摘要

背景:兒童頑固性癲癇病例中30-40%為耐藥癲癇，成人病例中高達20%為耐藥癲癇。各種腦病變可導致耐藥局灶性癲癇。它們在醫學上是難治性的，但完全的手術切除與良好的結果相關。

摘要目的:我們的形態學研究的目的是確定組織病理學發現，這可以觀察到耐藥局灶性癲癇患者。

方法:這項回顧性研究包括205例經組織學證實的病例，這些病例是2009年至2021年期間在保加利亞索非亞“聖伊凡裏爾斯基”大學醫院癲癇手術中心診斷的。用常規組織學方法將腦組織材料包埋在石蠟中。組織切片去蠟，並用紅木素和伊紅染色。進一步進行組織和免疫組化檢查。

結果:最常見的病理發現是:鄰近神經膠質或膠質神經元腫瘤的皮質層壓異常(n=54)，孤立形式的局灶性皮質層壓異常(n=51)，鄰近血管畸形的皮質層壓異常(n=50)，海馬硬化(n=35)，鄰近早期生活中獲得的任何其他病變的皮質層壓異常(n=14)。

結論:小兒組耐藥局灶性癲癇患者中最常見的發現是膠質神經元腫瘤。最常見的癲癇相關腫瘤是神經節膠質瘤和胚胎發育不良神經上皮腫瘤。單例間變性神經節瘤描述更詳細。成人患者耐藥性癲癇的主要原因是海馬硬化。

關鍵字

Pharmacoresistant局灶性癲癇;皮質dyslamination;局灶性皮質發育不良;海馬硬化

簡介

局灶性皮質發育不良(FCD)是一組異質性條件，可導致耐藥癲癇[1]的發展。傳統上，術語“異型增生”一直被用來指癌前病變(結腸、胃等上皮細胞的上皮異型增生)。它有時用來指發育異常，成熟細胞的大小、形狀和結構組織異常。Blumcke I等人[2]將任何在胚胎或胎兒期發育不正常的組織定義為發育不良。fcd包括正常大腦發育的各種紊亂:皮質層壓異常、組織結構異常和底層白質的改變(如神經元異位)[2,3]。

隨著臨床表現、病理表現、放射學和遺傳學研究方麵知識的豐富，為了更好地理解FCD，國際抗癲癇聯盟(ILAE)工作組於2011年創建了當前的三級分類係統[2]。

FCD的ILAE三層分類係統將孤立的類型(FCD I型和II型)與其他主要病變相關的類型區分開來，如海馬硬化(FCD IIIa)、腫瘤(FCD IIIb)、血管畸形(FCD IIIc)或早期獲得的病變(如創傷性損傷或腦炎，FCD IIId)[2]。

材料和方法

目前的研究包括局灶性癲癇對生活質量造成顯著負麵影響的患者，盡管至少使用兩種抗癲癇藥物治療超過1年。根據手術後經組織學證實的FCD類型，引起耐藥癲癇的原因必須是結構性病變。

我們的研究包括205例經組織學證實的病例，這些病例是2009年至2021年期間在保加利亞索非亞“聖伊凡裏爾斯基”大學醫院癲癇手術中心診斷的。用常規組織學方法將腦組織材料包埋在石蠟中。組織切片去蠟，並用紅木素和伊紅染色。在必要的情況下進行進一步的組織和免疫組化檢查。

109例(53.17%)為男性，96例(46.83%)為女性。確診時的平均年齡為18.7歲。最小年齡1歲，最大年齡57歲。

我們對不同類型FCD[2]的病理形態學定義嚴格遵循國際抗癲癇聯盟分類。

結果

2009年至2021年期間，205名耐藥癲癇患者接受了神經外科手術，並對其進行了病理形態學研究。最常見的病理表現為:分離型FCD (n=51)-FCD I型和FCD II型，海馬硬化(n=35)-FCD iii型- hs，神經節神經膠質瘤(n=19)-GG，胚胎發育不良神經上皮腫瘤(n=14)-DNT，其他神經膠質和神經膠質神經元腫瘤(n=21);血管畸形(n = 50);膠質瘢痕/膠質增生(n=10)，腦炎(n=4);其他發現(n=1)(表1)。

FCD-type	的患者數量	平均年齡	男女比例
Ia	3.	9日,3年	0:3
Ib	10	19日,3年	2:8
集成電路	6	9日,5年	3:3
花絮	26	19日,3年	12:14
IIb	6	13日,8年	3:3
iii a	35	33歲的6年	15:20
希望	54	22日,6年	35:19
IIIc	50	21日6年	29:21
IIId	13	29日,四年	9:4

表1:不同亞型FCD的分布。

在小兒組94例患者中，觀察到以下類型的分布:最常見的是IIIb-29型，其次是IIIc-23型。第三種最常見的FCD類型是IIa-16型病例。其餘病例分布如下:FCD Ia-3、FCD Ib-6、FCD Ic-5、FCD IIb-6、FCD- iiia -1、FCD- iiid -4、其他1例。

成人患者111例分布如下:最常見的是IIIa型FCD-35例，其次是IIIc型FCD-27例。第三種最常見的FCD類型是iib -25型病例。其餘患者分布如下:FCD Ia-0、FCD Ib-4、FCD Ic-1、FCD IIa-10、FCD IIb-0和FCD- iid -9。

腫瘤總數為54例，其中15例為低級別膠質細胞瘤(who I級和II級):7例毛細胞星形膠質細胞瘤，4例少突膠質細胞瘤，4例其他。最年輕的患者為7歲少突膠質細胞瘤，世衛組織II級，最年長的患者為51歲，同樣診斷為少突膠質細胞瘤，世衛組織II級。這組低級別神經膠質瘤的主要目的是切除腫瘤塊，同時挽救或延長患者的生命。他們顯示了一些皮質層壓不良的證據。

IIIb型FCD的平均年齡為24.9歲。39例男性，16例女性。

特別值得注意的是39例腫瘤，包括19例GG, 14例DNT, 2例多形性黃色星形細胞瘤，2例玫瑰花狀膠質神經元腫瘤，1例室管膜下巨細胞星形細胞瘤，1例下丘腦錯構瘤。

討論

FCD病例的致癇性病變譜多樣，包括孤立型(FCD I型和II型)，以及與其他致癇性病變相關的類型(FCD III型)。雖然各類型的病理形態學特征已為人們所熟知，但其病因和病理特征仍不完全清楚。

I型FCD是一種孤立的形式，其特征是大腦皮層六層結構的組織結構破壞(層壓異常)。它影響一個或多個腦葉，見於患有嚴重癲癇和精神運動障礙的年輕患者[4-6]。根據變化類型，可區分為三種亞型:Ia伴放射狀層壓不良和微柱形成(圖1A)， Ib伴切向(水平)層壓不良，以及兩者的組合，稱為Ic FCD[2]型。在我們的患者係列中，有19例出現I型FCD。平均診斷年齡為12.7歲。主要性別為女性。

圖1:分離型FCD: a型ia -徑向層壓異常，形成微柱(蘇木精和伊紅染色，x100);b型iiia -皮質層壓異常伴畸形神經元存在(HE, x200);c型iib -皮質層壓異常伴球囊細胞(蘇木精和伊紅染色，x200);d型IIb cd34陽性球囊細胞(IHC, x200)。

FCD II型包括兩種亞型:FCD II型-皮層層壓障礙伴無球囊細胞的畸形神經元;FCD型iib -皮質層壓異常伴畸形神經元和球囊細胞(圖1B和1C)。II型FCD的皮層分層異常表現明顯，除了分子層(分子層)外，大腦皮層各層難以區分。此外，腦灰白色質邊界閉塞，白質內出現異位神經元較多。用vimentin和GFAP-δ進行免疫組化研究[7-9]證實了球囊細胞。一些囊狀細胞表達CD34(圖1D)。我們觀察了2型FCD 32例(26例為畸形神經元，6例為球囊細胞)。確診時平均年齡為16.6歲，性別分布相對平均。

文獻資料顯示，HS是成人耐藥顳葉癲癇患者最常見的病理表現[10-14]。在歐洲的9523例癲癇患者中，36.4%的患者在手術治療後被診斷為HS，其中5%的患者表現出所謂的雙重病理——HS與皮質畸形(如FCD IIa型和FCD IIb型)、致癇性腫瘤、血管病變或炎症表現[14]的組合。

組織學上，HS的特征是CA1 (Zommer’s扇區)、CA3和CA4的錐體細胞丟失區域，而回齒的CA2錐體細胞和顆粒細胞保持相對完整(圖2A-2C)。海馬硬化占我們患者的17.1%。值得注意的是，205例患者中有94例年齡在18歲以下。確診時平均年齡為33.6歲。在我們的病例中，除了眾所周知的形態學變化外，管柱血管數量的增加是驚人的(圖2D)。雙病理- IIIa型FCD HS合並I型FCD以外的一個或多個病變。

圖2:iii - hs型FCD: A、b型，主要CA4和CA1區神經元丟失和膠質細胞增生(蘇木精和伊紅染色，x100);CA4場c神經元丟失和雙胺化(蘇木精和伊紅染色，x100);HS中d - IV型膠原蛋白陽性“串狀”血管(IV型膠原蛋白免疫組化染色，x200)。

35例HS患者中，10例(8男2女)有雙重病理:8例有畸形的輕腦膜血管，2例顳外側皮層神經元畸形。

長期癲癇相關腫瘤通常是低級別腫瘤，主要是膠質細胞成分(星形細胞瘤)，或最常見的混合發育不良神經元和腫瘤轉化的膠質細胞成分(GG和DNT)[15]。與FCD相關的最常見腫瘤是GG，共19例，占全係列205例的9.27%，占FCD IIIb的25.93%。17個gg形態正常(圖3A)， 1個在4歲男孩中為粘連增生，1個在4歲女孩中表現為間變-惡性轉化特征。GG的平均診斷年齡為17.1歲。最小年齡為2歲，最大患者44歲。我們特別感興趣的是一個4歲兒童的神經膠質神經元腫瘤，位於顳葉，臨床表現為耐藥癲癇。手術切除的組織學檢查顯示細胞增生，細胞核相對單一，圓形，染色質粗，胞漿嗜酸性。腫瘤細胞中可見單個神經元樣細胞，胞核呈泡狀，核仁突出，胞漿嗜酸性，胞漿呈突起。在小範圍內，腫瘤與大腦皮層明顯分離。腫瘤細胞呈橫紋肌樣形態，核內可見假包涵體。 Reticular fibers were single, mostly perivascular located. Further immunohistochemical studies showed positive reaction in neoplastic cells for GFAP and Olig-2. Tumor nuclei expressed INI1. The single neuron-like cells were immunoreactive with MAP2, neurofilament and synaptophysin. The proliferative activity reached 20%. The diagnosis of an anaplastic ganglioglioma was made (Figures 4A-4D). DNT was the second most common tumor, with a total of 14 cases, representing 6.83% of all cases of FCD in our series of patients and 25.93% of FCD-associated tumors. The majority of cases belonged to the simple “classical” histological forms of DNT, and 2 patients demonstrated complex morphology-a combination between classical and the presence of so-called glial nodules (Figure 3B). The mean age at diagnosis of DNT was 23.14 years. The youngest patient was 9 years old, the oldest was 44 years old. The spectrum of tumors associated with FCD was expanded by 2 cases of pleomorphic xanthoastrocytomas in two boys of the same adolescent age-18 years (Figure 3C), 2 rossette forming glioneuronal tumors in a 19-year-old female and in a 27-year-old male (Figure 3D), a case of subpendymal giant cell astrocytoma and hypothalamic hamartoma diagnosed in a 14-and 17-year-old girl, respectively

圖3:FCD IIIb: a - gg -膠質神經元腫瘤，輕度至中度細胞化，膠質纖維增生中存在發育不良神經元(蘇木精和伊紅染色，x200);b - dnt -膠質神經元腫瘤，存在膠質神經元複合體，含有黏液的微囊空間和膠質結節，顯示腫瘤的複雜特征(蘇木精和伊紅染色，x100);c型多形性黃色星形細胞瘤，散在嗜酸性顆粒體(蘇木精和伊紅染色，x200);d玫瑰花結形成膠質神經元腫瘤，伴神經細胞玫瑰花結和血管周圍偽玫瑰花結(蘇木精和伊紅染色，x100)。

圖4:間變性神經節膠質瘤:具有橫紋肌樣形態和核內假包涵體的a型腫瘤細胞(蘇木精和伊紅染色，x200);b -血管周圍定位網狀纖維(網狀蛋白染色，x100);腫瘤細胞中GFAP c陽性反應(膠質纖維酸性蛋白IV型膠原免疫組化染色，x200);INI1的d保留表達，排除了非典型畸胎瘤/橫紋肌樣腫瘤(整合酶交互子1的免疫組化染色，x100)。

有人認為，血管畸形是由中胚層分化[16]中斷所決定的先天性病變。iii型FCDs包括毛細血管血管瘤病、腦膜血管瘤病(圖5A)、海綿狀和動靜脈畸形(圖5B)、細腦膜血管瘤病(如Sturge-Weber綜合征-圖5C)。輕腦膜血管畸形是我們的患者中最常見的致癇性病變之一，無論是在兒科組還是成人組。

圖5:A-FCD型iii -腦膜血管瘤病伴軟腦膜和腦膜血管增生(蘇木精和伊紅染色，x100)， B-FCD型iii -畸形軟腦膜血管(蘇木精和伊紅染色，x40);C-FCD型iii型輕腦膜血管瘤病伴皮質微鈣化1例Sturge-Weber綜合征(蘇木精和伊紅染色，x100);D-FCD型iii -血管周圍淋巴細胞浸潤-拉斯穆森腦炎(蘇木精和伊紅染色，x200)。

在我們的10例病例中，神經膠質瘤區域較少被發現為致癇性。腦炎[17]患者常出現癲癇發作。細胞毒性T淋巴細胞和抗體介導的補體激活是適應性免疫係統最重要的組成部分，可誘導神經退行性變化，最終導致癲癇性腦炎[18]。另一方麵，先天免疫係統通過白細胞介素-1和toll樣受體相關機製在癲癇發生中發揮直接作用[19,20]。

我們在患者中診斷出4例腦炎，其中1例為拉斯穆森腦炎(圖5D)。

雙病理是不同類型的FCD的結合，不同於FCD I型和FCD IIIa型。

隻有3例出現雙重病理，一名12歲男童合並球囊細胞和畸形小腦膜血管，一名3歲男童和一名33歲男子合並GG和小腦膜血管畸形。

結論

用於控製癲癇發作的手術方法多種多樣，主要的手術幹預類型是去除致癇帶。隻有隨後對材料進行組織學檢查才能對各種致癇性病變作出明確診斷。

兒童組耐藥局灶性癲癇患者最常見的發現是長期的癲癇相關腫瘤，其次是皮質層壓異常合並血管畸形。孤立型皮質層壓異常(FCD I型和II型)在這裏更為常見。

成人組患者以FCD iii - hs型患者為主，在所謂的雙重病理背景下，這可能與血管畸形有關。

大多數長期存在的癲癇相關腫瘤是良性的、低級別的。惡性轉化可能很少觀察到。大腦皮層表現為靠近GG、DNT和其他罕見的致癇性腫瘤的皮層層壓異常。

參考文獻

1. 陳曉燕，陳曉燕，陳曉燕(2002)腦皮質發育不良的病理特征。神經外科門診，上午13:17-25。［Ref。］
2. Blumcke I, Thom M, Aronica E, Armstrong DD, Vinters HV, et al.(2011)局灶性皮質發育不良的臨床病理譜:ILAE診斷方法委員會特設工作組提出的共識分類。Epilepsia 52: 158 - 174。［Ref。］
3. Palmini A, Najm I, Avanzini G, Babb T, Guerrini R，等(2004)皮質發育不良的術語和分類。神經病學62:S2-S8。［Ref。］
4. Krsek P, Piper T, Karlmeier A, Hildebrandt M, Kolodziejczyk D，等(2009)I型或II型局灶性皮質發育不良兒童不同的手術前特征和癲癇預後。癲癇50:125 - 137。［Ref。］
5. Tassi L, Garbelli R, Colombo N, Bramerio M, Russo GL等(2010)I型局灶性皮質發育不良:手術結果與組織病理學有關。癲癇失調12:181 -191。［Ref。］
6. Blümcke I, Pieper T, Pauli E, Hildebrandt M, Kudernatsch M, et .(2010)一種由磁共振成像和神經病理學檢查表征的I型局灶性皮質發育不良的獨特變體。癲癇失調12:72 -180。［Ref。］
7. Martinian L, Boer K, Middeldorp J, Hol EM, Sisodiya SM，等。(2009)神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)- δ在癲癇相關病變中的表達模式。神經病理學應用神經生物學35:394-405。［Ref。］
8. 蘭帕雷洛，Baybis M, Pollard J, Hol EM, Eisenstat DD，等。(2007)囊狀細胞與皮質發育不良細胞類型的發育譜係。大腦130:2267 - 2276。［Ref。］
9. Boer K, Spliet W, van Rijen PC, Jansen FE, Aronica E(2010)人皮層發育中AMOG的表達模式與皮層發育畸形。癲癇文獻91:84-93。［Ref。］
10. Blümcke I, Thom M, Wiestler OD(2002)阿蒙角硬化:一種與顳葉癲癇相關的發育不良疾病。腦病理學12:199-211。［Ref。］
11. Cavanagh JB, Meyer A(1956)與顳葉癲癇相關的阿蒙角硬化的病因學方麵。中華醫學雜誌2:1403- 1407。［Ref。］
12. de Lanerolle NC, Kim J, Williamson A, Spencer SS, Zaveri HP，等(2003)對人類顳葉癲癇的海馬病理的回顧性分析:不同患者亞類別的證據。Epilepsia 44: 677 - 687。［Ref。］
13. 布魯頓CJ(1988)顳葉癲癇的神經病理學。見:羅素G，馬利E，威廉姆斯P(編)莫茲利專著31，牛津大學出版社，倫敦，1-158。［Ref。］
14. Blümcke I, Coras R, Miyata H, Ozkara C(2012)確定海馬硬化合並顳葉癲癇的臨床病理亞型。腦病狀22:402-411。［Ref。］
15. tom M, Blümcke I, Aronica E(2012)長期癲癇相關腫瘤。腦病理22:350-379。［Ref。］
16. Rammos SK, Maina R, Lanzino G(2009)發育性靜脈畸形:當前的概念和治療意義。神經外科65年):頁。［Ref。］
17. 王曉燕，王曉燕，王曉燕(2012)癲癇性腦炎:先天免疫係統和適應性免疫係統的作用。腦病狀22:12 -421。［Ref。］
18. 王曉燕，王曉燕，王曉燕，等。(2002)細胞毒性T細胞對神經細胞的破壞:一種新的拉斯穆森腦炎發病機製。Ann Neurol 51: 311-318。［Ref。］
19. Marosso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, et al. (2010) toll樣受體4和高遷移率盒-1參與細胞增殖，可靶向減少癲癇發作。Nat Med 16:13 -419。［Ref。］
20. Vezzani A, French J, Bartfai T, Baram TZ(2011)炎症在癲癇中的作用。神經神經7:31 -40。［Ref。］

在此下載臨時PDF

條信息

文章類型:研究文章

引用:Metodiev D, Minkin K, Penkov M, Dimova P, Nachev S(2022)耐藥局灶性癲癇患者腦組織的組織病理學發現。神經生物學雜誌8(1):dx.doi.org/10.16966/2379-7150.186

版權:©2022 Metodiev D等人。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2022年2月25日(

接受日期:07年3月2022

發表日期:2022年3月14日