摘要

NeuroCOVID是一種神經精神綜合征，總體上發生在36%-84%的COVID-19(冠狀病毒病-2019)患者身上。神經冠狀病毒症狀多種多樣，表現出不同的嚴重程度，在疾病的急性和亞急性/慢性階段都有發生。根據其發病機製，可將神經精神症狀分為兩類:(一)由SARS CoV-2直接神經致病作用引起的症狀(直接症狀);(ii)與病毒的間接神經致病效應相關的症狀，由缺氧/缺血或SARS CoV-2感染期間激活的免疫病理機製介導(間接症狀)。本文的目的是分析神經冠狀病毒的主要神經精神症狀，並準確地檢驗每種症狀的事實和先進的假說，以解釋其發病機製。

關鍵字

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2 (SARS CoV-2);2019冠狀病毒病(COVID-19);神經源性和血源性途徑;細胞因子釋放綜合征;自身免疫綜合征;LongCOVID

簡介

COVID-19(冠狀病毒病-2019)是一種由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2 (SARS CoV-2)引起的急性傳染病，該病毒於2019年底在中國出現，並在全球迅速傳播，引發全球大流行。在大多數病例中，COVID-19無症狀或輕度症狀，臨床表現為流感樣綜合征，但在15-30%的病例中，它與導致嚴重急性呼吸窘迫(ARDS)的非典型肺炎和全身並發症相關[1-2]。COVID-19臨床表現在症狀、嚴重程度和每一種症狀的相對頻率的異質性方麵的巨大變異性，至少在一定程度上與SARS CoV-2大流行期間的出現有關，這導致了病毒傳播力、致病力、毒力和抵抗宿主防禦能力的顯著變化[3-5]。

引入neuroCOVID一詞是為了表示一些COVID-19患者出現的神經精神症狀[6,7]。根據各種病例報告，神經covid會影響36% - 84%的COVID-19症狀患者[6- 9]。COVID-19患者神經精神症狀頻率的過度變異性隻能部分與該疾病臨床表現的真實變異性相關。事實上，很可能是不同的國家未能采取統一和適當的診斷措施，最終導致收集的流行病學數據不統一[10]。此外，許多因素導致難以收集神經冠狀病毒症狀:(i) COVID-19大流行造成的緊急健康狀況，特別是在其早期階段，阻礙了對所有COVID-19患者進行臨床評估，因此無法全麵收集神經冠狀病毒症狀[11,12];(ii) COVID-19的一些常見症狀(如流感樣和內髒症狀)得到了不同的解釋，在某些情況下被視為neuroCOVID的症狀，在其他情況下被視為影響呼吸道或消化道的來源不明的病毒性粘膜炎的症狀[13];(iii)由於缺乏對患者臨床病史的精確分析和適當診斷試驗的確認，一些神經性covid症狀經常與神經和精神共病引起的症狀相混淆[14,15];(iv)對神經冠狀病毒患者進行的屍檢數量極少，導致無法獲得關於COVID-19[16]死亡患者神經病理病變真實頻率的數據。另一方麵，神經冠狀病毒臨床表現的可變性可能取決於病毒相關因素和/或宿主相關因素。SARS CoV-2的神經偏向性和神經致病性的差異可能與病毒的變異有關，盡管到目前為止尚未確定是否存在對神經係統具有更大或更小損傷能力的病毒變異[17,18](實際上，在許多情況下，甚至不知道出現在神經型covid患者中的變異)。 The host-related factors include congenital or acquired factors which increase the vulnerability of the nervous system to the actions of SARS CoV-2 [19-22]. Also the results of epidemiological studies reporting data on the frequency of neuroCOVID symptoms in hospitalized patients have shown some discrepancy: a study that collected separately symptoms referred by patients and signs assessed by clinical evaluation, has reported that the most common among the former are headache (37%) and anosmia/ ageusia (26%), and among the latter are acute encephalopathy (49%), coma (17%), stroke (6%) and diffuse encephalitis (0.5%) [9]; another study, in which no separation was made, has reported that the most common symptoms are headache (13.4%), acute encephalopathy (10.1%) and coma (9.7%) [23]. On the other hand, both these studies, conducted on hospitalized patients, have not provided information on the frequency of all neuroCOVID symptoms, since they have not taken into account some neuropsychiatric symptoms, such as anxiety or depression and dysautonomic symptoms, which are very common in neuroCOVID patients, but usually do not require hospitalization. At present, the available data on the epidemiology of neuroCOVID symptoms are incomplete, although the results of some multicenter retrospective-prospective observational studies have begun to be published [24,25].

根據發病機製，神經冠狀病毒症狀可分為:(i)直接致病機製引起的症狀，或直接症狀;(二)由間接致病機製引起的症狀，或間接症狀。前者是SARS CoV-2對人體神經組織致病作用的臨床表現，可歸因於病毒的嗜神經性;後者是由與SARS CoV-2在神經組織中存在無關的機製引起的神經組織損傷的臨床表現，可能由SARS CoV-2感染過程中出現的缺氧/缺血或免疫病理機製觸發。根據病變所處的中樞神經係統(CNS)或周圍神經係統(PNS)的位置以及病變的數量和範圍，神經covid症狀是多種多樣的和異質性的，並表現出不同的嚴重程度[8,27-29]。

本次綜述的目的是概述神經covid症狀背後的致病機製的技術現狀和進展。從深入分析文獻中關於神經冠狀病毒臨床表現的數據，對新冠病毒患者影像學和神經病理檢查的結果，以及對神經冠狀病毒的診斷結果進行分析在體外而且在活的有機體內在實驗研究中，所有神經covid症狀的致病機製都得到了嚴格的審查。分別描述了致病機製，區分了直接機製和間接機製，並確定了每種機製發生的不同途徑。

毫無疑問，在這篇綜述中報告的數據必須被認為是初步的，首先，因為不總是可能準確地知道神經精神症狀的發病機製:這可能是由於案例報告中可用的數據往往不足以闡明發病機製，或者由於發病機製可能是由於多個不同的相關原因，因此機製真的很難確定。

作者認為，目前的綜述除了提供關於SARS CoV-2神經生物學及其損傷神經組織能力的最新信息外，還可以為醫療實踐提供一個有用的工具，以早期和精確地識別每個神經精神症狀，並實施適當的治療策略。

Neuropathogenesis

SARS COV-2感染主要通過空氣傳播，病毒初發定位主要以呼吸道粘膜和肺泡為代表[30-32]。在較少見的情況下，主要定位表現為消化道粘膜[33,34]和結膜囊[35]或被膜[36]。SARS CoV-2攻擊人類細胞的分子基礎是病毒表麵的刺突蛋白與附著在靶細胞膜上的血管緊張素轉換酶-2 (ACE-2)對接。隨後進入細胞會阻礙ACE-2的正常功能，破壞腎素-血管緊張素-醛固酮係統(RAAS)的內穩態，導致細胞裂解或損傷[37-39]。ACE-2受體在廣泛的人類細胞中表達，包括成熟上皮細胞、結締組織細胞、肌肉細胞和神經細胞[40,41]以及幹細胞[41,42]。特別是在呼吸道粘膜的纖毛上皮細胞和上皮肺泡細胞(主要是II型肺細胞)中檢測到它們，這通常是SARS CoV-2最先攻擊的細胞[43,44]。在較小的程度上，在口咽食管和胃腸黏膜[45,46]、結膜黏膜[47]和被膜[48]的上皮細胞中檢測到ACE-2受體，這些細胞也可能是病毒的靶細胞。初步定位後，SARS CoV-2可影響遙遠的部位，因此COVID-19具有多係統疾病的內涵，不僅影響呼吸係統，還影響神經、心血管、泌尿和內分泌係統[1,2,6,8,9]。

在遙遠的部位中，神經係統無疑是通過直接和間接機製最常受到影響的部位之一。

直接的機製

其直接機製是由SARS CoV-2與大量神經元和膠質細胞表達的ACE-2受體相互作用支持的[49-54]。這些表達ACE-2的神經元廣泛分布於大腦中，包括端腦(大腦皮層)、間腦(下丘腦)和腦幹(延髓被蓋)[55,56]，特別是在參與心血管、呼吸和內分泌係統[56]神經調節的中樞。SARS CoV-2攻擊的分子基礎已被充分證實在體外而且在活的有機體內實驗(52歲的57)。它將通過以下步驟施加:(i)侵襲神經纖維末梢(神經源性途徑)或毛細血管的細胞成分(血源性途徑)，在原發性定位部位;(ii)沿末梢神經(神經源性途徑)或經血流(血源性途徑)到達中樞神經係統;(iii)經神經細胞擴散(神經源性途徑)或穿越中樞神經係統毛細血管壁(血源性途徑)侵入中樞神經係統組織;(四)攻擊病毒敏感的神經細胞。事實上，上述步驟在人體中都沒有被證實過。無論如何，使用逆轉錄酶聚合酶鏈式反應(RT-PCR)在人腦中檢測SARS CoV-2 RNA陽性病變，以及使用免疫組化方法檢測SARS CoV-2表達抗原(如刺突蛋白、核衣殼蛋白)，都表明存在直接的神經致病機製[58]。

神經源性途徑(圖1):實驗研究報告，冠狀病毒引入鼻腔粘膜後不久，在PNS和CNS組織中均可檢測到[59,60]。事實上，ACE-2受體在粘膜神經末梢上的存在是神經源性通路的前提條件，這一研究僅偶爾有報道[61]。總的來說，跨粘膜擴散的確切機製包括病毒沿神經纖維的運輸，中樞神經係統組織的侵入，病毒跨神經元轉移及其在大腦更大區域的漸進式擴散，包括局部擴散或遠處傳播通過中樞束或腦脊液(CSF)在人類中所知甚少[62-64]。此外，從神經型covid患者的死後腦樣本中采集的SARS CoV-2標記物檢測測試經常給出陰性結果，這表明病毒並沒有不斷利用直接機製入侵神經組織[58,65,66]。

實際上，有兩種主要的神經通路被認為是嗅覺通路和迷走神經通路。其他的神經源性途徑也被假設，但將是罕見的發生。

嗅覺的路線:ACE-2受體在上皮細胞中被大量檢測到，在嗅覺粘膜的嗅覺神經元中也有少量檢測到[67-69]。在上皮細胞或直接攻擊嗅覺神經元後，SARS CoV-2將通過嗅覺神經纖維並逆行運輸到嗅球;另一種情況是，病毒會通過伴隨嗅覺神經的血管或嗅覺神經周圍的神經周圍間隙進展[62]。對SARS CoV-2感染小鼠的實驗研究表明，嗅覺途徑可能是病毒進入中樞神經係統的主要途徑，嗅球是病毒最頻繁定位的大腦區域[59]。病毒的進一步傳播將沿著嗅束和內側、外側嗅覺條紋進行，通過這些條紋到達大腦皮層的嗅覺區和間隔核[70]。

對神經covid患者死後樣本進行的神經病理學研究證實了嗅覺區域的局灶性腦炎，組織學特征為強烈的星形膠質細胞增生和微膠質細胞增生浸潤淋巴細胞和明顯的神經元退行性變，在大多數病例中，SARS CoV-2標誌物檢測試驗呈陽性[58,71]。對嗅球死後樣本進行的電子顯微鏡觀察，為在神經元內或分散在神經原中存在SARS CoV-2顆粒提供了超微結構證據[72]。

迷走神經的路線:在這一途徑中，SARS CoV-2的細胞靶點是上、下呼吸道粘膜、肺泡和消化道粘膜中表達ACE-2的上皮細胞[44-47]。病毒從上皮細胞轉移到遊離神經末梢，沿迷走神經纖維轉移到延髓被膜內的細胞核，即孤束核、迷走神經背運動核和三叉神經脊髓束核;在後期，病毒可從這些核擴散到周圍的網狀結構，最終影響全腦幹被蓋、小腦和間腦[73,74]。迷走神經通路的存在似乎與髓質被膜中大量表達ACE-2的神經元的表現相一致[51,53]，以及在神經性covid患者的髓質被膜死後樣本中經常發現伴有SARS CoV-2標誌物陽性的局灶性腦炎[58,71]。

其他neurogenous路線:還提出了其他的神經源性途徑。味覺路線將基於SARS CoV-2與味覺黏膜[45]的ACE-2受體對接;隨後病毒侵入味覺粘膜的神經末梢，並沿中間神經、舌咽神經和迷走神經的纖維向大腦發展，其進展可能與迷走神經路線相似。三叉神經通路將遵循SARS CoV-2在結膜、鼻(非嗅覺)和口腔(非味覺)粘膜的初步定位[33-35]，並沿三叉神經的神經纖維到達大腦:三叉神經節中顯示ACE-2受體[75]和三叉神經核中SARS CoV-2標記物[66]將支持這一通路的存在。最後，脊髓神經通路被認為可以解釋SARS CoV-2在胃腸道黏膜[33]，通過內髒神經和被膜[36]，通過脊神經皮支的主要定位病例中的中樞擴散;脊神經背根神經節中ACE-2受體的檢測[76]和脊髓炎(急性橫脊髓炎)病例中SARS CoV-2標記物陽性[77,78]支持了這一建議。

血行路徑(圖1):簡單觀察到SARS CoV-2引起的腦損傷可以定位於其任何區域，這意味著血行途徑的存在。這一途徑將通過病毒與最初定位部位毛細血管壁的細胞成分表達的ACE-2受體對接而激活，隨後穿過毛細血管壁並侵入血流(病毒血症)。通過病毒與中樞神經係統毛細血管組分上的ACE-2受體對接和交叉來確定對神經組織的入侵。盡管血行途徑已被廣泛接受[77,80]，但在人類中證明這一途徑存在的數據在很大程度上並不完整。例如，ACE-2受體在血管壁的表達數據是有爭議的:雖然在動脈和靜脈的內皮細胞中觀察到過[39,40]，但在CNS毛細血管內皮細胞上的表達(CNS毛細血管內皮細胞是支持血運途徑的不可缺少的元素)卻很少有報道[81]。有證據表明，SARS CoV-2不能或僅有很小的能力穿過血腦屏障(BBB)，因此，通過毛細血管壁的擴散隻發生在血腦屏障生理缺失的大腦區域，如心室周圍器官(CVO)，即穹窿下器官、終板血管器官、中隆起和腦後區[82-84]。實驗研究證明，SARS CoV-2刺突蛋白對原代培養的人腦微血管內皮細胞產生不良影響，導致血腦屏障功能完整性喪失[85]:這一數據可為血腦屏障選擇性較低的中樞神經係統區域(如延髓被蓋)的血行侵襲提供病理生理學基礎。所有血腦屏障缺失或選擇性較少的腦區都是那些SARS CoV-2標誌物陽性的炎症病變更頻繁發現的區域[58,71,86,87]。

另一方麵，受慢性炎症或退行性疾病影響的腦區導致血腦屏障功能完整性喪失，似乎更容易被SARS CoV-2通過血液途徑入侵。臨床研究表明，多發性硬化症(MS)或阿爾茨海默病(AD)患者中SARS CoV-2陽性的彌漫性腦炎發生率增加[88,89]。最後，有人認為SARS CoV2可能是在被病毒攻擊的循環免疫細胞內侵入中樞神經係統組織;受感染的細胞能夠更好地穿過血腦屏障[49,60]，這將促進這種“特洛伊木馬”機製。最後，高血壓也可能導致血腦屏障損傷，從而增加通過血行途徑侵襲中樞神經係統的風險[90]。所有這些數據表明，降低血腦屏障選擇性的原因是病毒通過血行途徑侵入中樞神經係統所必需的。這可以解釋為什麼SARS CoV-2陽性的炎症病變很少在血腦屏障完好的大腦區域發現。

神經病理學研究表明，血管化程度與SARS cov -2陽性腦炎的發生頻率有相關性。在COVID-19[18]過程中，血管化程度最高的區域(如大腦皮層、基底核、內囊、間腦和小腦)是最常受影響的區域。

間接的機製

間接機製與SARS CoV-2在神經組織中的定位無關。對中樞神經係統的破壞作用僅次於SARS CoV-2對呼吸和心血管係統、缺氧/缺血機製或對免疫係統、免疫病理機製的破壞作用。間接機製引起的中樞神經係統病變因致病機製不同而不同，但通常表現為彌漫性腦炎，且SARS CoV-2標誌物陰性[91]。

缺氧/缺血機製(圖1)

缺氧/缺血機製與SARS CoV-2肺炎引起的低氧血症或與SARS CoV-2感染相關的血管炎、心髒病或凝血障礙引起的中樞神經係統血流受損有關[92-96]。由於缺氧，神經組織遭受廣泛的痛苦，導致彌漫性低氧性腦炎(DHE)，神經病理學特征為大量血管舒張、水腫和神經元丟失[85,87,97]。由於病變是通過間接機製產生的，COVID-19 DHE患者的屍檢樣本通常對SARS CoV-2標誌物[58]檢測呈陰性結果。最早和受影響最嚴重的中樞神經係統區域是那些神經元活動最強烈、代謝氧和葡萄糖需求較高的區域，包括端腦、間腦和小腦[86,87,97]。

此外，單個或多個梗死，特別是局限於內囊或半橢圓形椎體的梗死，已被觀察到與彌漫性腦炎相關，或僅作為神經病理表現[58,71,98,99]。事實上，目前還不清楚梗死是否與病毒感染直接相關。新冠肺炎腦梗死患者普遍存在心血管危險因素，包括高齡、高血壓、高凝、糖尿病、腦血管病史等，這些都是易發生腦梗死的因素，與當前的冠狀病毒感染無關[100-102]。另一方麵，流行病學研究表明，COVID-19患者發生腦梗死的頻率增加[9]。

在一些接受MRI檢查的COVID-19患者中檢測到的另一種可能的圖像可能與缺氧/缺血機製有關，可能包括雙頂葉白質局部彌漫性水腫，導致所謂的後可逆性腦病綜合征(PRES)[103,104]。

免疫病理機製(圖1)

免疫病理機製主要表現為細胞因子釋放綜合征和自身免疫綜合征。

Cytokine-release綜合症

骨髓中表達ACE-2的造血幹細胞可能是SARS CoV-2[42]的靶點。已有研究表明，受感染的幹細胞可能產生淋巴細胞和巨噬細胞的子代，負責免疫反應和炎症的化學介質的合成和釋放失調[105,106]。因此，在COVID-19患者中檢測到血清炎性細胞因子水平升高，包括白細胞介素-2 (IL-2)、白細胞介素-6 (IL-6)、白細胞介素-7 (IL-7)、粒細胞-巨噬細胞集中性刺激因子(GM-CSF)、幹擾素γ (IFN γ)、IFN γ誘導蛋白-10 (IP-10)、單核細胞趨化蛋白-1 (MCP-1)、巨噬細胞炎症蛋白-1α (MIP-1α)和腫瘤壞死因子-α (TNF-α)[107]。在COVID-19中增加的物質中，MCP-1是一種負責單核細胞在血腦屏障中轉運的趨化因子[108]:這一發現支持了一種假設，即SARS CoV-2侵襲中樞神經係統的可能途徑是通過循環單核細胞[50]介導。

細胞因子的釋放是一種防禦機製，可以幹預SARS CoV-2感染過程，並導致流感樣症狀的出現，包括頭痛、關節痛、肌痛、乏力、疲勞和全身不適，這些症狀在COVID-19過程中經常出現[1,2]。在某些情況下，細胞因子的釋放異常強烈，呈現出所謂的細胞因子風暴的特征，這是COVID-19的一種嚴重、致命並發症。它是一種全身性炎症反應綜合征，其特征是炎症過程可能局限於包括腦在內的所有器官[109]。

與細胞運動釋放綜合征相關的神經病理表現是多種多樣的，從輕度淋巴細胞和單核細胞浸潤，極少或不存在神經元受損現象，到大量炎症浸潤，強烈的反應性星形膠質細胞增生和微膠質細胞增生(形成小膠質結節)，出血性病灶和大量神經元丟失[58,18]。在後一種情況下，稱為彌漫性細胞因子釋放性腦炎(DCRE)。免疫組化染色星形細胞標誌物膠質纖維酸蛋白(GFAP)證實了不同程度的星形膠質細胞增生;小膠質細胞標記物人白細胞抗原DR同型(HLA-DR)顯示高度的小膠質細胞分裂;細胞毒性t淋巴細胞標記物CD-8顯示cd8陽性淋巴細胞增加[110]。然而，最相關的數據是對死後神經組織樣本和腦脊液中SARS CoV2標記的滯留試驗幾乎恒定的陰性[58,71,18]。由於DCRE導致血腦屏障選擇性顯著降低，它促進了病毒入侵大腦，可能是大腦的每個區域[111]，通過SARS CoV-2陽性的直接機製引起腦炎，在極端情況下可能導致彌漫性腦炎。

此外，COVID-19中出現的細胞因子釋放綜合征與導致血栓栓塞現象和彌散性血管內凝血(DIC)的凝血功能障礙有關[112,113]。這些現象的發生可能是多因素的，因為它可能取決於伴隨的血管炎和心髒病[92-96]。無論如何產生，它們都可導致腦梗死或出血的形成或彌漫性缺血性腦病[58]的發作。

最後，在兒童和青少年COVID-19患者中描述了一種可能累及大腦動脈的急性多係統血管炎，其臨床和解剖病理特征類似於粘液皮膚淋巴結綜合征(MLNS)或川崎綜合征;由於該綜合征是由基因易感受試者對常見抗原刺激的免疫反應失控引起的，有人認為類似的機製可能在COVID-19期間進行幹預[114,115]。

自身免疫綜合征

與SARS CoV-2感染相關的免疫機製失調也可能包括自身免疫反應的觸發。這將由基於病毒抗原和神經組織抗原分子相似性的分子擬態機製支持，或基於t淋巴細胞非特異性激活的旁觀者激活機製支持，t淋巴細胞促進自然殺傷細胞的活性，釋放溶細胞分子，最終產生自身抗體[116]。自身免疫機製已被認為是影響中樞神經係統和中樞神經係統的神經病變的發病機製。

關於中樞神經係統病變，根據檢測到能夠識別人冠狀病毒和髓鞘抗原的自反應T淋巴細胞和COVID-19患者腦脊液中的自身抗體[117]，推測SARS CoV-2可能作為中樞性脫髓鞘過程的啟動感染因子，類似於MS中出現的脫髓鞘過程。另一方麵，在COVID-19和MS共病的情況下，neuroCOVID和MS的症狀可以相互關聯，並且彼此顯著幹擾，通常會導致相互加重[119]。

關於PNS病變，自身免疫機製被假設為急性周圍神經病變的發病機製，可歸因於產生針對髓鞘和/或雪旺細胞抗原的自身抗體。對患有Guillain-Barré-Strohl綜合征(GBSS)的COVID-19患者進行的一些觀察支持了這一假設:(i)從未在周圍神經或腦脊液中檢測到SARS CoV-2 [120];(ii)已檢測到具有神經神經節苷或其他神經抗原分子擬態的抗刺突蛋白抗體[121-123];(iii)患者對靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)治療有積極反應[121]。最後，觀察到在COVID-19大流行期間GBSS發病率顯著增加，支持了COVID-19與GBSS之間的致病聯係[124]。然而，COVID-19與GBSS之間的實際相關性是一個有爭議的領域，一些學者明確否認這種相關性[125,126]。

主要Localizations-Related症狀

與SARS CoC-2相關的神經病理病變在中央和外周進行了地形區分(表1)。

本地化	神經病理發現	應對SARS CoV-2檢測	Neuropathogenic機製	主要症狀
中樞神經係統
端腦: 嗅覺的區域 嗅球 嗅覺皮層 隔核	局灶性腦炎	積極性	直接的機製: 嗅覺的路線	嗅覺障礙
腦幹: 髓被蓋 孤道核 背運動核 脊髓三叉 核 網狀結構	局灶性腦炎	積極性	直接的機製: 迷走神經的路線 味覺的路線 血性的路線	Dysautonomic障礙: 呼吸道症狀 胃腸道症狀 味覺障礙 呼吸衰竭 循環衰竭
間腦:下丘腦	局灶性腦炎	積極性	直接的機製: 血性的路線 蔓延在中樞神經係統	Dysautonomic障礙: 賠償的症狀 循環係統症狀 Hematolymphopoietic /免疫失調 內分泌/代謝性疾病 體液失調的內穩態 行為障礙 情感性精神障礙
端腦: 大腦皮層 (各種葉) 白質 基底核 CVO 大腦皮層 白質	彌漫性腦炎局灶性腦炎梗死出血	消極的積極消極	間接的機製: 缺氧/缺血機製(DHE)免疫病理 機製(DCRE) 直接的機製: 血性的路線 間接的機製 Thromboembolia	流感樣症狀精神症狀: 認知症狀 意識障礙 Sensosimotor症狀 Sensoryperception障礙 運動障礙 體液內穩態紊亂 中風
小腦: 小腦皮質 白質 小腦核	局灶性腦炎	積極性	直接的機製: 蔓延在中樞神經係統	小腦症狀
pn
gbs	脊神經多神經根炎	消極	間接的機製: 自身免疫機製	脊髓神經症狀
MFS	顱神經多神經根炎	消極	間接的機製: 自身免疫機製	顱神經症狀

表1:神經covid患者最常見神經病理病變的綜合觀:定位、病理解剖、發病機製和最常見的臨床表現。

中央病變

最常受影響的中樞神經係統區域包括(按頻率排序):端腦的嗅覺區、延髓被蓋區、下丘腦、剩餘的端腦和小腦。

嗅覺區域:嗅球可能是SARS CoV-2的主要中樞神經係統靶點，首先通過嗅覺通路[58]到達。病毒在中樞神經係統中的進一步擴散將通過嗅覺束和內側和外側嗅覺紋紋發生，通過這些紋紋，病毒可能影響大腦皮層的嗅覺區(內嗅區、梨前狀區、鉤狀帶和皮層島)、中隔核、杏仁核和下丘腦[70]。對神經冠狀病毒患者進行的計算機斷層成像(CTI)或磁共振成像(MRI)檢查經常顯示所有這些區域的高密度或高強度區域[99]，對神經冠狀病毒患者死後樣本進行的神經病理學調查證實，在嗅覺區域經常存在局灶性腦炎[58,71,18]。

嗅覺區、嗅覺粘膜和嗅覺神經的當代炎症解釋了為什麼嗅覺障礙是神經冠狀病毒非常常見的症狀，因此被認為是COVID-19的病理症狀[127,128]。基於功能磁共振和正電子發射斷層掃描(PET)技術的臨床研究表明，定量嗅覺缺陷、嗅覺減退/嗅覺缺失(即嗅覺能力下降/喪失)是主要的外周起源症狀，而定性缺陷、嗅覺障礙(即無法識別氣味或混淆氣味)則主要是中樞起源症狀，因此嗅覺感知障礙[128-131]。

延髓被蓋:通過迷走神經途徑，也可能通過味覺和三叉神經途徑，SARS CoV-2能夠侵入延髓被膜並逐漸侵入其鄰近區域[66,73,98]。血腦屏障缺失或選擇性較差的死後區和孤束核本身(在較小程度上)可能通過血行途徑被侵入[82-84]。MRI和神經病理學研究經常證實在神經covid患者中存在所有這些區域的病變[58,71,98]。

髓質被膜的病變可能影響到參與幾種內髒功能的副交感神經調節的自主中樞。呼吸係統症狀(咳嗽、呼吸困難)或消化係統症狀(嘔吐、惡心、腹瀉)，通常歸因於病毒原發部位粘膜的炎症，可由影響髓質自主中樞神經的病變引起或加重[132,133]。因此，上述內髒症狀應該被認為，至少部分地，是中樞神經功能障礙的表現。因此，應該始終記住，這些症狀可能是中樞神經功能障礙的表現，這可能會對患者產生嚴重的後果。特別是，位於髓質背側網狀形成(巨細胞核)和橋腦背外側網狀形成(臂旁核複體)的呼吸中樞受累可能加重患者的呼吸衰竭，通常患者的呼吸衰竭已經因SARS CoV-2肺炎而嚴重損害[74,134]。血管舒縮中樞位於橋尾腦橋腹外側網狀形成區(細小細胞核)，受累可能導致心髒活動減弱和血壓降低，從而導致患者循環衰竭[135]。位於第四腦室底附近的髓質被蓋層中的化學感受器觸發區(CTZ)的後區受累，可引起伴有惡心和食欲不振的不可抑製嘔吐的發生[136]。

COVID-19患者的其他常見、關鍵症狀是味覺障礙[19,129,137]，包括定量缺陷、味覺減退/味覺失覺(即味覺檢測能力減少/喪失)和定性缺陷、味覺失覺(對改變或不愉快的味道的感知)。它們可能起源於周圍或中心。外周來源的疾病可能是由於味覺黏膜和神經的炎症[129]，而中樞來源的疾病則可能是由於病毒通過味覺通路[45]甚至參與味覺功能的上神經中樞(下丘腦、大腦皮層的味覺區，即額葉蓋、顳極和前島葉)侵入孤立束核。由於味覺受到嗅覺的製約，有人認為味覺障礙實際上可能是次要的嗅覺障礙[138]。

下丘腦:入侵下丘腦的途徑有血行途徑[139]和從嗅區或腦幹被蓋連續傳播的途徑[70,72,74]。此外，下丘腦可能受到間接缺氧/缺血和免疫病理機製的影響[140]。所有的下丘腦核都容易受到影響，尤其是中隆起的核(弓狀核)，因為中隆起位於CVO內[82-84]，這些核含有對炎症細胞因子高度敏感的神經元[80,141]。

下丘腦症狀的出現極大地豐富了神經冠狀病毒的臨床圖景。它們包括自主神經障礙和邊緣神經障礙:前者影響呼吸功能、血液循環、體液穩態、代謝和血淋巴功能;後者包括影響飲食或性行為的行為障礙、焦慮、抑鬱和情緒障礙以及睡眠-覺醒周期障礙[132,142- 145]。

端腦:除了已經討論過的嗅覺區域，它們是主要通過神經源性途徑侵入的端腦區域，其他端腦區域主要受到間接、缺氧/缺血或免疫病理機製的影響;受影響最嚴重的區域是大腦皮層(新皮層)、海馬體(原皮層)、白質(胼胝體、端板、半卵圓體、囊)和基底核，通常在DHE或dre發生時同時受影響[58,86,87,18,97-100,146]。其他受影響的中樞是端腦CVO(穹窿下器官，終板血管器官)，但通過血行途徑侵入[82-84]。

彌漫性腦炎的臨床症狀根據病變的位置和範圍的不同而極不一致。症狀包括:認知障礙、注意力、注意力和思維障礙以及記憶力喪失;定性型意識障礙(急性腦病或譫妄)和定量型意識障礙(昏迷);影響外部感覺、本體感覺、前庭神經敏感性、聽覺和視覺的感覺知覺障礙;運動障礙，如癲癇發作、肌肉麻痹、痙攣、高張力和震顫，以及運動規劃缺陷，包括失語、失用、吞咽困難;情感障礙)[8147]。

如果發生腦梗死或出血，症狀表現為中風，其特征為偏癱、半麻醉、失語、急性腦病和昏迷[147]。症狀自發消退，解剖和功能完全恢複，表明在某些情況下，中風的原因是短暫性腦缺血發作(TIA)或可逆性腦缺血神經功能缺損(RIND)[148]。在PRES情況下，主要症狀是頭痛、癲癇發作、急性腦病和典型的視力喪失[103,104]。

最後，在端腦CVO孤立影響的情況下，已有體液穩態紊亂的報道[149]。

小腦:小腦病變可通過直接機製(連續傳播、血行侵襲)或間接機製(DHE、DCRE)發生。小腦病變(小腦炎)主要見於髓質中心，可能累及小腦皮層和核[58,18,98,150,151]。

臨床檢查經常報告COVID-19患者出現小腦症狀，包括複雜、協調和精確運動障礙(共濟失調、共濟失調、失用症、構音障礙、失寫症、韻律障礙)、自動運動障礙(步態和凝視障礙)、靜態條件下和行走時平衡障礙[152]。此外，根據最近的觀點，小腦通過腦小腦回路和下丘腦小腦回路在大腦皮層和下丘腦核的調節中發揮作用[153,154]，有人假設，之前描述的感覺運動、認知、情感和自主神經障礙，通常被認為是端腦或下丘腦起源的，可能具有小腦起源的致病成分。

周邊病變

如前所述，神經源性途徑首先意味著SARS CoV-2對周圍神經的入侵。特別是周圍神經，最常受影響的是嗅覺神經和迷走神經。在罕見的神經covid患者的嗅神經死後標本中觀察到淋巴細胞和單核細胞浸潤，許旺細胞數量反應性增加，軸突受損征象[155]。

在COVID-19過程中，周圍神經可能通過間接機製受到影響，主要表現為自身免疫機製[116]。這些機製已被用於影響周圍神經的多神經病變的發病機製(表1)。在大多數情況下，臨床上多神經病變作為GBSS的一種變體出現，一般稱為急性炎性脫髓鞘多神經根病變，但也稱為急性運動軸突神經病和急性運動感覺軸突神經病[121]。

它們包括一係列症狀，特征為急性上升運動無力、中度感覺異常和脊髓外周肌肉或神經根疼痛[156,157]。更為罕見的是，多發性神經病變在臨床上表現為Miller-Fisher綜合征(MFS)，臨床特征為麵神經麻痹、眼肌麻痹、麵神經麻醉/感覺異常、前庭神經、聽力和視覺障礙[158]。

長冠病毒的神經精神表現

COVID-19後症狀(通常表示為長covid)是一種以COVID-19的臨床症狀持續4-12周(亞急性長covid)或超過12周(慢性長covid)為特征的臨床綜合征，13%的患者持續4周以上，5%超過8周，2%超過12周[159]，常見於兒童和青少年[160]。在某些情況下，該綜合征指的是經過了疾病急性期的患者出現症狀，對SARS CoV-2診斷的常見檢測呈陰性[161]。

關於長covid症狀的發病機製，人們提出了不同的假設，但不一定相互替代:(i)病毒在病毒致病性和宿主免疫反應之間達到某種平衡後在組織中存活(在這種情況下，神經精神症狀的發病機製可能是直接機製);(ii)基於免疫病理機製的延遲機製的觸發(間接機製);(iii)疾病急性期(covid後)發生的病變後遺症[162]。

長covid症狀通常包括神經精神症狀，與神經covid症狀類似，可分為中樞源性症狀和外周源性症狀。

中心源性的主要症狀出現的相對頻率如下:無力(85%);慢性疲勞伴身心損傷(81%);頭痛(68%);感覺障礙(感覺異常)(60%);味覺和嗅覺障礙(55%);彌漫性關節痛和肌痛(55%);抑鬱或焦慮(47%);視覺、聽覺和前庭神經障礙(29-47%);失眠(33%)[163]。更典型的是注意力難以集中，與精神混亂和記憶障礙狀態相關，患者認為這是一種“腦霧”的感覺[164,165]。 Although the longCOVID neuropsychiatric symptoms are, at least partly, the same present during the acute phase of the disease, and presumably share the pathogenic mechanisms, they tend to be more nuanced with a continuous or remitting trend [166-168].

關於長冠症狀的發病機製和SARS CoV-2感染後中樞神經係統組織的神經病理學缺乏精確的數據。根據目前的觀點，長冠病毒的神經精神症狀傾向於自發解決，這一跡象表明SARS CoV-2本身不會產生神經組織的慢性炎症[165,169]。因此，長冠病毒的神經精神症狀可能與神經係統的功能障礙有關，而不是與神經係統的結構性損傷有關。因此，長冠病毒的一些神經精神症狀(如頭痛、關節痛和肌痛、焦慮和抑鬱障礙、睡眠障礙、腦霧)表明，長冠病毒與尚不清楚的中樞敏感性綜合征(包括原發性纖維肌痛綜合征(PFS)和慢性疲勞綜合征(CFS))之間存在病態聯係。這種聯係可能與常見的病理機製有關，包括由病毒感染引發的異常神經免疫內分泌反應[170,171]。術語“纖維肌痛”已被創造出來，以表明纖維肌痛和長covid之間的關係[167]。此外，長covid的情感症狀至少部分與疾病本身造成的創傷有關，這種疾病會導致異常長時間的應激反應，從而導致創傷後應激障礙(PTSD)[171]。在這方麵，人們注意到長冠病毒的臨床表現與慢性應激綜合征的臨床表現有顯著的相似之處。事實上，這兩種綜合征共有一係列精神障礙，包括認知症狀(精神空虛感、警覺感、慢性疲勞、消極思想的誘導)、情感症狀(焦慮、抑鬱和情緒障礙)、行為症狀(人際關係問題、自我隔離傾向)、軀體症狀(肌肉緊張、震顫)、影響呼吸係統(呼吸急促、呼吸短促)、心血管係統(心跳過速、心悸、胸痛)、消化症狀(惡心、食欲不振、腸道轉運改變、腹痛)和皮膚係統(皮疹、大量出汗)[172]。 In contrast, Diffusion Tensor Imaging (DTI) and 3D high-resolution T1WI sequences acquired in recovered COVID-19 have revealed possible disruption to microstructural and functional integrity of brain tissues suggesting the long-term consequences of SARS-CoV-2 [173]. Finally, it is important to point out that the affective disturbances may in some cases be attributed to the changes of lifestyle and of interpersonal relationships and to the prolonged loneliness condition that COVID-19 patients underwent during the disease [174].

周圍源性症狀主要發生在SARS CoV-2感染後晚發的GBSS[175,176]。

討論

神經精神綜合征在COVID-19過程中出現的病例比例非常不同(從36%到60%)[6-9]，這可能是因為不同國家在收集流行病學數據時采用了非同質策略[10]。

神經冠狀病毒症狀可能是由於SARS CoV-2對神經組織的直接或間接損傷造成的神經病理病變(圖1)。在第一種情況下，病毒通常在神經組織中檢測到，而在第二種情況下，這種檢測和致病作用很少可能[177]。

圖1:神經冠狀病毒症狀發病的直接和間接機製。

實際上，上述直接和間接機製的劃分並不容易適用，因為神經covid的不同症狀，由於變量的相當頻繁，不斷改變其臨床表現。一個顯著導致神經covid症狀變異性的因素與以下事實有關:不同的神經致病機製可以以各種方式結合、共存或重疊，並相互影響其臨床表現，導致患者[29]不同的極其複雜的神經精神綜合征。在COVID-19患者的管理過程中，必須最大限度地考慮這些相互作用的可能性，因為它們可能引發惡性循環，導致臨床症狀迅速惡化，並惡化COVID-19的預後(圖2)。

圖2:COVID-19過程中神經致病機製之間相互作用的例子，導致惡性循環，不可避免地導致神經covid症狀的嚴重惡化。

下麵提供了這些交互的示例。(i)位於嗅覺區或延髓被蓋的局灶性腦炎(直接機製)容易擴散到鄰近區域，例如到下丘腦或網狀結構，在那裏它涉及呼吸和/或心血管係統的調節中心;這導致呼吸和循環障礙的發生或惡化，進而對神經組織產生負麵影響，導致DHE(間接機製)(圖2a)。(ii)定位於下丘腦的局灶性腦炎(直接機製)可影響參與免疫係統調節的下丘腦核，有利於細胞因子釋放綜合征的發生，進而可導致DCRE(間接機製)(圖2b)。(iii) DCRE(間接機製)可引起影響腦血管的炎症過程，導致血腦屏障的形態功能改變，隨後病毒通過血行途徑(直接機製)大規模侵入神經組織(圖2c)。(四)SARS CoV-2檢測的凝血功能障礙(直接/間接機製)可引起影響腦血管的血栓栓塞現象，引起腦梗死(間接機製)。(v)局灶性或彌漫性腦炎(直接/間接機製)可引起神經組織抗原性變化，導致由分子擬態或旁觀者激活機製支持的異常免疫係統反應。實際上，這一係列的例子仍然可能非常長。

所有這些情況都對患者的生存構成嚴重威脅。COVID-19患者出現神經精神症狀是一件可怕的事情，必須及時識別和充分治療:必須始終對COVID-19患者進行最準確的臨床和儀器檢查，以便早期識別神經精神症狀並隨後對其進行處理[178]。

此外，為了確定神經冠狀病毒的長期後果，必須準確地開展後續研究:長冠狀病毒的神經精神症狀雖然比疾病急性期的症狀輕微，但可導致嚴重殘疾，並嚴重影響患者的生活質量。不幸的是，到目前為止，還沒有具體的療法來治療與長covid相關的疾病。患者被迫帶著症狀生活，直到症狀消退，並盡可能地嚐試緩解症狀，尋找個性化的解決方案，包括:治療疼痛綜合征的藥物治療、身體康複鍛煉、旨在恢複最佳體重和肌肉質量的飲食，最後，為PTSD患者提供心理支持。

結論

在2019冠狀病毒病大流行的這兩年裏，許多關於神經症狀的發病機製的數據仍然知之甚少，目前的觀點往往相互矛盾。為了明確所有神經冠狀病毒症狀的致病機製，並利用這些機製實施一係列對抗SARS CoV-2的措施，需要進行未來的研究:(i)規範臨床數據的收集，以明確神經冠狀病毒症狀的起源，評估其演變趨勢，並獲得精確的流行病學數據;(ii)從將COVID-19視為一種多係統疾病的角度出發，采用多學科方法治療該疾病;(iii)對盡可能多的死於神經冠狀病毒的患者進行屍檢，以驗證神經病理病變的位置和類型，驗證神經病變中SARS CoV-2標記物的存在，盡可能了解導致患者死亡的病理生理機製;(iv)實施旨在確定神經covid症狀發生的易感因素的研究方案;啟動動物模型、人神經細胞和類腦器官的實驗研究項目，旨在研究SARS CoV-2影響神經係統的可能神經致病機製，以對抗或預防它們。

最後，SARS CoV-2野生型變種的出現(Alpha變種，英國，9月-2020;測試版，南非，2020年5月;γ,巴西,11月- 2020;三角洲,10月- 2020;和Omicron，多個國家，2021年11月)提出了這些變異是否表現出神經致病性變化的問題。關於這一重要課題的現有資料仍然匱乏，有必要盡快開展相關的實驗和臨床研究。

資金

這項工作得到了巴裏大學給Vincenzo Benagiano的資助。Benagiano 006188)。

競爭利益聲明書

一個也沒有。

鳴謝

這份工作獻給散布在世界各地的無數患者，他們用自己的生命為科學研究的進步付出了敬意。作者對他們表示深切的感謝。

作者的貢獻

概念:基於“增大化現實”技術,VB;數據整理，形式分析:AR, SZ, GI, VC, MS, VB;寫作-初稿:AR、VB;編寫和編輯:AR, SZ, GI, VC, MS, VB。

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條信息

文章類型:評論文章

引用:Rizzi A, Zoccolella S, Iliceto G, Centonze V, Saccia M，等(2022)NeuroCOVID的發病機製:大流行兩年後的看法。神經生物學雜誌8(1):dx.doi.org/10.16966/2379-7150.185

版權:©2022 Rizzi A等人。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2022年2月3日(

接受日期:2022年2月28日(

發表日期:07年3月2022