神經學與神經生物學

全文

病例報告
使用異環磷酰胺治療彌漫性大B細胞淋巴瘤患者相關的腦病

努爾Sameh Darwich1 *易卜拉欣穆斯塔法2

1邁阿密穀醫院，代頓，俄亥俄州
 2美國賴特州立大學邁阿密穀醫院神經病學和神經科學科

*通訊作者:Noor Sameh Darwich，邁阿密穀醫院，懷俄明州街1號，美國代頓，45409電子郵件:nsdarwich@gmail.com


摘要

異環磷酰胺相關腦病(IRE)是異環磷酰胺的一種獨特的神經毒性副作用，可在給藥期間或之後發生。導致IRE產生的確切潛在機製尚不清楚;然而，一個或多個異環磷酰胺代謝物的線粒體毒性已經被提出。大多數IRE病例是輕微的，在停用異環磷酰胺並給予支持治療後會自行消退，但有些患者進展為嚴重的腦病，有發作、昏迷甚至死亡的危險。在異環磷酰胺治療的患者中，腦電圖(EEG)異常伴或不伴明顯的臨床神經毒性症狀的比例較高，彌漫性減慢是最常見的表現;此外，全身性周期性放電、三相波、抑製期和與非抽搐性癲癇狀態一致的模式也有報道。

我們報告一例66歲男性複發彌漫性大B細胞淋巴瘤，入院接受RICE(利妥昔單抗、異環磷酰胺、卡鉑、依泊苷)化療。患者開始靜脈輸注異環磷酰胺超過24小時。患者開始服用異環磷酰胺16小時後開始昏昏欲睡、神誌不清、迷失方向並出現躁動。然後停用異環磷酰胺，將患者轉移到神經危重症監護進行神經監測。腦電圖表現為彌漫性減慢，伴有明顯衰減期，並伴有間歇性節律性δ波活動。患者靜脈給予白蛋白，開始服用亞甲藍和硫胺素。患者的心理狀態明顯改善，並在隨後的72小時內恢複到基線水平。患者最終被轉回腫瘤科樓層，病情穩定出院回家。

關鍵字

腦病;神經毒性;異環磷酰胺;化療;腦電圖;亞甲藍

縮寫

憤怒:Ifosfamide-Related腦病;m:亞甲藍;腦電圖:腦電圖;NCSE:非驚厥性癲癇狀態;第四:靜脈注射;CT:計算機斷層掃描;MRI:磁共振成像;中樞神經係統;創新藝人經紀公司:氯乙醛;EBUS:支氣管超聲; NAD: Nicotinamide Adenine Dinucleotide; NADH: Nicotinamide Adenine Dinucleotide- Hydrogen; H: Hours; IVPB: Intravenous Piggyback; DLBCL: Diffuse Large B Cell Lymphoma; PICC: Peripherally Inserted Central Catheter


簡介

異環磷酰胺是一種烷基化細胞毒性藥物，用於治療兒童和成人的幾種惡性腫瘤，包括淋巴瘤、肉瘤和卵巢癌和睾丸癌[1]。在接受異環磷酰胺治療的患者中，10%-30%發生不同程度的腦病[2]。異環環素相關腦病(IRE)的臨床特征不明確，其症狀從輕度嗜睡、意識混亂、定向障礙和嗜睡到中度不安、幻覺、躁動、肢體不自主運動和精神病等症狀。嚴重的危及生命的症狀，如癲癇、昏迷和死亡也有報道。IRE可影響所有年齡的患者，包括兒童[3-5]。症狀可在短短2小時內悄然出現;然而，異環磷酰胺靜脈給藥12-48小時後最常出現症狀。症狀可持續30天，但通常在停用異環磷酰胺並給予支持治療後1-3天內自行緩解[6]。可能增加發生IRE風險的因素包括輸注時間短的異環環酰胺快速靜脈輸注、血清白蛋白水平低、既往使用順鉑、同時使用阿瑞吡坦、既往IRE病史、既往神經係統疾病和[7]功能狀態差。IRE是在廣泛鑒別診斷的基礎上，在臨床基礎上做出的排除性診斷。 Electroencephalogram (EEG) is a valuable diagnostic tool for evaluating patients with potential IRE [8].

目前中重度病例的治療方案包括亞甲藍(MB)、硫胺素和靜脈白蛋白。此外，苯二氮卓類藥物已用於非驚厥性癲癇持續狀態(NCSE)和癲癇發作患者，右美托咪定(predex)靜脈滴注已安全用於IRE患者嚴重躁動的對症治療。

病例報告

一名66歲男性因複發彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)接受RICE(利妥昔單抗、異環磷酰胺、卡鉑和依泊苷)化療入院。患者在近期門診使用利妥昔單抗後出現低血壓和缺氧。他在19年前有DLBCL的遙遠病史。患者最初接受6個周期CHOP(環磷酰胺、羥基柔紅黴素、長春新堿、強的鬆)化療，2年後複發。為治療複發，患者接受了兩個周期的RICE化療，除惡心外無明顯副作用，隨後進行自體血幹細胞移植。從那時起，患者一直處於緩解狀態，但他的腫瘤醫生多年來一直沒有隨訪。患者目前的症狀為聲音嘶啞、盜汗、頭痛、3個月體重減輕約15磅、吞咽困難伴吞咽障礙。他最近接受了廣泛的檢查，包括胸部計算機斷層掃描(CT)，顯示明顯增大的縱隔淋巴結病導致食管壓迫。支氣管鏡下支氣管超聲(EBUS)引導下的淋巴結穿刺和左側主支氣管內病變的支氣管活檢均與DLBCL一致。他有複發的惡性右側胸腔積液需要胸腔導管放置胸腔積液引流。

患者既往病史包括化療誘發的酒精性心肌病，在放置自動植入式心律轉複除顫器(AICD)後，近期射血分數(EF)為40%，近期右上肢淺靜脈和深靜脈血栓形成，涉及右側鎖骨下靜脈、腋窩靜脈、基底靜脈和頭靜脈，與放置PICC線有關，該患者被移除，並接受阿呱沙班治療。

入院時，患者的藥物包括卡維地洛、地高辛、氯沙坦、螺內酯、別嘌醇、阿呱沙班、恩丹西酮和異丙嗪。體格檢查值得注意的是:男性消瘦，營養不良，無急性痛苦，體重65.4公斤，聲音明顯嘶啞，處於警覺/清醒狀態。患者定向x3，頸部或鎖骨上淋巴結未捫及，右側基部呼吸音減弱。他的生命體征是血壓80/49毫米汞柱，脈搏每分鍾88次，呼吸頻率每分鍾22次，體溫97.6°F(36.4°C)，室內空氣氧飽和度92%。實驗室數據如表1所示。

變量 正常參考範圍 承認價值
Na(毫克當量/ L) 135 - 148 126
K(毫克當量/ L) 3.4 - -5.3 4.6
Cl(毫克當量/ L) 96 - 110 91
二氧化碳(毫克當量/ L) 19-32 20.
包子(mg / dl) -29 - 3.0 20.
肌酸(mg / dl) 0.5 - -1.4 0.9
葡萄糖(mg / dl) 70 - 99 87
鈣(mg / dl) 8.5 - -10.5 11.7
Magnisum (mg / dl) 1.4 - -2.5 2.1
磷(mg / dl) 2.1 - -4.3 2.6
總Protien (g / dl) 6.0 - -8.3 4．7
白蛋白(g / dl) 3.5 - -5.2 2.5
堿性磷酸酶(單位/升) 23 - 144 141
天冬氨酸轉氨酶(單位/升) -55 - 0.0 33
丙氨酸轉氨酶(單位/升) 0.0 -60年。 21
總Biliribin (mg / dl) 0.0 - -1.2 0．5
尿酸(mg / dl) 4.0 - -8.0 5.6
LDH (U / L) 0 - 270 764
白細胞計數(k / mm3) 3.8 - -10.8 8.8
微分數(%)
Neutrophilis 45.0 - -76.0 79.3
淋巴細胞 14.0 - -51.0 8.9
單核細胞 0.0 - -14.0 8.3
嗜堿粒細胞 0.0 - -2.0 0.9
嗜酸性粒細胞 0.0 - -7.0 2.6
血小板計數(k / mm3) 130 - 400 273
Heamoglobin (g / dl) 13.8 - -1.2 11.8
Hematocri (%) 41.0 - -50.0% 35.20%
印度盧比 0.9 - -1.1 1.3
凝血酶原(PT)(秒) 11.7 - -13.9 16.2

表1:實驗室數據。

入院時，患者開始靜脈水合生理鹽水NaCl 0.9% 50ml /h，靜脈氫化可的鬆100mg IV q 8 h，丙胺5mg口服，每日3次。他的家庭降壓藥因低血壓被擱置。入院第2天，患者於下午13:22分予阿瑞吡坦130 mg靜脈一次性推注，以防止化療引起的惡心嘔吐，隨後於下午14:19分予依泊苷180 mg，持續90 min，患者耐受良好。

住院第3天下午15:08分，患者接受依托泊苷175 mg靜脈滴注超過90分鍾和卡鉑465 mg靜脈滴注。16:30分，患者開始靜脈滴注異環磷酰胺8750 mg+8750 mg mesna(2-巰基磺酸乙酯)在1000 mL生理鹽水溶液中。

在注射的最初幾個小時，沒有報告精神狀態的變化。住院第4天上午8點36分，也就是開始注射異環磷酰胺+ mesna約16小時後，據其妻子說，患者報告稱有些困惑和情緒激動，這可能是由於類固醇劑量的副作用;因此，類固醇劑量隨後減少。

患者出現輕度呼吸窘迫，需氧量增加8-10 l。患者給予白蛋白25 g 25% IV和一劑速尿40 mg IV，同時繼續給予異環磷酰胺+mesna輸注，並密切監測。在接下來的幾個小時裏，病人的精神狀況惡化，他無法認出他的配偶。他的神經係統變化在本質上似乎是漸進的，患者變得嗜睡和不安，注意力受損和失語期。他能夠簡短地注意語音，恰當地回答一些問題，並遵循一些簡單的命令，如手指跟蹤，但不會用手抓握或豎起大拇指命令，移動所有的四肢都有一定的阻力反重力。他的雙側深肌腱反射評分為+2，無踝關節陣攣，腳趾巴賓斯基向下，無星形移位或震顫。當嚐試打開時，患者閉上眼睛，並從所有肢體的疼痛和深甲床壓力中退縮。由於缺乏合作和摔倒的風險，無法評估協調性和步態。此時，診斷為IRE引起的中毒性代謝性腦病，異環磷酰胺+mesna輸注約23小時後停止，已接受約8400 mg異環磷酰胺。

患者實驗室數據:葡萄糖150mg /dL，鈉132meq /L，鉀2.6 mEq/L(立即用靜脈補充KCl校正)，血尿素氮(BUN) 23mg /dL，肌酐0.7 mg/dL，鈣9mg /dL，鎂1.9 mg/dL，氨水平<10 μmol/L(正常參考範圍:11-35)，白細胞7.7，血紅蛋白11.2 g/dL，紅細胞壓積33%，血小板294 K /mm3.．頭顱CT顯示全身性腦萎縮，未見急性異常。由於AICD的存在，與MRI不兼容，所以沒有進行腦磁共振成像(MRI)。胸部血管CT未見肺栓塞，但有未改變的縱隔淋巴結病、雙側胸腔積液和壓迫性肺不張。使用標準的心電圖進行腦電圖，視頻記錄顯示背景為彌漫性減慢，具有可變頻率模式(θ波和δ波分量)和不完全抑製周期，但沒有明確的癲癇活動(圖1和圖2)。

圖1:抑製破裂模式。

圖2:δ波。

患者被轉移到神經危重症護理進行神經監測。他仍然昏昏欲睡，神誌不清，神誌不清，大部分時間都不會說話(隻能用語言表達疼痛的反應)，並且自發地醒來。病人的眼睛上下波動地睜開和閉上，沒有跟蹤或視覺上注意到檢查者或環境。

他開始服用50mg mb50ml葡萄糖水(D5W) IVPB每6小時和100 mg硫胺素靜脈注射。他的尿液在給藥後變成綠色(圖3)。

圖3:使用MB後，尿液變綠。

在接下來的72小時內，患者繼續感到困惑、激動、昏睡和迷失方向，需要一個床邊坐椅和用瑞典皮帶的四點約束。神經危重護理第4天，患者的精神狀態明顯改善，恢複到基線水平。他變得警覺和有方向感，呼吸困難消失了。他的需氧量下降到2升，最終他停止了吸氧。在這個時候，他已經停止了MB(他在4天內接受了16劑)，而繼續服用硫胺素。患者被轉回腫瘤科，僅完成依托泊苷劑量;然而，他的住院過程中出現中性粒細胞減少熱，使用粒細胞集落刺激因子和廣譜抗生素治療，而他的血和尿培養仍為陰性。患者康複出院，病情穩定。

討論

代謝性腦病是一種可能可逆的腦功能異常，是由缺氧、高碳酸血症、低血糖、代謝和電解質失衡、藥物和毒性藥物[9]等多種病因引起的全身性腦功能障礙的臨床狀態。由於使用多種化療藥物(包括但不限於異環磷酰胺、順鉑和5-氟尿嘧啶)而導致的化療相關腦病是一種眾所周知的情況[10]。其他形式的神經毒性在不同的細胞毒性藥物治療後已被報道，如無菌性腦膜炎，橫向脊髓病和白質腦病，周圍神經病變[11]和後可逆性腦病綜合征(PRES)[12,13]。然而，IRE是一種獨特而嚴重的神經毒性副作用，具有廣泛的潛伏但非特異性的神經表現，包括嗜睡、嗜睡、定向障礙、記憶受損、混亂、意識水平下降、躁動、不安、視覺和聽覺幻覺、性格改變、緘默、眩暈、共濟失調、asterixis、[14]級震顫、構音障礙、健忘症、失語和肌肉抽搐，以及更嚴重的表現，如精神病、[15]級NCSE。[16,17]癲癇，甚至昏迷和死亡。其他罕見表現如四肢和麵部錐體外係不自主運動，[18]打哈欠，口麵和手臂肌陣攣，[19]緊張症，偏執，視力模糊;妄想、聽力喪失、大便和尿失禁也有報道。混亂是IRE[20]患者最常見的症狀。

在接受異環磷酰胺治療的患者中，5%-40%出現不同程度的腦病;然而，真正的發病率可能更高，因為輕度病例可能被遺漏，通常不報告。控製IRE發展的確切潛在機製尚不清楚，但一些假設表明，一種或多種異環磷酰胺代謝物可能是導致這些神經表現的神經毒性化合物。

異環磷酰胺是一種氮芥衍生物，已被廣泛用作單一輔助化療劑或與其他細胞毒性藥物聯合治療多種癌症，包括肉瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴瘤、卵巢和生殖細胞腫瘤(如睾丸癌)。異環磷酰胺是一種前藥，在肝髒中首先由細胞色素cypp - p450和CYP3A4代謝為細胞毒性活性代謝物，4-羥基異環磷酰胺和異環磷酰胺芥，以及其他非活性代謝物，如氯乙胺、硫代賴氨酸氯胺酮和氯乙醛(CAA)，這些是潛在的神經毒性[21]。

異環烯酰胺誘導神經毒性的一種擬議機製表明，這些不活躍的代謝物可能會幹擾線粒體呼吸鏈中的電子結合黃蛋白，導致能量損失和CAA的積累，CAA穿過血腦屏障(BBB)，導致穀胱甘肽快速消耗，產生直接的神經毒性作用，並中斷線粒體呼吸(圖4)[22]。

圖4:異環磷酰胺的代謝及其在異環磷酰胺誘發腦病中的發病機製。
轉載經卡格出版社許可開放獲取。本文的最終發布版本可在http://www.karger獲得。com/ ? doi = 10.1159 / 000368184。

異環磷酰胺最常見的毒副作用包括骨髓抑製、出血性膀胱炎、惡心和嘔吐、心律失常和神經毒性。出血性膀胱炎是由異環磷酰胺的另一種代謝物丙烯醛引起的，通常在異環磷酰胺輸注過程中通過預防同時給mesna預防。異環磷酰胺的神經毒性作用可能是輕微和短暫的，可自發消退;然而，在某些情況下，這種情況可發展為中度或重度腦病，伴有長期器質性腦綜合征[23]和潛在的致命並發症，如昏迷和死亡[24]。異環磷酰胺神經毒性通常在輸注開始數小時後，即12-48小時內出現，盡管症狀最早可在給藥後2小時出現。據報道IRE的延遲出現，患者在輸注異環磷酰胺[25]後16天出現症狀。IRE的症狀可持續長達30天;然而，隨著異環磷酰胺輸注和支持性護理的停止，大多數患者的症狀通常在幾小時到幾天內消退。

IRE症狀的發作、嚴重程度、持續時間和恢複時間因人而異。這種變異的原因尚不清楚，但它可能是由於異環磷酰胺代謝的個體變異。與IRE相關的潛在危險因素包括血清白蛋白水平低、輸注時間短、異環環酰胺快速靜脈輸注、既往使用順鉑、同時使用阿瑞吡坦、腎功能障礙、既往IRE病史、既往神經障礙和不良的工作狀態[27,28]。

阿瑞吡坦是一種中樞作用的神經激肽1受體拮抗劑，被用作高致吐性化療藥物[29]的選擇性止吐藥。阿瑞吡坦對CYP3A4的潛在抑製可能會增加異環磷酰胺神經毒性代謝物的水平，導致CAA的積累[30-32]。同時給予CPY 3A4同工酶誘導劑如苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平和利福平可增加異環磷酰胺的療效及其神經毒性。

根據美國國家癌症研究所的常見毒性標準，腦病被分為四個臨床級別的化療神經毒性:I級:症狀輕微;二級:中度症狀限製日常生活工具活動(ADL);III級:嚴重症狀限製自理的ADL;IV級:危及生命的後果，需要緊急幹預，包括癲癇發作、中毒性精神病或昏迷;V級:發生死亡的情況[33]。

大多數IRE患者發展為I級或II級神經毒性，但也有部分患者可劃分為III級。隻有大約10%-20%的IRE患者會發展為IV級神經毒性。

IRE患者最常見的腦電圖表現為背景彌漫性廣義減慢和周期性衰減，表現為爆發抑製模式，伴有間歇δ活動和廣義周期性放電(GPDs)，伴或不伴三相形態波;然而，這些發現已在各種代謝性腦病病例中觀察到[34]。偶爾，與NCSE、口麵肌陣攣和癲癇樣放電一致的模式，包括尖峰和尖波，被報道疊加在背景變慢的模式上。研究人員報道了IRE患者的腦電圖和臨床神經症狀之間的滯後，因為IRE中常見的腦電圖表現可在神經毒性症狀出現臨床症狀前12-24小時出現，這些腦電圖變化在臨床恢複[35]前24-48小時得到改善。

IRE患者的臨床神經毒性分級與腦電圖改變之間存在相關性。在I級，腦電圖記錄顯示正常α波(頻率:8-13赫茲)的減少，伴有或不伴有少量的陣發性θ波活動和背景變慢。在II級，主要的θ波活動(頻率:408 Hz)，有或沒有間斷的δ波活動。III級表現為主要的δ活動伴或不伴尖銳的複雜波形，而IV級表現為連續的δ活動、複雜波形和三相波，這代表了一種未被識別的亞臨床癲癇狀態。對出現腦病神經學特征的異環環酰胺患者進行及時的長時間視頻腦電圖評估，對於確定診斷和確定可能有潛在NCSE的患者至關重要。NCSE僅表現為神誌不清狀態，隻能在腦電圖模式顯示持續的廣泛性癲癇活動波的基礎上進行診斷，該腦電圖表現為1-1.5 Hz的中高振幅和100-200 μV的尖峰和減弱。

IRE的診斷是在臨床基礎上確定的，排除了其他可能的原因，在腦電圖結果[39]支持的腦成像沒有急性變化的情況下，可表現為精神改變。類似IRE表現的情況包括感染性腦病感染，如中樞神經係統(CNS)感染(因為大多數惡性腫瘤患者免疫抑製)、代謝和電解質紊亂、腦轉移性疾病、肝性腦病、尿毒症、低血糖、缺氧或高碳酸血症、低血壓或腦缺血事件、副腫瘤綜合征、腫瘤溶解綜合征、顱內出血，或者顱內壓升高，因為大腦占位性病變或腦水腫。

IRE患者的管理基石是立即停止異環磷酰胺輸注，然後進行支持性護理，包括靜脈水合，最好使用含糖液體，如D5W。此外，應糾正電解質異常，對血清白蛋白低的患者應給予靜脈白蛋白治療，所有其他可能對中樞神經係統產生副作用的藥物，如阿片類藥物和鎮靜劑，應停藥。盡管缺乏隨機前瞻性對照試驗證明其對IRE的療效，但由於MB可縮短神經毒性症狀的持續時間和嚴重程度，因此常用於中重度IRE患者[41,42]。有人提出，MB可能是一種電子受體劑，替代了受抑製的黃蛋白。通過抑製肝外單胺氧化酶，MB可能導致CAA的形成減少，從而恢複NAD/NADH比值和線粒體呼吸鏈功能[43]。IRE患者尿液中戊二酸升高的結果支持使用MB治療IRE，這與II型戊二酸尿患者的生化結果相似，II型戊二酸尿是一種新生兒線粒體脂肪酸氧化障礙，提示MB治療[44]有類似的途徑和反應。IRE治療的推薦MB劑量為50mg靜脈注射，每6小時持續使用，直到患者的神經狀態恢複到基線。建議聯合使用MB和含葡萄糖的靜脈液體，如D5W，以糾正可能的肝糖生成障礙[45]。

在這個劑量下，MB是相對安全的，它的潛在好處超過了可能的副作用的風險。與MB使用相關的最常見的副作用是尿、大便和唾液的藍綠色變色、膀胱刺激、排尿困難、腹瀉、感覺異常、惡心、嘔吐、腹痛和胸痛、溶血性貧血、心律失常、暈厥、出汗、頭痛、頭暈、低血壓或高血壓[46]。在極少數情況下，可能會發生血清素綜合征，這是一種潛在的威脅生命的情況，特別是在使用血清素增強藥物如選擇性血清素受體抑製劑的患者[47,48]。除妊娠期和哺乳期外，已知葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏症患者禁用MB。

對於既往已知有IRE病史的患者，當後續化療[49]需要異環磷酰胺治療時，MB也被用作一種預防藥物。將MB作為一種預防措施，可使這些患者在未來繼續異環磷酰胺化療而不間斷，並可降低異環磷酰胺治療期間腦病的發生率、嚴重程度和持續時間;此外，MB不影響異環磷酰胺[50]的細胞毒性作用。MB通常在異環磷酰胺輸注前6-24小時開始，並在化療過程中持續無間斷[51]。口服MB可用於預防治療;然而，它令人不快的味道和惡心和嘔吐的副作用限製了它在口服配方[52]中的使用。

基於IRE患者與慢性酒精中毒嚴重缺乏硫胺素導致的Wernicke腦病患者的臨床神經表現和神經病理結果的相似性，硫胺素單獨或聯合MB用於IRE的治療和預防，提示兩者存在相似的潛在機製[53]。有人認為，異環磷酰胺的神經毒性代謝物CAA在不降低血清硫胺素水平的情況下，通過在組織水平上與硫胺素受體上的TPP競爭，幹擾了硫胺素活性形式硫胺素(thiamine pyrophosphoryylation, TPP)的功能，可能導致ATP合成失敗和碳水化合物代謝異常[54];然而，硫胺素在IRE管理中的確切作用機製仍不清楚。硫胺素耐受性良好，安全性好，副作用最小，包括局部刺激、腫脹和靜脈注射部位[56]瘙癢。

靜脈白蛋白補充劑已用於伴有低白蛋白血症的IRE患者的治療，因為白蛋白被認為與異環磷酰胺及其神經毒性代謝物(如CAA)結合，阻斷其通過血腦屏障(BBB)並防止直接神經毒性作用。同時，低白蛋白水平增加了血液中有效異環磷酰胺及其代謝產物的遊離分數[57]。在異環磷酰胺作為高危[58]患者IRE的預防方案之前，已使用水合、MB和硫胺素聯合治療。

應謹慎使用苯二氮卓類藥物治療IRE，因為它們可掩蓋神經係統變化，並使因精神功能低下而引起的神經係統症狀監測複雜化;然而，苯二氮卓類藥物仍推薦用於發生癲癇發作或腦電圖診斷為NCSE的IRE患者。安定在這些情況下使用效果良好[59]。右美托咪定是一種中心作用的α -2激動劑，已成功用於IRE患者躁動的對症治療，療效良好[60]。

對於停止使用異環磷酰胺和乙硫胺、硫胺素和白蛋白後無反應的嚴重IRE患者，應考慮血液透析。血液透析可以有效地將異環磷酰胺及其有毒代謝物從血液中清除，從而降低它們的濃度[61]。

大多數作者同意，對於所有級別的IRE應停止輸注異環磷酰胺;然而，對於輕度至中度I級和II級腦病患者，一些研究人員建議，除了密切監測患者的神經狀態外，應減緩異環磷酰胺的輸注，並啟動MB、硫胺素、葡萄糖和白蛋白的輸注[62]。

大多數IRE的病例是自限性的，在停用異環磷酰胺、支持護理和使用甲基乙硫胺和硫胺素後自發解決;然而，不可逆的神經損傷形式的腦萎縮，小腦變性，昏迷和死亡已被報道。

我們的患者有三個潛在的發生IRE的危險因素，包括血清白蛋白水平低，功能狀態差，同時使用阿瑞吡坦，即使患者在化療第一天隻使用了一次劑量。

結論

IRE可能導致危及生命的情況，因此，在惡性腫瘤患者使用基於異環磷酰胺的化療期間或之後，評估有急性神經症狀的患者時，應考慮異環磷酰胺，因為異環磷酰胺正在成為治療多種惡性腫瘤的許多化療方案的重要元素[63]。早期識別IRE是成功管理的關鍵。IRE形成的確切機製尚不清楚。IRE的治療主要集中在及時停止異環磷酰胺輸注、支持性護理、排除惡性腫瘤患者其他可能的潛在腦病原因以及及時診斷腦電圖[64]，腦電圖可確認全腦功能障礙，排除或確認NCST[65]，因為單純的生理神經檢查對鑒別IRE的診斷不夠敏感。大多數病例在停止異環磷酰胺輸注和單獨支持治療後自行解決;然而，MB、硫胺和白蛋白已用於中重度IRE病例，且療效良好[66]。接受阿瑞吡坦聯合異環磷酰胺治療的患者應仔細監測[67,68]。IRE可發展為嚴重腦病伴癲癇發作、長期不可逆的永久性腦結構功能障礙和腦萎縮[69];此外，昏迷和死亡的報道，即使在停止輸液。提高護理人員和臨床醫生對IRE的認識可以減少與該病相關的發病率、死亡率和住院時間。

需要更多的隨機、前瞻性對照研究來了解IRE發生的確切機製，並確定與IRE相關的明確危險因素，以預防IRE的發生，並在循證醫學指導下使用科學證明的藥物更有效地治療IRE。

鳴謝

作者感謝凱特林學院醫師助理係的PA-S Dana Darwich對數據和表格的幫助。


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條信息

文章類型:病例報告

引用:Darwich NS, Mustafa I(2021)使用異環磷酰胺治療彌漫性大B細胞淋巴瘤患者相關的腦病。神經生物學雜誌7(1):dx.doi.org/10.16966/2379-7150.174

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出版的曆史:

  • 收到日期:03年4月,2021

  • 接受日期:2021年5月07

  • 發表日期:2021年5月15日,