摘要

目的:本研究旨在比較酒精依賴者(IADs)與健康對照者(hc)的皮層下區域體積，並探討其體積與臨床特征的關係。

方法:在本研究中，招募了33名男性iad和35名性別和年齡匹配的hc。所有的IADs都在14天到28天內保持了禁欲。使用3.0T MRI測量皮層下區域的體積，並使用Free Surfer分析。

結果:與hc相比，IADs在左右丘腦、左右尾狀核和左側伏隔核的體積顯著增加。在IADs中，左丘腦體積與開始飲酒的年齡和患病時間呈負相關。

結論:IADs與皮質下結構體積增加有關，這些區域受到酒精損傷的影響，應該從酒精中恢複。開始飲酒的年齡和患病時間可作為左丘腦損傷風險的預測指標。

關鍵字

酒精依賴;皮質下區域;體積;磁共振成像

簡介

越來越多的證據表明，酒精依賴[1]患者的大腦存在形態變化，涉及有害的大腦改變、全局性和局部性腦萎縮和白質病變[2-4]。一些研究顯示酒精依賴[5]患者雙側前額葉皮層、雙側腦島和雙側後扣帶皮層灰質收縮。皮質下區域可能受到慢性酒精使用的影響，並與成癮破壞的區域[6]有關係。大多數研究結果表明，酒精依賴患者皮質下區域的體積減少，如海馬體[7,8]、伏隔核(NAc)[9]、尾狀核和殼核[10]。相反，一項研究發現，長期禁欲的個體並沒有表現出皮質下區域的體積減少，表現出在禁欲期[11]結構恢複的潛力。此外，先前的一項研究報道，基線時腦容量明顯減少的IADs在禁欲期間恢複得更快[12,13]。研究還發現，在戒癮的第一個月，腦組織增長更快。

IADs的腦形態變化可能受其臨床特征的影響。例如，在一項針對IADs青少年的研究中，研究人員發現，男性IADs青少年的丘腦和殼核體積小於不飲酒的男性，但女性IADs青少年的丘腦和殼核體積大於不飲酒的女性。Weissman DG等人發現，較早的飲酒年齡與前額葉和NAc[15]之間靜息狀態功能連接的增加有關。戒藥時間與腦皮層下[16]區體積呈正相關。

鑒於皮層下結構是成癮的重要部位;本研究旨在探討過量飲酒是否會影響皮質下結構的改變。我們還探索了在戒掉IADs後的2-4周內是否會發生顯著的恢複。我們假設:1)IADs和hc存在皮層下結構的差異;2)短期戒除過量飲酒後，皮質下體積可能出現代償變化(增加或減少);3)皮質下區域體積可能與IADs的臨床特征有關。

材料和方法

參與者和同意

所有患者均於2017年至2018年間從北京回龍觀醫院招募。本研究中酒精依賴患者均為漢族。納入標準如下:(a)符合《精神疾病診斷統計手冊》(DSM-IV)[17]中規定的酒精依賴標準;(b)年齡介乎18至65歲;(c)右手;(d)已完成藥物輔助戒斷，並在14 ~ 28天內保持戒斷，無明顯戒斷症狀，臨床研究所酒精戒斷評估(CIWA)[18]總分應小於3分。排除標準如下:(a)發生了符合DSMIV標準的其他Axis-I精神障礙，(b)目前對酒精和尼古丁以外的物質的依賴(符合m.i.n.i -plus國際神經精神病學訪談)[2]，(c)伴有嚴重的軀體疾病(例如，患有嚴重的身體疾病)。、不穩定型高血壓或糖尿病、心肌梗死、肝硬化)。

在這項研究中，我們從當地社區招募了35名年齡和教育程度相匹配的男性健康對照(hc)，無重大病史或精神病史。每位參與者在納入研究前應提供書麵知情同意。該研究獲得了中國北京回龍觀醫院倫理審查委員會的批準。

臨床評估

臨床評估結果如下:1)所有IADs均被診斷為酒精依賴，符合m.i.i.i. - plus。2)酒精使用障礙鑒定試驗(AUDIT)[19]應用於IADs評估酒精中毒的嚴重程度。3)采用半結構式問卷調查其終生酒精消費[20]。根據終生飲酒史，計算每日飲酒量(每標準飲料含10克乙醇)、首次飲酒年齡、開始酒精依賴的年齡和持續時間。4)所有hc行MRI掃描，IADs急性脫毒後行MRI掃描。

核磁共振成像掃描

使用西門子3T Prisma MRI掃描儀可獲得受試者的MRI結果，涉及33例患者和35例健康對照。獲得MRI結構參數，包括全腦矢狀位三維磁化預處理快速采集梯度回波(MPRAGE)序列:回波時間(TE) = 2.98 ms，反演時間(TI) = 1100 ms，重複時間(TR) = 2530 ms，翻轉角度(FA) = 7º，視場(FOV) = 256 mm × 224 mm，矩陣尺寸= 256 × 224，厚度/間隙= 1/0 mm。

結構MRI數據分析

使用自由衝量儀(free surfer)獲得皮質下容積[21,22]，其中包括左右側腦室、丘腦、尾狀核、殼核、蒼白體、NAc、海馬、杏仁核和總灰質容積(TGV)。TGV作為分析的協變量來解釋頭部大小的差異。為了質量控製，我們遵循ENIGMA管道(http://enigma.ini.usc.edu/):找到體積為>1.5或<1.5倍四分位範圍的所有感興趣區域(roi)，並通過將它們的分割疊加到受試者的解剖圖像上，用肉眼進行視覺檢查。僅對通過目視檢查確定分割為準確的ROI數據進行統計分析。

統計分析

分類資料采用卡方(χ2)檢驗。除性別(所有參與者均為男性)外，其他人口統計數據(年齡、受教育年限、吸煙狀況)的分析通過獨立樣本t檢驗進行。後續變量的數據用平均值±標準差表示。統計閾值設置為p<0.05，采用雙尾t檢驗。對於所有14個皮層下區域(7 × 2雙側)的每個體積，HCs與IADs的組間比較采用單變量線性回歸分析，其中所有roi的皮質下體積為因變量，組(IADs或HCs)、年齡、吸煙狀況、教育程度和TGV為協變量，p值閾值為0.0035714(即0.05/14)進行Bonferroni校正進行多元比較。

我們確定了5個在iad和hc之間有顯著差異的roi。以年齡、教育程度、吸煙狀況和TGV為協變量，探討5種不同皮層下區域與臨床特征的關係。利用多元線性回歸分析，評估臨床特征與腦異常區域之間的關係。這也包括參考單變量分析結果的變量。P<0.05為差異顯著性。所有的統計分析程序應使用SPSS 20.0 (IBM, USA)進行。

結果

人口統計學和臨床特征

表1顯示了參與者的人口統計和臨床特征。IADs與hc在年齡(t=1.257, p=0.213)、文化程度(t=-0.883, p=0.381)方麵差異無統計學意義，而在吸煙方麵，IADs與hc有統計學差異(χ2 =11.87, p=0.001)。在整個分析中，以年齡、受教育程度和吸煙作為協變量。

	IADs (n = 33)	高碳鋼(n = 35)	t /χ2價值	假定值
年齡、年	44.8±9.8	41.6±11.5	1.257	0.213
教育,年	11.8±3.3	12.3±2.4	-0.883	0.381
吸煙區或非吸煙區一個*	26/7	13/22	11.87	0.001
發病年齡，年數	32.5±10.1	N/A	N/A	N/A
開始喝酒的年齡，年	19.9±5.5	N/A	N/A	N/A
AUDDIT總分	21.7±5.2	N/A	N/A	N/A
意思是每天drinkingb	19.1±8.7	N/A	N/A	N/A

表1:參與者的人口統計和臨床特征。
注:答:卡方(χ²)測試;數據以均數±標準差值表示，*p<0.05。
縮寫:iads -酒精依賴者;HCs-Health控件;審計-酒精使用障礙鑒定試驗;N / A,不適用。
B:一杯酒含有10克純酒精。

核磁共振數據:顱殼

與對照組相比，患者在左側丘腦、右側丘腦、左側尾狀核、右側尾狀核和左側伏隔核的體積顯著增大((所有p<0.0036(0.05/14)表2和圖1)，年齡、教育程度、吸煙和總灰質體積為共變量。

圖1:酒精中毒患者和健康對照的MRI圖像。
注意:A:酒精依賴者;B:衛生管製;C: IADs與hc的左右丘腦、左右尾狀核、左伏隔體積差異有統計學意義，p<0.004 (p<0.05/14=0.004)。

皮質下結構的體積	IADs (n = 33)	高碳鋼(n = 35)	f值	假定值
左丘腦	12333.8±2896.3	8002.1±772.9	49.97	1.63 e-09
右丘腦	10431.5±2039.4	7523.8±720.5	51.68	1.01 e-09
左尾狀	3645.3±841.5	3423±409.5	18.72	5.60 e-05
右尾狀	3670.9±856.5	3480.3±405	9.72	0.003
左殼	3694±1077.3	5096.2±512.8	8.75	0.004
正確的核	3901.5±1118.3	5191.3±538.5	5.64	0.021
離開螺旋體	1707.4±539.3	2129±196.9	7.67	0.007
正確的螺旋體	1791.8±477.2	2104.3±215	4.46	0.039
左海馬	4044.5±557.2	4015.3±322.8	3.35	0.072
正確的海馬體	3781.7±619.1	4233.3±289.4	1.66	0.202
左杏仁核	1563.5±288.6	1686.3±169.1	0.29	0.595
右杏仁核	1703.1±331.4	1779.4±187.3	0.66	0.418
伏隔核區域左	579.9±210.3	435.9±91.1	19.17	4.68 e-05
正確的核	558.2±187.3	505.8±85	7.534	0.008

表2:酒精中毒患者與健康對照的皮層下區域體積。
注意:數據以均數±標準差值表示;單因素方差分析，表示Bonferoni校正顯著p<0.004 (p<0.05/14=0.004)。

多元線性回歸分析

如表3所示，IADs患者左丘腦體積與開始飲酒年齡(β=-0.438, p=0.008)和病程(β= -0.386, p= 0.019)呈負相關。其他皮層下異常區域與IADs的臨床特征無顯著相關性(p>0.05)。

	因變量:左丘腦
預測	B	SE	β	p	r2
開始喝酒的年齡，年	-228.72	81.031	-0.438	0.008	0.119
疾病持續時間、年	-145.73	58.528	-0.386	0.019	0.246

表3:臨床特征與感興趣腦區的關係。

討論

酒精依賴的神經機製非常複雜。盡管在酒精依賴的神經生物學研究中發現了大量的增加[23,24]，但功能網絡模式改變的神經機製仍不清楚。MRI提供了一種無創的方法來探索與酒精依賴相關的體積和形態變化。

許多研究報道了IADs中皮層下區域體積的減少[14,25-27]。提出戒酒期幾種結構恢複的可能性[14,25]。與我們的發現類似，Sullivan和同事發現清醒的酗酒者的NAc比最近的飲酒者要大。Mohammad Sameti[11]發現長期戒酒者和健康者之間沒有區別。這些不同的腦形態改變可能表明酒精中毒和解毒的不同階段。例如，增加的大腦皮層下容量可能表明戒酒者在持續戒酒狀態下大腦皮層下容量恢複。

Erica發現多種物質的使用與酒精相互作用，可以保護皮層下體積不減少，並導致至少一個區域的皮層下體積增長[27]。這些研究結果表明，額外物質的使用可能保護皮層下區域免受酒精引起的炎症損傷，或可能發揮保護作用[14]。在我們的研究中，IADs和hc之間的煙霧有顯著差異，大多數IADs吸煙，很少hc吸煙。對人類的研究表明尼古丁和吸煙對大腦功能[28]有廣泛的影響。兩組吸煙狀況的不平衡可能是導致研究結果的主要原因。

一般線性回歸分析顯示，開始飲酒年齡和患病時間這兩個指標可能與左丘腦的變化有關。丘腦與強迫行為有關，因為在擁有丘腦植入刺激電極[29]的患者中，可以發現強迫自我刺激，作為從紋狀體到眼窩前額皮質的重要中繼站。已發現酒精依賴性和精神興奮劑依賴性共病的丘腦體積減少[30,31]。另一項對同一組人的研究發現，丘腦[11]體積沒有減少。根據這項研究，開始飲酒的年齡越小，戒酒後的代償性增加越明顯。相反，如果持續飲酒，時間越長，大腦損傷越明顯。

本研究的一些局限性應予以考慮。首先，大多數患者也是吸煙者，但在目前的研究中隻有少數對照組是吸煙者。對人類的研究表明尼古丁和吸煙與皮層下結構[32]的變化有關。然而，吸煙作為協變量之一被考慮在分析中。第二，這項研究是觀察性的，而不是實驗性的。由於酒精，IADs和hc樣本之間的差異是不確定的，而不是樣本之間的幾個未測量的隊列差異。第三，我們研究中的IADs禁欲2-4周。因此，這項研究對酒精和戒酒恢複的皮質下容積效應保持沉默。這樣的效果很可能出現在禁欲的最初幾天或幾周。

最終，我們的結果與大多數相關研究不同，因為我們沒有實際測量萎縮，而這在過去已被普遍研究。據我們所知，這是少數報告酒精依賴個體皮層下體積增加的神經影像學研究之一。考慮到本研究中的IADs已經戒酒14天到28天，我們的結果可能反映了酒精和個體恢複的影響。由於IADs在至少2周的治療後參與了研究，因此不能排除藥物影響導致的皮層下變化量。在未來的研究中，可以使用MR光譜研究，可以測量反映炎症的皮層下神經元標誌物和代謝物。在此基礎上，可以更直接地推斷炎症和收縮。

結論

大量飲酒會對大腦造成暫時性或持續性的損傷。在我們的研究中，IADs與皮質下結構體積的增加有關，這些區域受到酒精損傷的影響，應該從酒精中恢複。開始飲酒的年齡和病程可能是左丘腦損傷風險的預測因子。

確認

所有作者都聲明他們與這項工作沒有利益衝突。我們聲明，我們沒有任何代表與所提交的作品相關的利益衝突的商業或協會利益。

遵守道德標準

的利益衝突

作者聲明他們沒有利益衝突。

資金

本工作得到北京市醫院管理局臨床醫學發展專項資金支持項目(XMLX201834)和美國國立衛生研究院(AA021449)的支持。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:楊強，楊凱，牛豔，範芳，陳鬆，等(2021)酒精依賴患者皮層下區域體積增加。神經生物學雜誌7(1):dx.doi.org/10.16966/2379-7150.175

版權:©2021楊強等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:02 2020年6月,

接受日期:2021年5月18日

發表日期:2021年5月26日