham-OB-1 =7.41±25.06、Post-Sham OB-1=5.41±11.65、post - OB-2=0.09±0.28，較Pre-Sham-OB-1明顯減少。背側OB組的開臂時間分別為:OB前(n=11)=24.75±23.36,OB-1後(n=29)=16.01±27.98,OB-2後(n=22)=4.30±8.57，均逐漸減少。額側OB組的開臂時間分別為Pre-OB (n=8)=39.58±29.16和OB-1後(n=7)=5.63±10.76,OB-1後的開臂時間明顯減少。Sham組與背側組之間在Sham-2/OB-2後時間段達到顯著性(p=0.0017)， Sham組已習慣EPM，幾乎不探索張開的雙臂。ob前(p=0.112)和sham -1/OB-1後(p=0.194)組間差異無統計學意義。在隨後的每一次試驗中，所有三組在EPM開放懷抱中的時間都明顯減少。在隨後的每次試驗中，隻有在多發性OB損傷後，才會出現張開雙臂的持續時間總體上顯著減少，這表明OB損傷會產生累積效應。

表3顯示背側組EPM開腹時間1組為27.65±34.28,2組為9.88±22.69,OB-1組為2.22±3.51,OB-2組為4.17±2.02。b -1術後2組與1組相比張開雙臂的時間減少，有顯著性差異(p=0.030)，但b -2組無顯著性差異(p=1.000)。與b -1相比，b -2張開雙臂的時間減少，組1也達到顯著性(p=0.010)，但組2沒有顯著性(p=0.940)。高壓力OB(組2)在OB-1後在張開雙臂的時間明顯減少，而低壓力OB(組1)在OB-2後在張開雙臂的時間明顯減少，具有累積效應。OB-1組和OB-2組患者的psi (p<0.001)和EPM張開雙臂的時間(p=0.030)有顯著變化，而OB-2組無顯著變化(p=0.730)。在EPM中，psi似乎對勘探有影響。

表1:大鼠OB損傷後軀體運動的評價

按照項目關閉武器

表3-2顯示了在雙臂中所花費的時間。假手術組(n=11)的閉鎖時間分別為:術前OB = 208.51±79.90次，術後OB-1=256.82±30.53次，術後OB- 2=273.39±28.64次。背側OB組的閉臂時間為Pre-OB (n=11)=182.64±51.86,OB-1後(n=29)= 235.21±47.26,OB-2後(n=22)=235.61±81.16。額側OB組的閉臂時間分別為Pre-OB (n=8)=185.28±33.50和OB-1後(n=7)=253.21±52.09 Sham (p=0.021)、背側OB (p=0.004)和額側OB (p=0.009)，差異均有統計學意義(p=0.009)。然而，Pre-OB組間差異無統計學意義(p=0.163)， Post-Sham-1/OB-1 Op=0.294, Post-Sham-2/OB- 2組間差異無統計學意義(p=0.290)。所有三組在產前後都增加了閉臂的時間。

表3為背側組在EPM閉鎖臂中停留時間，ob1組為220.40±37.56,ob2組為243.00±50.82,ob2組為227.05±95.94,ob2組為255.84±50.89。OB-1組(p=0.090)與OB-2組(p=0.780)、組1組(p=0.110)與組2組(p=0.250)差異均無統計學意義。無論是否受傷，在第一次試驗後，動物在EPM的懷抱中呆了更多的時間。

EPM中間

表2顯示了假手術組在中臂停留的時間(n=11):術前ob =74.08±79.90，術後OB-1=37.77±34.61，術後OB-2=26.53±28.72;背側OB損傷組Pre-OB (n=11)= 92.61±31.18,OB-1後(n=29)=48.44±34.69,OB-2後(n=22)= 60.08±77.06,OB-1後(n=7)=41.17±47.91。隨著時間的推移，背側組(p=0.004)花在中間部位的時間減少，而Sham組(p=0.245)和額側組(p=0.103)則沒有顯著性差異。Pre-OB、Post- sham -1/OB-1和Post- Sham-2/OB-2治療組間差異無統計學意義(p=0.132)。在兩次試驗中，Dorsal組在中段的時間有顯著差異，在ob -2後的時間略有增加。

表3顯示OB-1組在EPM中間停留的時間分別為51.96±35.02和46.59±35.33,OB-2組分別為70.73±92.60和37.09±40.23。OB-1 (p=0.700)和OB-2 (p=0.730)組間差異無統計學意義。OB-1和OB-2在組1 (p=0.560)和組2 (p=0.300)之間無顯著性差異。在中臂的時間似乎不受psi或重複OB損傷的影響。

Garcia軀體運動器測試自發活動

表4顯示了Sham組(n=11)、Dorsal組(n=27)和額側組(n=12)的自發活動情況。Sham (p=0.336)、背側(p=0.166)和額側(p=0.673)在時間點間無顯著差異。兩組間Pre-OB有顯著差異(p=0.033)， Sham組反應性降低，但其餘時間點無顯著性差異。自發活動僅在ob損傷前組之間有顯著差異，在損傷後和假損傷後的所有時間點活動保持相同。這表明OB損傷不影響自發活動。

表5顯示了組1 = 69.86±0.79 (n=9)和組2=90.77±5.55 (n=18)的自發活性。術後24小時至14天，兩組比較差異無統計學意義。OB-1和OB-2在術後24小時至14天差異無統計學意義。組1和組2在自發活動方麵無顯著差異，組1中有兩處OB損傷，提示OB壓力對活動沒有影響。

對稱

表4顯示了Sham、背側和額側組的對稱性。兩組間無顯著差異。Sham-1/OB-1後24小時，治療組間有顯著差異，表現為front組反應性降低(p=0.039)。在Sham-1/OB-1術後48小時至14天，Sham-1前/OB-1治療組間無顯著差異。額葉損傷後的24小時，對稱性才受到影響。

表5顯示了OB-1和OB-2的第1組和第2組之間的對稱性。組1的OB-1和OB-2對稱性無顯著差異。第2組OB-1和OB-2之間的對稱性顯著不同，僅在OB-2術後24小時反應性降低(p=0.031)。OB Psi似乎隻在OB-2後24小時影響對稱性，這表明較高的Psi伴隨著第二次OB損傷會暫時影響運動控製。

表2:大鼠OB損傷後EPM的評價

數據以平均值±標準差表示。單因素方差分析檢驗後，采用Tukey HSD方法進行事後分析。*表示組內數值變化有統計學意義。組間比較單因素方差分析檢驗後，采用Tukey HSD法進行事後分析。

表3:大鼠背側OB損傷後EPM的評價

數據以平均值±標準差表示。單因素方差分析檢驗後，采用Tukey HSD方法進行事後分析。*表示組內數值變化有統計學意義。組間比較單因素方差分析檢驗後，采用Tukey HSD法進行事後分析。

表4:假體組、背側組和額側組的軀體運動測試

數據以平均值±標準差表示。單因素方差分析檢驗後，采用Tukey HSD方法進行事後分析。組間比較單因素方差分析檢驗後，采用Tukey HSD法進行事後分析。

前掌伸出

表4顯示了Sham組、背側組和額側組的前爪伸展情況。Sham組(p=0.425)、背側組(p=0.183)和額側組(p=0.535)在時間點上差異無統計學意義。前爪伸展似乎不受背側或額側OB損傷的影響。

OB-1和OB-2的前爪伸展情況如表3-5所示。患有OB-1和OB-2的1組和2組動物在24小時時反應性降低，這證明了它們的顯著差異。在第二次OB損傷後的24小時內，由於OB Psi高壓，患者的前爪伸展出現了缺陷。

攀爬

表4顯示了Sham組、背側組和額側組的攀登情況。b -1組與b -2組比較差異無統計學意義。OB-1和OB-2在組1和組2之間也無顯著差異(表3-5)。攀爬似乎不受OB方向、Psi或OB受傷次數的影響。

本體感受

表6顯示了Sham組、背側組和額側組的本體感覺。術前ob損傷的Sham (p<0.001)、背側損傷(p<0.001)和額側損傷(p<0.001)治療組間差異有統計學意義(p<0.001);ob1術後48小時(p<0.001);術後72小時(p<0.001);ob1術後14天(p<0.001);b -2術後24小時(p<0.001);Post-OB-2 48小時;Sham (n=11)=2.73±0.47，背側(n=24)=1.27±0.55 (p<0.001);術後72小時(p<0.001);ob -2後14天(p<0.001)。 Proprioception seemed to be affected in all groups regardless of injury. The OB injured groups have a decrease in response to proprioception following the OB, whereas, the Sham group had an increase in response to proprioception following the initial pre- OB testing. This suggested proprioception is decreased as a result of OB injury regardless of OB orientation. The Dorsal and Frontal OB injuries resulted in a decreased response to the proprioception stimuli that could have been due to habituation, however, this habituation was not seen in the Sham group.

b -1和b -2的本體感覺如表3-7所示。比較b -1和b -2組動物，在b -2治療24小時後反應性降低(p=0.002)。b -2術後24小時比較，1組反應性較2組有顯著差異(p=0.020)。在第二次OB損傷24小時後，第1組(低壓)幾乎完全沒有反應，這證明本體感覺似乎對Psi敏感。24小時OB-2術後本體感覺無反應可證明損傷的累積效應。

鼻毛

表7顯示了Sham組、背側組和額側組的觸須測試反應。Sham (p=0.001)、背側(p<0.001)和額側(p<0.001)的時間效應顯著。Sham組、背側組和額側組在術後24小時有顯著差異(p<0.001);ob1術後48小時(p<0.001);術後72小時(p<0.001);ob1術後14天(p<0.001);b -2術後24小時(p<0.001);b -2術後48小時(p<0.001);ob2術後72小時(p=0.001)和ob2術後14天(p<0.001)。假手術/ OB損傷後，三組動物對觸須刺激的反應性均顯著降低，而背側和額側OB損傷動物的反應性下降幅度更大。 The decreased responsiveness in the Sham group is likely due to habituation, whereas, both habituation and OB TBI may affect the Dorsal and Frontal groups. There was a significant difference between treatment groups (p<0.001) as evidenced by decreased responsiveness in the Dorsal and Frontal groups compared to the Sham group. The responsiveness to vibrissae was significantly different between the groups at every time point following the OB injury suggesting that both Dorsal and Frontal OB injuries affect somatosensory function.

表7顯示了OB-1和OB-2前1組和2組之間的觸須。第1組OB-1和OB-2的比較在ob後24小時有顯著差異(p=0.002)，可見OB-2後反應性降低。而組2在各時間點的OB-1和OB-2差異均不顯著。盡管ob損傷後對觸感的反應沒有顯著性，但在第二次損傷後24小時，第1組(低壓)完全沒有反應。第1組動物在OB-2後24小時對觸須刺激完全無反應，提示累積性損傷。高壓力和多處損傷不影響觸須反應。

討論

行為和認知表現一直是多個使用流體衝擊[31]、衝擊器尖端[32]和體重下降的TBI研究的主題[33,34]。這些研究中的tbi每天或每隔一天誘發，持續一周。7天內的兩次損傷導致CA1[35]區域的海馬神經元損傷增加，以及單次和重複性震蕩腦損傷[32]後皮層和下丘腦的神經元損傷增加。多損傷重降模型未發現腦幹[34]軸索損傷。雖然在體重下降模型中，免疫組化沒有發現腦幹神經元的丟失，但在OB模型中，由於動能在整個大腦傳遞，神經元網絡可能出現中斷。大多數研究關注的是短期生存，從幾個小時到幾天，很少有一個月的情況下，超過TBI[36]。在TBI的齧齒動物模型中，認知方麵的長期行為缺陷比感覺運動功能更常見[37-39]。

士兵的mTBI通常與焦慮和創傷後應激障礙有關。動物的焦慮通常用EPM來測量。研究發現，在正麵衝擊波暴露[40]和體重下降[41]後，焦慮水平沒有改變。在TBI前15天使用富集和非富集的大鼠模型的對照皮質衝擊(CCI)發現，EPM張開手臂的時間在損傷後增加，表明焦慮[42]減少。作者將其歸因於前額葉損傷，這實際上導致了冒險行為的增加。另一個CCI模型在輕度、中度或重度損傷後21天進行EPM測試，發現張開雙臂的時間增加了[43]。小鼠體重下降，mTBI組小鼠的焦慮水平增加，這可以從移動距離減少和張開雙臂的時間減少中得到證明。在這些先前的研究中，類似焦慮的行為似乎是模糊和多變的。

我們的結果表明，在外傷性腦損傷後，焦慮感會增加。我們發現，背側OB損傷組的行走距離減少，伸開雙臂的時間減少，中間姿勢的時間減少，閉臂姿勢的時間增加。額側OB損傷組張開雙臂的時間減少，閉合雙臂的時間增加。假手術組張開雙臂的時間減少了，而緊握雙臂的時間增加了。當比較所有組時，受傷前的旅行距離有差異，假手術組更久坐不動。b -1術後組間也有差異。這些結果表明，在測試時間內，所有三組人都發生了習慣化。然而，這種習慣化並不能解釋背側OB損傷組所有分類的變化。

背側組，由於整體腦損傷的程度，可能是發展焦慮的最大風險。在背側組中，我們發現OB壓低(組1)和OB壓高(組2)存在差異。在第一次損傷(OB-1)中，組2在張開雙臂的時間明顯少於組1。對比1組的OB-1和OB-2，我們發現在OB-2損傷後，動物基本沒有在張開的手臂上停留時間。因此，較高的OB壓力對焦慮的EPM測量有更大的影響。第二組動物在OB-2後走了一半的距離。這些結果表明，在第一次受傷時，與第2組相比，第1組(壓力較低)動物在張開雙臂的時間更短，但在第1組動物中比較OB-1和OB-2時，張開雙臂的時間明顯更短。研究發現，第二組動物也有累積效應，這是基於跟隨OB-2後行走距離的減少。雖然1組和2組損傷取向相同，但不同的壓力引起OB-2結果的差異。第一組的動物似乎通過不探索張開的雙臂而減少了冒險行為。第二組的動物，可能是由於更嚴重的傷害，即使在閉合的手臂區域也沒有探索(移動)。

表5:背側第1組和第2組的軀體運動測試

數據以平均值±標準差表示。單因素方差分析檢驗後，采用Tukey HSD方法進行事後分析。*表示組內時間值變化有統計學意義。組間比較單因素方差分析檢驗後，采用Tukey HSD法進行事後分析。

表6:假組、背側組和額側組的體感測試

數據以平均值±標準差表示。單因素方差分析檢驗後，采用Tukey HSD方法進行事後分析。*表示組內數值變化有統計學意義。組間比較單因素方差分析檢驗後，采用Tukey HSD法進行事後分析。

軀體運動測試測量了OB損傷後的軀體感覺和軀體運動的變化。假設背側OB損傷由於OB衝擊力朝向背側軀體感覺皮層的方向(衝擊波超壓指向bregma和lambda之間)將導致更多的軀體感覺改變，而正麵OB損傷由於衝擊力朝向前運動皮層(前額皮質區域)的方向將導致更多的軀體運動改變。據我們所知，沒有研究使用Garcia軀體運動測試比較背側和額側軀體運動的變化。當所有組(Sham組、背側組和額側組)進行比較時，我們發現OB損傷前自發活動有變化，Sham組活動較少或探索性較差。兩組比較僅發現ob -1後24小時對稱性發生顯著變化，額側組受影響，Sham組和背側組仍保持ob損傷前評分。這表明，在“正麵”組中，以運動對稱性為形式的運動功能被嚴重破壞。

在整個時間點持續存在的軀體感覺和運動缺陷與本體感覺和觸感有關。三組患者的本體感覺均有明顯變化，從ob前持續到ob -1和/或ob -2後。而Sham組則相反，其反應在ob前減弱，在OB-1後48小時逐漸恢複。背側組在OB前本體感覺反應完全，但OB-1後本體感覺鈍化，並在OB-1後和OB- 2後的整個期間持續鈍化。額側組對本體感覺在ob損傷前有幾乎完全的反應，但在OB-1損傷後24小時有近一半的反應，在48和72小時有一點恢複，然後在OB-1損傷後14天進一步下降到最低水平。各組比較，OB前、OB-1後(48、72小時和14天)和OB- 2後(24、48、72小時和14天)有顯著性差異。這表明假手術組一開始沒有那麼焦慮或反應，可能是由於缺乏驚嚇，但最終對本體感覺幾乎有了完全的反應。背側組和額側組在開始時對本體感覺有反應，但在OB損傷後反應急劇下降。這似乎不是習慣化，因為Sham組的反應與背側組和額側組相反。因此，OB TBI降低了本體感覺響應性; however, OB orientation was not a factor in proprioception.

所有三組(Sham，背側和額側)的觸須反應在時間點上有顯著差異。假手術組在所有時間段裏對觸須刺激的反應減弱。這可能是由於對刺激範式的習慣化。雖然確實發生了衰減，但至少身體的一側保持了反應。背側組在OB-1術後24小時，雙側觸須反應幾乎消失，OB-2術後14天無觸須反應。額側組與背側組相似，在OB-1後24小時至OB-1後14天內反應減弱。在各時間點的組間比較中，Sham組與OB組在各時間點均有顯著性差異。假手術組保持對震動的反應，即使衰減確實發生，然而，背側和額側組在OB- 1或OB-2後的整個時間段裏對震動刺激沒有反應。這表明，在背側和額側OB損傷後，響應振動肌刺激的軀體感覺和/或軀體運動功能都受到了影響。這也可能與腦損傷有關，隻有更痛苦的刺激才會引起動物的反應。

表7:背側第1組和第2組的體感測試

數據以平均值±標準差表示。單因素方差分析檢驗後，采用Tukey HSD方法進行事後分析。*表示組內時間值變化有統計學意義。組間比較單因素方差分析檢驗後，采用Tukey HSD法進行事後分析。

當隻比較背側OB損傷大鼠看壓力是否影響身體運動功能時，我們發現反應略有不同。ob2 -1損傷大鼠在1組(低壓)和2組(高壓)間體動功能無明顯差異，但反複損傷ob2導致1組和2組間發生變化。在前爪伸展和攀爬方麵，第2組(高壓)動物在OB-2損傷24小時後功能下降，接近顯著性。而OB-2損傷24小時後，第1組(低壓)動物本體感覺和觸感受影響更大。因此，組1的動物本體感覺和觸感反應不存在，組2的動物有一些反應。當我們觀察第1組和第2組OB-1和OB-2的差異時，我們發現關鍵時間點為24小時。第1組在OB-1之後本體感覺和震動都有輕微反應，而在OB-2 24小時後幾乎沒有反應。這表明了受傷的累積效應，或由於其他混雜問題造成的反應不足，驚嚇不足以引起反應。第2組動物在OB-2後24小時，對稱性和前爪伸直能力均有所改善。反應下降不像第1組動物那麼明顯，但在OB-2後，這些運動活動有輕微的衰減。 This suggested that these somatomotor changes are primarily a result of the cumulative effects of injuries within a short time period (two weeks) of one another.

這項研究的結果與在輕度創傷性腦損傷的人類中發現的有關。人類研究表明，與第一組動物的EPM和驚嚇誘發刺激相似的心理或焦慮相關測量有更大的變化。第2組動物的主要功能障礙似乎更多地與運動相關，表現為EPM運動時間減少、前爪伸展和運動對稱性改變。額側組在OB-1後24小時的運動對稱性受損最大，這表明運動功能受到了短暫的損害。在損傷後7和14天的額葉爆炸小鼠模型中，組織化學顯示小腦深部白質(莖葉)軸突和花序梗、皮質脊髓束和視覺通路[40]發生變性。在本研究中，在OB-1後48小時和72小時，背側組動物的本體感覺和振動肌出現了最大的損傷。背側組對這些體感測試的反應幾乎完全消失，而正麵組的反應受損但仍存在(至少一側有反應)。實驗性TBI致小鼠體重下降後，[45]可在數天內自行恢複。在lambda和bregma之間的重量下降型TBI導致損傷後7天在開放區域自發活動降低[46]，然而，在右側頂葉皮層CCI[47]或位於breg[48]外側和後部的液體衝擊中沒有看到自發活動的變化。這些結果表明定向和壓力可能對OB損傷後的行為結果測量有很大的影響，以及OB的累積效應表明在OB TBI個體返回工作崗位之前需要采取具體的措施。

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