總結

在脊髓損傷中尋找功能性運動重連的多種療法已被報道，但結果並不樂觀;目前還不能用於臨床應用。它們被單獨或聯合研究，主要是在慢性損傷的治療嚐試和少數實驗性急性損傷模型上尋找協同作用。

材料與方法:采用小鼠急性脊髓損傷模型，應用異源嗅球移植物(TBO)和腹腔內全身藥物:紫杉醇(T)、氨溴索(A)和秋水仙堿(C)，單獨應用(TA) (TAC)或聯合應用(TBO-TA) (TBO-TAC)，與未治療的對照組進行比較。在基線和損傷後12周，使用簡化Tarlov量表和BBB (Basso, Beathie, Bresnahan)量表評估運動恢複，為盲人評估者完成。利用Tox Track程序進行視頻跟蹤，測量速度、加速度和後肢抬起的參數。用光鏡和透射電鏡進行組織學研究。采用SPSS 25.0軟件包比較標準均值、誤差和百分比比例對結果進行分析。

結果:聯合TBO和三聯藥(TBO- tac)組在12周時表現出非常顯著的運動恢複。TBO組和單獨用藥組的恢複程度較低;但比控製組要大。Sham組無運動障礙。在聯合治療中獲得了髓鞘增加的組織學證據。

結論:結果表明，各治療組、TBO、藥物及兩者聯合均優於對照組，其中聯合組更為顯著。

關鍵字

脊髓的;損傷;嗅球;移植;紫杉醇;Ambroxol;秋水仙堿;電動機複蘇

簡介

y Cajal SR等關於神經係統[1]退化與再生的文章發表以來，接受中樞腦或髓質神經元無軸突再生的教條，暗示在特殊情況下中樞神經元可發生此過程。重啟這方麵的研究花費了將近70年[2]。近40年來的一些進展和研究有望改變脊髓損傷不可逆轉的教條立場，實現中樞神經元軸突再生和功能恢複的過程，這在討論脊髓損傷時具有很大的臨床影響[3-8]。

細胞療法用於脊髓損傷的治療始於20年前的實驗，結果有希望但不確定[9-11]。回顧所有使用嗅鞘膠質細胞[12]的工作，從完全的嗅球移植，到純化鼻粘膜或嗅球周圍區域的亞品種的膠質細胞，結果是不同的，隻有部分。這種嗅鞘膠質細胞移植方法有幾種作用方式[13,14]，包括局部產生再生軸突和分化的神經營養因子，抑製和中和微環境中的抑製因子，如硫酸軟骨素蛋白多糖和與髓鞘[9]相關的蛋白，以及室管膜上皮成體神經源性幹細胞的增殖[15,16]。

這導致人們尋找替代的藥理學療法來刺激可能的軸突再生，因為其內在機製已經部分闡明:軸突再生的麻木程序、微管的破壞、神經周圍網絡中的抑製因子等，這些都可以阻止中樞神經元的軸突再生[17,18]，以及一些可以逆轉這些機製的替代方案:重編程神經元活性再生，穩定微管，抑製抑製因子在神經周圍介質和刺激肌動蛋白動力學。藥物如:紫杉醇(Taxol)、埃泊西隆D和B，它們通過與微管蛋白Beta部分的相互作用和與微管穩定Tau蛋白的親和力來穩定微管[19-21]。這些藥物已經在後生動物如秀麗隱杆線蟲的單軸突損傷模型上進行了單獨評估在體外神經培養模型和鼠類視神經損傷模型，以及脊髓切片，結果令人鼓舞[22-29];但沒有作品是它們的組合。此外，這些工作主要集中在形態學增殖的證據上，許多工作沒有對動物感覺運動功能恢複的評價。Chandran V等人在視神經伸長小鼠模型上提出並評價了氨溴索刺激大量軸突再生基因和信號通路的作用。這尚未在脊髓損傷中得到研究。另一方麵，秋水仙堿是一種具有多種作用的藥物:抗炎、抑製氧化-氮合酶以及破壞微管的穩定(作用明顯與紫杉醇和埃波西酮相反)，已經在周圍神經損傷模型中進行了研究，可能具有刺激肌動蛋白動態的作用，並在微管的陽性節段[11,16,18,31,32]對生長鍵的發育和神經延伸具有重要的輔助作用。這在髓質切片模型中從未被研究過。

材料和方法

實驗采用8組，每組10隻，均為5 ~ 7周齡，平均體重35 g (33 ~ 42 g)的CD-1品係小鼠，雌性非孕鼠，按照美國NIH歐盟指令2010/63進行管理，參照我國NOM -1998。實驗操作前兩周，免費喂養小鼠顆粒並進行氣候變化。5個實驗組:嗅球移植(TBO)單獨、紫杉醇-氨溴索單獨(TA)、紫杉醇、氨溴索和秋水仙堿(TAC)，嗅球移植與(TBO-TA)和(TBO-TAC)方案藥物的關係(表1)。2個對照組:未處理的切片和未處理的挫傷，1個無損傷的椎板切除術Sham組。

集團	動物的數量
虛假的	10
組/不發(未處理)	10
挫傷/未愈合(未治療)	10
31 *	5節挫傷
助教* *	5節挫傷
TAC * * *	5節挫傷
TBO-TA	5節挫傷
TBO-TAC	5節挫傷

表1:假手術組、對照組和實驗組。
* TBO-Olfactory燈泡移植
* * TA-Taxol ambroxol
*** tac -紫杉醇，氨溴索和秋水仙堿

所有動物在t10級椎板切除，使用手術顯微鏡和顯微外科器械。手術在34°熱板上以氯胺酮(2.5 mg/kg)-羥嗪(1.6 mg/kg)腹腔麻醉下進行，以避免體溫過低。假手術組脊髓無損傷，僅用生理鹽水和1%葡萄糖酸鈣衝洗。對照組用微剪刀完全切割脊髓，或用衝擊器一次性擊打1000次，然後止血，用生理鹽水和1%葡萄糖酸鈣衝洗，閉合腱膜肌平麵穩定。

實驗組的一半(5隻)被切片，另一半(5隻)在相同的參數下暴露於挫傷。在所有組中，在切開或挫傷前滴入2%的利多卡因30秒，然後用等滲生理鹽水和葡萄糖酸鈣清洗，在切開或挫傷後幾秒用浸漬過氧化氫的棉簽止血，然後將20分鍾前獲得的無菌生理鹽水保存的供體小鼠的異源嗅球植入tpo組。種植體直接放置在切口線內或挫傷區上方。用腸線4/0封閉肌筋膜平麵，用同樣材料將皮膚封閉在另一個平麵上。這些動物被放置在加熱到27攝氏度的恢複箱中3小時。在大鼠恢複時(平均20分鍾)，各組按適當方案腹腔給藥紫杉醇0.5µg/g、秋水仙堿0.01µg/g、氨溴索30µg/g。在接下來的10天裏，每天腹腔內注射相同劑量的氨溴索(30µg/g)，在10天內重複注射與第一劑相同劑量的紫杉醇和秋水仙堿(分別為0.5µg/g和0.01µg/g)，作為各組的適當方案。

簡化Tarlov和BBB運動量表評估由兩名盲評估者使用基線(術前1天)術後24小時和隨訪1、2、4、8和12周的視頻記錄對所有動物進行評估。實驗在60 × 60厘米的露天場地進行。並拍攝了1分鍾的視頻，除了作為運動評估量表的證據外，還使用免費訪問[33]的Tox-Track程序進行分析，得出了諸如:行走距離、加速度和平均速度等結果。用程序True-Scan 2.0 (Coulbourn instruments, Massachusetts USA)記錄後肢抬起次數。

在最後一次運動評估和運動活動視頻記錄儀後12周，動物被宰殺;脊髓分別用甲醛和戊二醛/四氧化鋨固定，石蠟包埋，樹脂包埋。在10微米切片上進行HyE和nisl染色，在縱向60微米厚切片上進行高爾基-卡哈爾染色。從損傷部位取60 nm超細橫向切口進行電鏡觀察。

兩種量表均采用Spearman相關檢驗。運動恢複值與方差分析和Tukey事後檢驗進行統計學比較，12周時運動技能下降與卡方檢驗進行比較。

用半定量的方法觀察了5個強幹場和5個N-100網格的電鏡片段，得到了半定量的組織學結果，從觀察到的0 ~ 4個雜交(0 =未觀察到的)(+=觀察到的最小值)(++++=觀察到的最大值)。對於透射電鏡中看到的髓鞘形成程度，使用斐濟圖像處理器與4K放大下的超顯微照片比較協議，使用掩膜和綠色網絡LUT，量化髓鞘紅色的信號強度。Sham組取100%髓鞘化，取對照組和實驗組的百分比。

結果

在幹預的80隻動物中，對照組(2隻)和實驗組(5隻)各損失1隻。假手術組沒有損失。簡化Tarlov量表得分與BBB得分比較具有非常高的正相關性，具有統計學意義(圖1)。

圖1:挫傷(a)節段(b)未治療對照組血腦飽和度與Tarlov量表的相關性。正相關係數非常高˃。95具有顯著性p < 0.01 Sham用

缺陷和運動恢複的演變

在運動恢複的隨訪中，假手術組幾乎沒有表現出運動障礙，隻有一隻動物可能是由於根的損傷，在Tarlov量表上下降了1分，BBB量表下降了3分，因此在各自的量表4.9和20.8上平均下降了十分之一和十分二，一直持續到第12周。可以看到，幹預後24小時，無論是對照組還是實驗組的運動活動都出現了嚴重的下降，而在第一周才看到最初的變化才得以恢複。挫傷組和對照組在24 h時均出現嚴重缺陷，從1^聖臨近12的那個星期^th，實驗組高於對照組。與對照組相比，僅與球莖移植和雙藥或三藥聯合用藥組(Tarlov組為4和4.3,BBB組為16.5和17.6)較高，差異有統計學意義(p<0.05)(圖2)。

圖2:挫傷組用塔洛夫量表進行運動恢複(一)和BBB規模(b)．*隻有TBO-TA組和TBO-TAC組與對照組相比有顯著差異(p < 0.05)。
**TBO-TAC與其他治療組的p < 0.05有顯著性差異
沒有Tx-沒有處理(酒吧的SE)。

在切片中，所有組，無論是對照組還是治療組，都出現了幾乎全部的下肢運動障礙。對照組的神經功能缺損幾乎完全持續，第一周Tarlov量表平均0.75分，BBB量表平均1.30分，持久性幾乎等於12分^th的一周。而實驗組在所有病例中均有較好的恢複，與對照組相比有顯著性差異(p<0.01)，以TBO和雙、三聯用藥組最大，其Tarlov評分分別為3.5和3.8分，BBB分別為15和16分。TBO和雙、三聯用藥組與其他治療組相比有顯著差異(圖3)。

圖3:塔洛夫量表切片組的運動恢複(一)和BBB規模(b)**各處理組對control-Not Tx有顯著性差異，** TBO-TA和TBO-TAC優於其他處理組p < 0.05。

如果我們將切片組和挫傷組合並為“受傷組”，我們可以明顯看出治療組相對於未治療組的效果，無論是對完全性(切片)和未完全性(挫傷)脊髓損傷，這代表了在人類醫學上看到的臨床變動性，特別是TBO-TAC組合在兩方麵的效果最好。與其他治療組相比，Tarlov評分達到4,BBB評分達到17，具有顯著的靜態意義(p<0.01)(圖4)。

圖4:脊髓損傷(合並組、切片和挫傷)，與Tarlov量表比較(一)和BBB規模(b)．*差異有統計學意義p小於0.01。與對照組相比。** TBO-TA組和TBO-TAC組與其他治療組比較差異有統計學意義p < 0.05。病變- stx =受傷未治療。酒吧的SE。

視頻跟蹤結果

在野外拍攝了一段1分鍾的視頻，使用免費訪問程序ToxTrack進行分析(Rodriguez A, et al. 2018[32-33])。我們隻對12點的結果進行了簡化^th對照組和TBO-TAC組的效果最好，其他治療組也表現出優於對照組(圖5)。結果顯示在12^th一周，因為這是一個常見的結果，即使在假手術組，然而，最強烈的下降百分比發生在未治療組為80%的切片和60%的挫傷，並在治療組TBO-TAC 40%和挫傷TBO-TAC隻有10%。假手術組僅下降6.5%(圖6)。

圖5:在Tox Track中，對照組(No Tx)和TBO-TAC組的動物在第12周的路線圖像注意到治療組的路線和交叉距離最大(d和e)關於控製(b和c)．

圖6:與對照組相比，治療組的跑步距離減少的百分比更低。*p的小於0.05均與基礎距離比較。

至於用後腿舉起的次數是12次^th一周後，假手術組平均為6例，未治療的切片為0例，未治療的挫傷為1.4例，TBO-TAC治療組挫傷為3例，切片為2.6例(圖7)。

圖7:未治療組後肢提舉次數均為0次，挫傷組僅1次，治療組平均挫傷3次，節段提舉2.6次。

組織學結果

隻有假手術組、對照組和TBO-TAC組的結果得到了最好的簡化，並提到其他治療組也優於對照組，但並不高於TBO-TAC組。光鏡下染色、H、E、Nissl、Golgi-Cajal的組織學結果如表2所示。我們可以看到，與未治療的對照組相比，球泡和三聯藥治療組膠質分裂程度較低，神經元保留數量較多，有大量神經突穿過損傷部位，而未治療的對照組膠質分裂明顯，幾乎沒有神經突穿過損傷部位，幾乎沒有神經元保存。

集團	神經膠質過多症	神經元保存	神經突越過截麵線
虛假的	-	++++	++++
部分沒有tx	++++	-	-
挫傷沒有tx	++	++	++
挫傷tbo-tac	+	+++	+++
部分tbo-tac	+	+++	+++

表2:顯微鏡檢查結果(Hy E, nisl和Golgi-Cajal^th周(圖8 - 10)。

如圖8-10所示，每個組對應不同的顯微照片，並將其與帶有不同染色或浸漬的假手術組進行比較。

圖8:H y E染色在12^th的一周。
(a) Sham:完整的脊髓(綠線)、正常的膠質細胞(黑圈)和神經元體(紅圈)。
(b) No Tx切片:膠質增生強烈(黑圈)，神經元缺失，不連續索(綠線)。
(c)挫傷No Tx:明顯膠質增生(黑圈)，存活神經元極少(紅圈)。
(d)挫傷tbotac:最小反應性膠質細胞增生(黑圈)，無反應性膠質細胞衛星(黃圈)(植入細胞?)到神經元(紅圈)，新生血管，脊髓的連續性。
(e) tpo - tac切片:反應性膠質細胞增生稍高於d(黑圈)，無反應性膠質細胞增生(黃圈)為血運重建。鞋帶的連續性(綠線)。

圖9:12號尼氏染色^th的一周。
(a) Sham:保留正常神經元(紅圈，正常膠質細胞)。
(b) Tx切片:完全脊髓混亂綠線)，強烈膠質增生(黑圈)，神經元體缺失。
(c)挫傷No Tx:黑圈為中度膠質增生，紅圈為少量萎縮神經元，綠線為帶狀斷裂。
(d) tbotac切片:相對於沒有Tx、下膠質瘤和衛星膠質細胞(移植嗅覺膠質細胞?)的組(黃色)，非萎蔫神經元數量更多(紅圈)。
(e)挫傷TBO-TAC豐富的正常神經元(紅圈)，膠質細胞增生和衛星膠質細胞少。

圖10:銀浸漬，高爾基-卡哈爾12^th的一周。
(a) Tx切片:受傷部位近端(箭頭)截肢者。
(b)挫傷編號Tx:損傷部位(箭頭)少數神經突交叉(黑色)。
(c) TBO-TAC斷麵較多的神經突穿過(黑色)損傷部位(箭頭)。
(d)挫傷TBO-TAC較多的神經突穿過(黑色)損傷部位(箭頭)。

脊髓損傷部位橫切麵電鏡(TEM)檢查結果見表3，對照組(切片和挫傷)可見明顯的無髓或微小的髓鞘重建，治療組在+++處可見重要的髓鞘重建。

集團	退化的地球儀	髓鞘形成
虛假的	-	(積分髓)+ + + +
部分不是tx	++++	-
挫傷不是tx	+++	+
挫傷tbo-tac	+	+++
部分tbo-tac	++	++

表3:透射電子顯微鏡結果(圖11和12)。

一些超顯微圖如圖11所示，以及斐濟圖像G程序對其的分析，如圖12所示，其中可以觀察到綠-紅LUT掩膜的密度，紅色決定了髓鞘的數量，在同一圖的基礎圖上顯示了相應的髓鞘形成百分比，任意將100%分配給假手術組。與對照組相比，治療組的髓鞘脫除程度更大。

圖11:12歲時損傷部位的脊髓橫切^th星期400 x。
(a)假手術組，軸突及其髓鞘保持完整。
(b)非Tx切片:軸突變性和嚴重脫髓鞘(*)。
(c)非Tx挫傷:部分退行性脫髓鞘球(*)，小的脫髓鞘層莢果(+)。
(d) Tx TBO-TAC切片:觀察到更大程度的髓鞘，軸突和門果發達(+)。
(e) Tx TBO-TAC挫傷:髓鞘化程度更高，軸突數量保留。

圖12:LUT掩膜紅綠髓磷脂為紅色，用斐濟圖像j分析，假手術任意100%(一)對照組無治療時髓鞘很少(b和c)7和20%，TBO-TAC治療組髓鞘脫除更大(d和e)40%和55%(柱狀圖)。

討論

在目前的研究中，我們清楚地證明了運動恢複反應和組織學支持，使用之前單獨描述的治療方法的組合。正如我們在導言中指出的，植入異源嗅球移植中包含的嗅覺鞘膠質細胞的具體機製包括神經營養因子的釋放、作為神經突延伸向導的粘附分子的存在、能夠抑製軟骨素蛋白多糖的金屬蛋白水解酶的產生，以及神經周網絡中的其他抑製劑，如Nogo和IMAG蛋白，以及室管膜細胞[15]可能的神經分化。但同樣添加具有微管穩定作用的紫杉醇(taxol)等藥物，保留損傷軸突[18]中軸突體的快速運輸途徑，並使用氨溴索[30]刺激軸突再生基因程序，無疑顯示增強或至少增加治療協同作用。

秋水仙堿是一種具有多種抗炎作用的藥物，通過各種機製，如抑製氧化合酶、微管失穩等，而眾所周知，它似乎是一種與紫杉醇作用相反的藥物，但盡管如此，在小劑量時，它可以被認為是其正極性區微管動態的輔助劑，以及肌動蛋白動態的潛在參與者，這兩個過程對於軸突生長錐的活力和伸長都是必要的，基於這些概念，並且隻有間接證據[11,16,31,32]，我們決定考慮其使用。秋水仙堿與placitaxel和氨溴索的聯合結果相似或更好，證明其協同作用，並排除了與placitaxel作用相反的前提。

我們12周的研究顯示了明顯的運動恢複，澄清了我們沒有讓動物接受任何物理治療，除了在一個大籠子裏自發活動。雖然運動技能得到了恢複，但與基礎訓練相比，運動距離減少的事實表明，更多的時間和理療可以改善運動表現。

將我們的結果與其他實驗工作進行比較，我們發現明顯優於Arellanes-Chávez CA，等人[34]和Ramón-Cueto A，等人[9]所報道的結果，並總結在表4中。

作者	N	模型	治療	控製	BBB	Tarlov
Arellanes-Chávez CA，等。[34]	6	鼠/挫傷	大修周期	犯罪控製	--------	3/5
托雷斯等人。2021年	5	鼠標/挫傷	大修周期	虛假的/不Tx	16/21	3.8/5
托雷斯等人。2021年	4	鼠標/挫傷	大修周期/ TAC	虛假的/不Tx	17.6/21	4.3/5
Ramón-Cueto A，等。[19]	9	鼠/節	中和所有地理	虛假的/不Tx	(12/21) *	2-3/5 *
托雷斯等人。2021年	4	鼠標/節	大修周期/ TAC	虛假的/不Tx	16.4/21	3.8/5

表4:結果與其他係列比較。
GEO-Ensheating嗅覺神經膠質
沒有Tx-Without治療
*計算

結論

我們可以說，由於最近該領域的偉大專家[10,18,35,36]已經披露了實現脊髓損傷功能恢複的有效治療方法，必須使用聯合協同療法，目前的工作和作者認為，這也應該在急性時刻進行，以達到盡可能好的效果。我們的發現為計劃該療法的I期臨床研究提供了可能性。

最後，我們引用了瑞典烏普薩拉大學的Anderberg L等人在2007年發表的一項非近期發表的綜述工作，題為:“脊髓損傷:未知未來的科學挑戰”，他們提出了使用聯合療法的必要性和相關性，並在基礎科學與臨床醫生和外科醫生之間建立橋梁，以真正的方式解決受傷脊髓的功能恢複。我們的工作一直試圖啟動對這些挑戰的反應，並以積極的方式改變臨床現實，以達到我們已經達到的未來。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Torres-Vega C, Higareda-Mendoza AE, Pardo-Galván MA(2022)嗅球移植與全身藥物:紫杉醇(Taxol)、氨溴索和秋水仙堿在小鼠急性脊髓損傷模型中的作用:Summatory Synergy。神經生物學雜誌8(1):dx.doi。org/10.16966/2379 - 7150.182

版權:©2022 Torres-Vega C等人。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2022年1月12

接受日期:2022年1月26日

發表日期:07年2月,2022年