摘要

2019冠狀病毒病(COVID-19)主要涉及呼吸係統。然而，與許多其他病毒大流行一樣，當前的嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2 (SARS-CoV-2)也具有神經係統受累的特點，主要發生在有共病的老年患者中。神經係統受累表現為多種臨床症狀，並導致形態學:腦病、多神經炎、腦幹腦炎等。我們報告了兩個經PCR證實的病例，患者在感染SARS-CoV-2病毒後死亡。分析炎症表現主要表現為靜脈周淋巴細胞浸潤，也顯示激活的小膠質細胞數量增加。大多數大小不同的靜脈血管的血液供應和明顯的“汙泥”現象給我們留下了特殊的印象，因為在某些部分，這些變化是通過血栓的存在來證明的。腦幹幹核附近也有炎症表現。我們強調在腦幹中發現的病理形態學變化，在腦幹核附近也觀察到炎症表現。

從屍檢材料中提取腦組織進行神經病理學檢查對於確定SARS-CoV-2病毒的神經侵襲潛力至關重要。

關鍵字

SARS-CoV-2;腦幹腦炎;小膠質細胞

簡介

SARS-CoV-2病毒會引發多種免疫係統反應。有些病人的反應可以忽略不計，甚至沒有反應，而另一些病人則會出現“細胞因子風暴”，造成多個器官的係統損傷——通常包括大腦。最近的科學數據證實，神經係統的這種累及表現為多種臨床症狀，如形態學上的:腦病、腦炎、多神經炎等。然而，“形態學”多通過MRI表現。第一個關注這個問題的出版物是Xiang P等人[1]和Moriguchi T等人[2]。他們引用的結論幾乎都是基於MRI檢查的診斷。

一些作者在COVID-19陽性患者中診斷出腦幹腦炎病例[3]。

在我們的兩例感染SARSCoV-19後死亡的患者中，我們主要關注腦幹中發現的形態學變化。

材料和方法

案例1

一名63歲男性，在昏睡狀態下緊急入院，有呼吸衰竭的證據，隨後進行機械通氣。

伴隨的疾病有肥胖、肝硬化、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭。

病程中出現全局性水腫，血流動力學不穩定，需維持兒茶酚胺並給予抗心律失常藥物。患者病情惡化，入院11天後死亡。

主要形態學變化:亞急性期COVID-19相關肺炎伴組織灶、纖維性胸膜炎;慢性支氣管炎、阻塞性肺氣腫;慢性缺血性心髒病，肉豆蔻肝轉變為心源性肝硬化。

中樞神經:漿液性，部分出血性腦膜腦炎。常見的缺血(包括脊髓)，特別是腦室周圍有多個澱粉樣體。血管淤積伴“汙泥”現象，初期血栓形成，靜脈周水腫伴紅細胞再生，靜脈周部分髓鞘碎裂。小膠質細胞激活的腦幹腦炎。

案例2

一名59歲男子入院，有4天呼吸短促、疲勞、輕度幹咳和高達39°C的發燒史。伴隨疾病-痛風，肥胖，肝脂肪變性。在疾病過程中，肺力學的進行性惡化和飽和度降低達69%。病人接受命令呼吸。在心髒傳導障礙後，入院24天後發生了致命結果。

主要形態學改變:再生期脫屑性肺炎，亞急性期，成人急性呼吸綜合征，局灶性淋巴細胞心包炎，左肺基部肺曲菌球。在中樞神經係統方麵:播散性急性靜脈周圍白質腦炎(包括腦幹)，炎症過程中有明顯的血栓出血成分，導致較早和較近的小腦梗區域直徑為2cm的出血。漿液出血性腦膜炎伴血管血栓形成。

形態學改變後的屍檢報告如下大腦和脊髓結構:嗅球;額葉，頂葉和枕葉皮層，以及下麵的白質——兩個層次;顳葉皮層;皮層下核(雙側)，包括黑質;III-ventricle(周圍組織);中腦;腦橋;小腦(包括小腦梗);延髓;頸椎脊柱的頸部部分

重點觀察了腦幹的病理形態學變化。製備的組織標本用HE和甲氧醇耐蝕藍染色。進行了額外的免疫組化研究:CD3 (t淋巴細胞)，CD68(小膠質細胞)，Collagen IV(基底膜)。

結果

兩例炎症表現的病理形態學分析均表現為靜脈周圍淋巴細胞浸潤、血清沉降和紅細胞沉積。腦室周圍和腦幹頂蓋內澱粉樣體的積累尤其明顯(缺血過程的表現)。大多數大小不同的靜脈血管的供血情況令人印象深刻，有明顯的“汙泥”現象(圖1和圖2)。在某些區域，在病例2中，這些變化導致血栓形成，包括腦膜血管(圖3)。

圖1:髓質內紅細胞聚集，有“汙泥”現象(箭頭所指)(HE, X200)。

圖2:小腦內紅細胞聚集伴“汙泥”現象(箭頭)(HE, X200)。

圖3:髓質腦膜血管血栓形成(箭頭)(HE, X100)。

值得注意的是，這一發現主要在大腦白質中普遍存在。然而，在腦幹中，在莖核附近(包括迷走神經背核圖4)也可觀察到炎症表現，並伴有小膠質細胞激活(圖5)，這可能會加速患者的死亡結局。

圖4:髓質的cd3陽性血管周t淋巴細胞浸潤(箭頭)(IHC-CD3, X200)。

圖5:髓質中cd68陽性激活的小膠質細胞(箭頭)(IHC-CD68, X200)。

另一個關注的焦點是黑質的變化:在神經黑色素殘留的地方，神經元的退行性變化，更重要的是，在這兩例中，小膠質細胞明顯激活，有形成結節的趨勢(圖6)，免疫組化檢查CD68呈陽性反應(圖7)。

圖6:激活的中腦小膠質細胞易形成結節(星號)，黑質色素神經元t淋巴細胞浸潤(箭頭)退行性改變(HE, X200)。

圖7:cd -68陽性激活的中腦小膠質細胞有形成結節的趨勢(箭頭)(IHC-CD68, X200)。

我們觀察到中樞神經係統不同部位的“串狀”血管數量增加，表明毛細血管受損。他們的基底膜免疫組化證實有膠原蛋白IV(圖8)。

圖8:髓質IV型膠原蛋白陽性“繩狀”血管(箭頭)(IHC-Collagen IV, X200)。

病例2的特點是炎症過程中更明顯的血栓出血性成分，導致小腦梗區域直徑達2cm的出血。這也是病人死亡的直接原因。

在這兩個病例中，我們觀察到浦肯野細胞數量的減少以及小腦皮層的血管停滯(圖9)。

圖9:小腦皮層(HE, X200)浦肯野細胞數量減少(星號)和血管停滯(箭頭)。

我們還注意到脊髓前角運動神經元的退行性變化，組織學上表現為Nissl物質的邊緣化。

所有這些神經病理結果很可能是繼發於機械通氣後多器官衰竭的嚴重全身感染。此外，我們沒有機會通過實驗證明兩名患者腦組織中的病毒RNA或蛋白質。

討論

與1918-1920年的H1N1病毒大流行(也被稱為“西班牙流感”)一樣，當前的SARS-CoV-2大流行也以神經係統受累為特征，主要發生在伴有慢性疾病的成人中。

SARS-CoV-2具有神經趨向性[4-7]。人類冠狀病毒中樞神經係統感染的機製尚未明確闡明。病毒入侵神經係統的不同途徑已經被討論過。這可以解釋為血管緊張素轉換酶2 (ACE2)與其他血管緊張素係統的成分結合在中樞神經係統中表達，特別是在內皮細胞中，但也在神經元和神經膠質細胞[8]中表達。在一般循環中存在的病毒可提供進入中樞神經係統的血源性途徑。SARS-CoV-2可能利用來自毛細血管內皮的病毒顆粒隨後萌發的內皮細胞中的ACE2受體，破壞它們，通過血腦屏障進入，並通過與神經元中的ACE2受體相互作用啟動病毒萌發。內皮細胞感染導致毛細血管破裂，導致出血或出血性梗死，最近在COVID-19患者中有報道，可導致致命結果[3]。我們在病例2-a小腦梗出血性梗塞中觀察到這樣的發現。

使用實驗動物的研究證實，SARS-CoV-2可能進入腦組織通過嗅覺神經最初擴散到連接的大腦區域，然後擴散到更廣泛的區域——包括腦幹和髓質中的心肺中心兩個區域。後者可能導致死亡[3]。

顯然，SARS-CoV-2誘導了多種免疫係統反應。一些患者免疫反應微弱或沒有，而另一些患者出現“細胞因子風暴”，許多器官受損，通常包括大腦[9-11]。

COVID-19患者神經/精神綜合征的原因很多，既包括全身性(包括顱腦)免疫反應和缺氧，也需要重症監護[9-11]。

這就是腦炎/腦病[12,13]和精神病綜合征出現的原因，包括covid - 19中出現的譫妄[14,15]。

作為一種免疫特權結構，神經組織特別容易受到自身免疫攻擊。這導致了各種神經係統疾病——多發性硬化症、格林-巴利綜合征，以及自身免疫性腦炎[16-18]和精神病。

在COVID-19[19]患者中檢測到抗磷脂自身抗體。它們可導致凝血功能障礙和腦梗死，這在COVID-19死亡病例中已普遍報道[9-11]。我們也觀察到類似的變化。新冠病毒進入中樞神經係統的一個可能途徑是通過免疫細胞。CNS參與的另一個機製來自於COVID-19患者自身免疫性腦炎[20]的報道，這種情況被假設與導致過度自我反應和抗原條件免疫反應的遺傳易感性有關[21-23]。COVID-19患者可能產生針對SARS-CoV-2的抗體，這種抗體也會攻擊腦血管或神經元中人類內皮細胞中的抗原，導致腦水腫和自身免疫性腦炎[3]。

在我們的患者中觀察到的“串”血管代表了受損的微循環腦血管，或者更確切地說——“殘留的基底膜結構”，內皮細胞在其中不可見。它們對COVID-19不是特異性的，在其他疾病中，如海馬硬化、阿爾茨海默病、艾滋病毒感染等，它們的數量明顯更高。

al - sarraj S等人[3]的團隊提出了“COVID-19小神經膠質腦病”的術語，指出小神經膠質的激活是多發性硬化症和阿爾茨海默病症狀發展或惡化的危險因素。

激活的小膠質細胞在腦病、腦血管病、癲癇、神經退行性疾病和神經精神症狀的發病中發揮作用。在我們的病例中，我們發現了激活的小膠質細胞，它們傾向於聚集在結節中，特別是在毗鄰色素神經元退行性變化的黑質中表達良好，這給我們留下了深刻的印象。

與COVID-19感染相關的大腦變化的幸存者可能會發展為帕金森綜合征，因為自1918-1920年大流行以來經常有報道。

結論

COVID-19患者的神經病理改變可能是由SARS-CoV-2在大腦中複製的直接細胞病變效應引起的，或者更有可能是由病毒感染誘導的“細胞因子風暴”導致的有害免疫反應間接引起的。

SARS-CoV-2病毒蛋白是否會導致自身抗體形成，以及這是否是觀察到的covid - 19患者脫髓鞘和精神狀態的基本機製，為我們未來從患者和實驗動物模型中提取的材料的研究提供了基礎。

此外，在鑒別診斷方麵，自身免疫性腦炎或機會性病毒感染的病例必須加以考慮。

的利益衝突

作者沒有披露任何利益衝突。

信息披露概述

作者沒有什麼可透露的。

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條信息

文章類型:病例報告

引用:梅托diev D, Toshev Y, Anachkov K, Minkin K, Nachev S (2021) SARS-CoV-2感染伴腦幹受累的腦炎和小神經膠質激活2例。神經生物學雜誌7(2):dx.doi.org/10.16966/2379-7150.180

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出版的曆史:

收到日期:2021年11月12日

接受日期:2021年12月02

發表日期:09年12月,2021年