神經學與神經生物學

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神經電成像、腦網絡和神經反饋協議的新進展

羅伯特W撒切爾1 *卡爾·J比弗2埃內斯托Palmero太陽係2喬爾Lubar2J·盧卡斯Koberda3.

1腦電圖與神經成像實驗室，應用神經科學研究所。聖彼得堡，佛羅裏達州，美國
 2東南神經反饋研究所，龐帕諾海灘，佛羅裏達州，美國
 3.神經學，PL/腦增強公司，塔拉哈西，佛羅裏達州，美國

*通訊作者:Robert W Thatcher，博士，神經成像實驗室，應用神經科學研究所，聖彼得堡，FL 33722，美國電話:(727) 244 - 0240;電子郵件:rwthatcher@yahoo.com


摘要

人類腦電圖生物反饋(neurofeedback)從20世紀40年代開始使用1個腦電圖記錄通道[1]，到20世紀90年代發展到4個通道。神經電成像的新進展利用低分辨率電磁斷層掃描(LORETA)腦電圖的三維電流源[2]將腦電圖生物反饋擴展到19個通道。在2004-2006年，腦電圖與健康參考數據庫的“實時”比較的概念被提出，並使用基於統計鍾形曲線的表麵腦電圖z評分神經反饋進行測試，該統計鍾形曲線被稱為“實時”z評分。開發了“實時”或“實時”的規範參考數據庫比較，以幫助減少選擇什麼閾值來激活反饋信號的不確定性，並將所有腦電圖測量統一到一個單一值，即與年齡匹配的參考樣本的平均值之間的距離。2009年，LORETA z-score神經反饋通過針對稱為布羅德曼區域的大腦網絡中樞進一步增加了特異性。2009年，以功能磁共振成像(fMRI)、PET和神經學為基礎，建立了將症狀與大腦網絡失調聯係起來的症狀檢查清單程序。症狀清單和基於NIH的連接症狀和大腦網絡的網絡起源於1990年開始的人腦繪圖項目，該項目至今仍在繼續。

目標是通過針對大腦網絡中樞和可能與患者症狀相關的中樞之間的連接來增加腦電圖生物反饋的特異性。2017年推出的神經電成像新進展提供了更高的三維源定位分辨率，使用swLORETA提供了12700個體素，能夠進行小腦神經反饋和皮層下大腦中樞(如丘腦、杏仁核和鞍骨)的神經反饋。swLORETA z-score神經反饋的未來應用代表了通過人類大腦映射計劃獲得的知識轉移的另一個例子，進一步幫助有認知問題、平衡問題和帕金森症的人。簡要回顧了z評分神經反饋的過去、現在和未來的預測，特別強調了腦電圖生物反饋領域光明和光明的未來的新發展。

關鍵字

QEEG;Neurofeedback;小腦腦電圖;Z分數;swLORETA


曆史:原始分數到z分數

規範性參考數據庫在現代臨床科學和患者評估中起著至關重要的作用，包括定量腦電圖(QEEG)[3,4]。臨床規範數據庫通過使用統計來估計與正常參考年齡的平均值之間的距離，有助於對廣泛範圍的疾病進行評估。例如，血液成分規範性數據庫、MRI、fMRI和正電子發射斷層掃描(PET)、眼視網膜規範性數據庫、血壓規範性數據庫、神經傳導速度規範性數據庫、體位性數據庫、骨密度規範性數據庫、超聲波規範性數據庫和運動發育規範性數據庫等。現有臨床規範數據庫的全麵調查可以通過在http://www.ncbi.nlm上使用搜索詞“規範數據庫”搜索國家醫學圖書館的數據庫獲得。nih.gov /網站/ entrez。

1998年，實時Z評分生物反饋的基本設計理念是使用健康個體參考組中從出生到老年的腦電圖規範數據庫，就像實時血液檢測與血液成分規範數據庫的比較一樣，但實際上它是一個腦電圖規範數據庫[5-9]。其核心思想是使用標準鍾形曲線的實時z評分，通過該評分，可以使用腦電圖(EEG)的自動頻譜和交叉頻譜來估計個體的概率，以識別出調節失調和偏離預期值的大腦區域。雖然1 - 4通道的z評分生物反饋是有價值的，但症狀和抱怨與大腦功能網絡樞紐的聯係最好是通過使用19通道的腦電圖，將患者的腦電圖與與大腦網絡相連的fMRI和PET人類大腦映射研究進行比較，並使用年齡匹配的規範數據庫，以便布羅德曼區(網絡樞紐)的當前源定位和網絡樞紐之間的連接可以計算。一旦將症狀與弱中樞和可能與症狀相關的連接聯係起來，就可以設計出個性化的z-score生物反饋協議。然而，為了計算z分數，使其與症狀相關聯，則必須使用高斯分布(即鍾形曲線)進行準確的統計推斷。

臨床應用規範數據庫共享一套經過多年演變的統計和科學標準。這些標準包括同行評議的出版物、納入/排除標準的披露、統計有效性檢驗、可靠性檢驗、交叉驗證檢驗、不同年齡組的適當樣本量等。規範數據庫與非臨床對照組在其範圍和取樣限製方麵是不同的，以臨床正常或其他健康的個體為比較目的。規範數據庫的另一個顯著特征是能夠將單個個體與“正常”個體群體進行比較，以確定偏離正常的度量標準和偏差的大小。規範數據庫本身並不能診斷出病人的臨床問題。相反，訓練有素的專業人員首先評估患者的臨床病史和臨床症狀和抱怨，然後使用規範數據庫比較的結果，以幫助製定準確的臨床診斷。

實時腦電圖z值與給定年齡組的樣本量和各年齡組參考正態總體分布的方差直接相關。然而，為了實現具有代表性的高斯分布，有必要包括兩大類統計方差:1)時刻與時刻之間的方差或會話內的方差，2)跨年齡組的主題之間的方差。在快速傅立葉變換(FFT)的情況下，每個主題和每個頻率的功率譜都有一個單一的積分，因此，在使用非瞬時分析(如FFT)的規範數據庫中，隻有主題之間的方差。建議使用FFT來應用規範數據庫，從症狀開始，然後通過評估腦電圖來拒絕或確認關於大腦區域和網絡的假設，從而創建與患者症狀相關的神經反饋協議。與FFT不同的是，聯合時頻分析(JTFA)的z評分是在微秒內計算的，受限於腦電圖放大器的采樣率;因此，它們本質上是瞬時z分數。在操作性條件反射的原則下，鄰近不能太快，因為多巴胺等神經調節劑的激活相對較慢且持續時間較長[10,11]。因此，對於原始評分和z評分腦電圖生物反饋來說，在滿足閾值的大腦事件和傳遞強化信號之間通常使用250毫秒到約1秒的間隔。

如圖1所示，另一個設計理念是運用基礎科學對EEG生物反饋進行簡化和標準化。簡化是通過使用單一度量來實現的，即對各種度量的z評分的度量，如功率、振幅不對稱、功率比、相幹性、相位延遲、相位斜率指數、相位重置等。z分數的一個優點是與度規無關，因此沒有必要爭論絕對閾值(例如，它應該是30 μV或5 μV或15 μV，相幹性應該是0.6或0.9，相位差應該是25°、62°或110°，等等。)除了消除猜測之外，也沒有必要抑製和強化，因為兩者同時發生。也就是說，向z=0方向強化是一個共同的目標，無論失調是消極的還是積極的離群值，因為它們被視為相同的;即，如果偏離正常或距離z=0很遠，則事件不被加強。偽物排斥是z評分神經反饋的另一個自動特征。例如，偽影通常與非偽影參考規範均值和標準差相差5 ~ 20個標準差，如果強化範圍為+和-2個標準差，則偽影不會被強化，而原始評分神經反饋中，運動和肌電偽影等可能會被強化。標準化還可以通過腦電圖放大器實現——將標準數據庫放大器的頻率響應與用於獲取與受試者腦電圖時間序列的比較的腦電圖放大器的頻率特性進行匹配。如果沒有放大器匹配，那麼偏離正常可能是因為放大器而不是病人的大腦。 This is one of the reasons that an amplifier-matched EEG normative database met FDA standards [5,12].

圖1:最上麵那行是傳統的或標準的腦電圖生物反饋，在腦電圖分析中使用不同的測量單位(例如，μV表示振幅，θ / β比值，相對功率0到100%，相幹度0到1，相位以度或弧度為單位，等等)，臨床醫生必須猜測特定電極位置的閾值，頻率和年齡，以便何時加強或抑製給定的測量。最下麵的一行是z評分生物反饋，其中不同的指標由一個單一而通用的指標表示，即z評分的指標，猜測被刪除了，因為所有的測量都得到了加強，以使z評分向z=0移動，z=0是基於參考年齡匹配的標準數據庫實時[13]的平均健康大腦狀態的近似中心。

腦電圖源定位研究進展

腦電圖源定位是在20世紀80年代發展起來的，並得到了美國國立衛生研究院人腦圖譜項目的支持，從1990年開始一直持續到今天。Thatcher[12-14]進行了大量的交叉驗證和定位準確性測試，並對其進行了回顧。LORETA使用2394個MRI體素，由Pascual-Marqui和他的同事在1994年開發。2003年，基於源空間標準化並使用6200個MRI體素的改進版本被開發出來，稱為sLORETA。LORETA和sLORETA的一個局限性是對球形頭部模型的依賴，因為大腦的形狀像一條麵包，底部拉長扁平，它的形狀不像球體。此外，大腦內部的體積不均勻，導致定位精度降低。2007年，Ernesto Palmero Soler[15]通過數學將非均勻體導體轉化為均勻體導體，並不使用球頭模型，開發了一種改進的逆解。相反，Soler-PE等人使用更精確的邊界元方法(BEM)和12700個MRI體素建立了一個真實的頭部模型。這種方法稱為swLORETA或加權sLORETA。BEM加上均勻體積傳導的使用，提高了更深層源的定位精度，如小腦、丘腦下和丘腦等[16,17]。

圖2說明了將非均勻導聯電場轉化為均勻導聯場的奇異值分解矩陣運算。圖3顯示了不同傳感器數量的腦電信號和腦磁圖源定位的定位精度對比仿真結果。

圖2:上圖為反解方程，v=電壓，L=引線場，j=源電流。SVD權重矩陣將L轉換為L1(中間)。下麵一行是用SVD對異質引線場L進行變換得到的異質引線場LW1／2．

圖3:來自4名不同臨床醫生的10次或更少的療程中6個不同受試者的腦電圖腦圖z值降低的例子，從他們的臨床實踐中使用腦電圖z值神經反饋測量。

如前所述，swLORETA使用奇異值分解先導場加權來補償傳感器對不同深度電流源的不同靈敏度[15-17]。在求解正問題[18]時，采用了現實邊界元模型(BEM)。該解的計算使用12,300體素(5.00-mm網格間距)，它被限製在大腦和小腦的灰質和小腦中繼核，即紅nu。、sub-thalamus丘腦。這些位置是基於蒙特利爾神經學研究所的概率腦組織圖[19,20]。通過在解剖模板[20]上放置相應的Talairach標記，得到每個體素的Talairach坐標。最大值[19]的最終坐標以塔拉拉赫圖集為基礎，用於標記相應的大腦區域。對於小腦區域的定義，我們使用人類小腦MRI圖譜的命名法Schmahmann[21]。為了減少變量的數量，對12300個灰質體素的每個鄰頻0.5 Hz賓格進行平均，以生成1Hz到40hz的1Hz賓格。

19通道腦電圖反解的準確性

逆解的準確性作為腦電圖頭皮電極密度的函數，自20世紀90年代NIH人腦測繪項目開始以來一直被廣泛討論。低分辨率電磁斷層掃描(LORETA)是由Pascual-M RD等人在1994年開發的，使用19通道腦電圖記錄，自那時起，已有數百個19通道LORETA研究發表。Pascual-Marqui等[23,24]比較了五種最先進的參數算法:最小範數(MN)、加權最小範數(WMN)、低分辨率電磁斷層掃描(LORETA)、Backus-Gilbert和加權分辨率優化(WROP)。采用具有818個網格點(體間距離為0.133)和148個電極的三層球頭模型，結果表明，在模擬單源場景時，平均隻有LORETA具有1個網格單元的可接受定位誤差。Yao J等[25]在比較具有不同Lp範數的MN解和LORETA解時，也發現具有L1範數的LORETA給出了最好的總體估計。Grech R等人(2008)[26]對LORETA、sLORETA、MN、WMN和SLF(縮小LORETA焦點)進行了廣泛的交叉驗證和準確性測試，使用正則化和非正則化以及兩種不同的誤差度量。

Song J等(2015)[27]比較了19、32、64、128和256通道腦電圖記錄的源定位。在所有比較中，標準化LORETA (sLORETA)明顯比最小範數(MN)更準確，使用sLORETA的定位誤差略有減少，但在空間擴散或振幅估計[27]上無顯著差異。Song J等人的[27]研究的一個局限性是沒有使用邊界元方法(BEM)來計算sLORETA的真實頭部模型。例如，Song J等人[27]指出:“通過sLORETA標準化，如果產生頭部表麵勢的頭部參數(幾何形狀和電導率)與用於正模型的頭部模型之間存在精確匹配，那麼采樣密度和覆蓋率就不重要了，可以保證完美(無噪聲)的源重建。隨著與個體受試者匹配的頭部電導率模型的準確性不斷提高，標準化方法(如sLORETA)可能變得站得住腳。”如2.6節所述，本研究不僅采用邊界元法，更重要的是采用單值分解(SVD)方法消除了源空間的異質性，從而更好地近似Song J等[27]所討論的sLORETA的零誤差特性。

本研究和Cebolla AM等[16,17]在使用swLORETA時提高了小腦源的定位精度，這是由於使用邊界元和使用單值失代償(SVD)將異質導聯電場轉化為類似於磁腦電圖(magnetic electroencephalography, MEG)導聯場的均質導聯場，如圖4的下一排所示。圖4顯示了偶極子模擬測試[28]中19通道和128通道腦電圖的對比。左列有兩個丘腦來源，右列包括一個額外的來源，在右側枕皮質。

圖4:深源對大腦活動的模擬使用正弦函數的線性組合進行模擬，頻率成分均勻分布在alpha波段(8-12 Hz)。所有頻率的振蕩振幅都是相同的，並設置為1.0。19個通道使用10-20位電極係統，128個通道使用10-10係統，MEG 148遵循4D神經成像MAGNES 2500 WH係統的磁強計配置。在該係統中，148個磁強計以均勻分布的陣列排列，通道間平均間距為2.9 cm。左邊是位於塔拉拉赫坐標[-10 -20 8]和[10 -20 8]的兩個丘腦源。右側是相同的丘腦源加上位於[17 -100 5]的右半球枕腦源。兩種配置下丘腦源的誤差為EEG -19=20 mm;腦電圖-128 = 18毫米;MEG -148=14 mm，而枕源的誤差範圍為EEG - 19=7 mm;EEG -128=7 mm, MEG=5 mm。

使用正弦函數的線性組合模擬腦電圖源，頻率分量均勻分布在alpha波段(8-12 Hz)。所有頻率的振蕩振幅都是相同的，並設置為1.0。在本研究中，我們使用了兩種源配置[圖4]。第一組由位於Talairach坐標[-10 -20 8]和[10 -20 8]的兩個丘腦源組成。第二種構型由與左側構型相同的丘腦源加上位於Talairach坐標[17 -100 5]的枕部源組成。兩種配置下丘腦源的誤差為EEG -19=20 mm;腦電圖-128 = 18毫米;MEG -148=14 mm，而枕源的誤差範圍為EEG - 19=7 mm;腦電圖-128 = 7毫米;梅格= 5毫米。 Therefore, the simulation showed similar localization accuracy between 19 vs. 128 channel surface recordings when the standardized weighted swLORETA is used after the use of BEM and SVD to produce a homogeneous lead field similar to that used in MEG (bottom row).

圖5來自Soler EP[29]，它比較了sLORETA和swLORETA之間的定位精度，展示了不僅總體上提高了swLORETA的定位精度，而且swLORETA比sLORETA成像更深的源的能力。圖5說明了為什麼swLORETA能夠測量來自小腦和紅核等結構的深度腦電圖源，這是由於使用了均勻的鉛場，類似於磁腦電圖(MEG)，但與磁相比具有更強大的電場。

圖5:sLORETA與swLORETA的定位精度比較。x軸是信噪比(SNR)， y軸是誤差測量。經Soler EP(2010)授權轉載[29]。

圖6是swLORETA逆解決方案的一個例子，它位於一種名為“NeuroNavigator”的新型強大查看器中，它允許人們使用鼠標在NIH和蒙特利爾神經學研究所(Montreal neuroscience Institute)的模板MRI[19,20]中的MRI切片中移動。通過在解剖模板上放置相應的Talairach標記，得到每個體素的Talairach坐標。最大值的最終坐標(x,y,z, Talairach坐標)是基於Talairach圖集來標記相應的大腦區域的。對於小腦區域的定義，我們使用Schmahmann JD等人的人類小腦MRI圖譜命名法[21][圖7]。

圖6:一個名為NeuroNavigator的導航平台中的swLORETA的例子，它允許人們在MRI切片中導航，並通過MRI體積查看當前的源和功能和有效的連接。這包括一個症狀清單和大腦，已知的網絡與症狀聯係的基礎上，人類大腦繪圖程序和出版物列在國家醫學圖書館(Pubmed)。左邊是三維體積視圖，包括半透明皮層、擴散張量成像(DTI)和背側注意網絡中樞(Brodmann區域)之間的相幹性。右圖為背側注意網絡的二維“連接組”，被選為人腦映射fMRI和PET所建立的幾種可能的大腦網絡之一。

圖7:從不同臨床醫生的臨床實踐和不同臨床問題的患者的神經反饋過程中z分數變化的例子。Y軸表示z評分值，X軸表示腦電圖生物反饋臨床醫生使用表麵和/或LORETYA z評分神經反饋來訓練患者的6個不同受試者的神經反饋療程。

現在:將症狀與失調的大腦中樞和網絡聯係起來

首先應計算一個標準的FFT規範數據庫分析，以確定與正常距離最遠的電極位置和腦電圖特征，並可與患者的症狀和抱怨聯係起來。將受試者的症狀和抱怨，如創傷後應激障礙、抑鬱、精神分裂症、創傷性腦損傷(TBI)等，與大腦網絡的功能定位聯係起來，是使用規範性數據庫的人的一個重要目標。與血庫分析類似，非正常或正常測量的列表作為眾多測試中的一項提供給臨床醫生，用於幫助做出診斷和計劃治療。將大腦局部區域的神經活動失調與已知的功能定位(例如，左頂葉和閱讀障礙，右額葉和抑鬱，扣帶回和注意力缺陷，枕葉和視力問題)聯係起來，對於幫助訓練有素的臨床醫生非常重要。神經病學和精神病學中有關功能定位的教科書可以幫助臨床醫生了解患者症狀與不同大腦區域之間的聯係[30-34]。為了從qEEG中獲得臨床意義，患者偏離z值的解剖位置和模式之間的聯係是很重要的。

正是fMRI、PET、MRI、EEG/MEG研究的一致性和深度，得到了人類大腦繪圖項目的支持，從而產生了將患者症狀和抱怨實時連接到大腦網絡樞紐和連接的想法。1909年，Kobian Brodmann[35]對人類和猴子的屍體大腦進行了卓越的顯微鏡研究，他發現了皮層組織中具有獨特神經元細胞結構的區域。了解了結構和功能之間的關係，他得出結論，44個左腦和44個右腦區域或神經簇肯定具有不同的功能。布羅德曼的工作基本上被遺忘了，直到1990年的人類大腦繪圖項目，突然PET、fMRI和EEG/MEG證實了88個布羅德曼區通過增加血流和EEG/MEG源定位而激活，這些源定位與不同的功能相關，如視覺和視覺皮層、運動和運動皮層等。

布羅德曼區和腦半球神經群失調所證實的腦動態中樞功能定位是個體化腦電圖生物反饋的基礎。例如，調節障礙可通過明顯升高或降低的能力或網絡測量，如大腦網絡中樞和連接的一致性和相位，來識別，這些網絡中樞和連接是特定功能的附屬功能，可以與患者的症狀和抱怨聯係起來。使用z分數進行生物反饋是為了重新調節或優化大腦特定區域的內穩態、神經興奮性和網絡連接。最重要的是，功能定位和與症狀的聯係是基於對腦功能的現代知識，通過功能磁共振成像(fMRI)、PET、穿透性頭部創傷、中風和過去兩個世紀獲得的其他神經學證據來測量[30,36];也可以在http://hendrix.imm.dtu.dk/ services/jerne/brede/index_ext_root .html查看功能定位的人腦映射數據庫。國家醫學圖書館發表了數千篇使用功能磁共振成像(fMRI)、PET、SPECT、EEG/MEG等方法將症狀與大腦聯係起來的研究論文，這些研究成果通過互聯網公之於眾。2009年，將臨床症狀與腦網絡失調聯係起來是表麵和LORETA z-score神經反饋的支柱，這完全是因為患者的成功經曆和神經科學的進步。

一旦完成年齡匹配的qEEG標準數據庫比較，就可以使用z評分生物反饋程序來訓練患者將他們的瞬時z評分移向零或向年齡匹配的正常人群的中心方向移動。瞬時z分數的絕對值和範圍雖然小於使用FFT離線qEEG規範數據庫獲得的絕對值和範圍，但仍然是有效的，能夠最小化到零。z-score生物反饋程序的一個優點是簡化，將不同的度量減少為單一的度量，即z-score的度量。因此，如前所述，對於在特定位置和特定頻帶是否加強或抑製相幹或相位差或功率等，有更大的標準化和更少的猜測[圖1]。

補償vs．弱係統

z評分神經反饋的一個核心概念是區分弱係統和代償係統。Luria AR(1973)和Teuber HL(1968)[32,37]在評估頭部穿透傷、中風和腫瘤患者時強調了這種區別。現代神經科學已經證實了神經可塑性和神經補償這一術語，其中神經重組通過腦電圖、功能磁共振成像和PET來測量[38- 41]。這些研究表明，當一個特定網絡的功能減少時，就會發生重組，這涉及到基本的神經生理機製，如側枝發芽和代償性肥大。當一個子區域或一個功能模塊的信息處理出現失調或速度和效率降低時，往往會發生補償性重組。代償性重組作用的一個例子是對焦慮網絡和額葉在調節和補償杏仁核[41]子部分失調中的作用的功能磁共振成像研究。

如前所述，瞬時z分數遠小於NeuroGuide軟件程序中的FFT z分數，後者使用相同的受試者作為標準數據庫。當使用即時z分數時，期望更小的z分數。與FFT z分數相比，JTFA z分數下降了50%，人們不應該感到驚訝，這就是為什麼最好首先使用19通道腦電圖測量和高度穩定的FFT z分數，以盡可能地將症狀與大腦的功能定位聯係起來。然後評估患者的瞬時z值，作為生物反饋程序開始前的治療或方案設計過程。這將允許人們在開始z分數生物反饋之前獲得每個獨特患者的腦電圖瞬時z分數的獨特圖片。臨床醫生必須經過培訓，以選擇最符合患者症狀和抱怨的z分數。選擇用於生物反饋的z分數的一般規則取決於使用完整19通道腦電圖分析獲得的兩個因素:1)與患者症狀和抱怨相關的頭皮位置，2)z分數的大小。超極化引起的失調導致腦電圖變慢，抑製減弱(低極化)引起的失調在較高頻率時產生偏差。z分數的方向遠沒有偏離z分數的位置以及與患者症狀和抱怨的聯係重要。

z分數neurofeedback出版物

2006年，第一個實時z分數生物反饋方法(一個DLL或動態鏈接庫)由應用神經科學公司(ANI)在2004年開發，並授權給Brainmaster公司和Thought Technology, LLC。隨後，其他腦電圖生物反饋公司，如Mind Media, Inc.， Deymed, Inc.。Neurofield, Inc.和EEG Spectrum實現了ANI實時z分數DLL。所有實時z評分腦電圖生物反饋的實現都有一個共同的目標，即使用標準操作學習方法修改大腦網絡中的突觸，特別是長期增強(LTP)和n -甲基- d -天冬氨酸受體(NMDA)受體修改的網絡。已知操作性條件反射涉及到長期增強LTP中被修飾的同一NMDA受體的變化，因此z評分生物反饋的統一目的是在一組健康正常受試者的統計中心——腦電圖的z=0方向進行強化。正常受試者是參考，就像血液測試膽固醇或肝酶等，顯示偏離標準參考數據庫。

到目前為止，在過去的13年裏，沒有任何不良反應的報道，也沒有超過3000名臨床醫生使用z評分神經反饋報告不良反應。這包括六家主要的腦電圖生物反饋公司、眾多臨床醫生、退伍軍人管理局和軍事醫療中心、數千名患者和超過60項科學研究。以下是2000年至2019年使用z評分腦電圖生物反饋的部分科學研究列表。其中32篇發表在同行評審期刊上，31篇是書籍章節或國際神經反饋與研究協會(ISNR)神經連接出版物，4篇是評論和或會議報告。更多已發表的研究總是重要的，更多的出版物正在進行中，並將在未來提供。z評分神經反饋的部分科學出版物列表見表1。

Bell AN等[43] Koberda JL，等[72-76]
Collura TF，等。[44] Koberda JL，等[77,78]
Collura TF，等[44-46] Koberda JL，等[79-83]
Collura TF，等。[47] Krigbaum G，等[84]
Collura TF，等[48,49] Williams RA，等[85]
德克爾·SL等[50] 小RM，等[86]
達夫j . [51] Lubar傑。[87]
Frey LC等。[52] Pérez-Elvira R，等[88]
福斯特DS，等。[53] Pérez-Elvira等[89]
Gluck G, et al. [54] Simkin DR，等[90]
Groeneveld KM，等[55] Prinsloo S等[91]
關j . [56] 史密斯毫升。[92]
Hammer BU, et al. [57] 明顯的CR。[93]
John ER，等人[58,59] 撒切爾RW。(94 - 96年,13)
Kandel ER，等。[60] 撒切爾RW。(97 - 99)
[61] Thatcher RW，等[100,101]
Keeser等人[62] Thompson M，等[102,34]
[63] 威格問。[103]
Koberda JL，等[64-71] Krigbaum G，等[104]

表1:z分數科學出版物的部分列表。

表2彙總了表1中列出的上述z評分神經反饋出版物的患者類型、臨床疾患及內容。

多動症= 9
焦慮= 5
自閉症譜係障礙= 2
癡呆= 8
抑鬱症= 3
癲癇= 11
疼痛= 5
創傷後應激障礙= 6
中風/ CVA的= 3
創傷性腦損傷= 6
z評分方法= 6
z-score曲麵/LORETA有效性比較
19電極神經反饋到標準原始評分神經反饋= 1
功能磁共振成像與正常受試者的比較vs。z-Score NFB = 1
1- 19通道表麵腦電圖z評分神經反饋出版物= 22
LORETA神經反饋出版物z評分= 45

表2:表1所列z評分神經反饋出版物的患者類型、臨床疾患及內容綜述。

有些出版物包括一個以上的臨床症狀類別，有些是帶有案例研究的書籍章節，有些是關於z評分方法的書籍章節。

一個假設的原因是，向z=0方向強化瞬時z分數在臨床上是有效的，因為“混亂”狀態和極端的失調是瞬時z分數的極端時刻。強化“穩定”和高效的時間實例，可提高與症狀相關的網絡中失調節點和連接的平均穩定性和效率。一個類比是，在學校的教室裏有一個愛搗亂的孩子，當這個孩子安靜、不搗亂時，老師就獎勵他。隨著時間的推移，由於這種強化，孩子會變得安靜，更願意合作。z評分生物反饋也與穩態可塑性模型一致，其中局部抑製反饋的學習規則是在z=0附近振蕩的穩定性增加[105]。

z評分生物反饋方法的統一目標是修改大腦，使其達到更大的內穩態，抑製極端和不穩定狀態。z評分生物反饋對不穩定或失調的神經係統影響最大，因為不穩定的係統會產生極端的z評分，而這些z評分沒有得到強化，因此會因沒有得到強化而最小化或消失。正態總體的中心或理想瞬時z=0隻是一個瞬間的理想狀態，在這個狀態下，內穩態和平衡係統會振蕩，但整個係統永遠不會達到完美z=0。然而，平均而言，產生較大z評分值(例如，3個標準差或更大)的不穩定神經狀態將被最小化，而小於2個標準差的穩定神經狀態將被強化。這是與血液測試相同的過程，但速度較慢。例如，血液測試顯示，與正常人群相比，血鐵含量較低，這導致患者服用了鐵藥片，導致血鐵含量增加，其中z=0是參考正常人群的平均值。在z評分生物反饋的情況下，隨著z=0的加強，不穩定狀態或失調控周期的持續時間和頻率都減少了。

最佳性能

巔峰表現對不同的人有不同的含義。一個想要提高高爾夫球水平的職業高爾夫球手和一個想要把工作做得更好的巔峰表現的交通管製員是一回事。因此，在處理大腦問題時，明確一個人的最佳表現是什麼是至關重要的。這是因為大腦是所有行為的來源，每個人都擁有特殊的技能。有一個常見的誤解是，有些人說:“將偏差變為正常”與用z評分腦電圖生物反饋治療高峰表現者所需要的相反。這個假設是有點錯誤的，因為z-score生物反饋並沒有創造一個正常的狀態，而是增強了穩定性和效率，總體上減少了網絡混亂。例如，當神經元不處理信息時，瞬時的3到6個標準差沒有得到強化，但穩定性和效率小於2到3個標準差的時期得到強化。操作性條件反射減少了大腦網絡失調的持續時間和頻率，延長了神經元群“在線”和處理信息的平均時間。這表示在每個時刻有更多的神經元和更多的神經資源可用。

沒有人是完美的，在高爾夫球上表現最好的人，在跑步或打棒球等方麵未必表現最好。峰值表現的共同點是高效記憶網絡、注意力網絡、焦慮網絡、計劃網絡、社交網絡、感覺網絡等。因此，在一個合格的臨床醫生的手中，采訪一個表現最佳的人，問一些關於大腦網絡的問題，如感覺、記憶、注意力、注意力、焦慮、恐懼等，然後設計一個z-score協議，針對與臨床醫生和表現最佳的人認為有助於提高他們表現最佳的事物相關的大腦區域。表現最佳的人不太可能因為神經穩定性的提高和網絡效率的提高而受到損害。此外，值得注意的是，自2006年以來，許多腦電圖生物反饋公司向數百名臨床醫生分發了z評分神經反饋，他們治療了數千名患者，沒有報道過峰值表現者失去技能或高智商者變得更不聰明等例子。

z分數在遊戲過程中趨於z=0的例子

到目前為止發表的所有z-score神經反饋研究都報道了z=0方向上的z-score值的降低。圖7是一個進程圖表中顯示的降低z分數的例子。

圖8是在頭皮表麵地形圖和LORETA電流密度圖中顯示的降低z分數的例子。

圖8:所有大腦網絡中樞之間的功能(零相位滯後相幹、滯後相幹和相位差)和有效連接(相位斜率指數)的例子。該圖顯示了在癲癇患者的局灶性癲癇事件在右側後顳區使用神經電成像。網絡分析允許人們評估局部和遠處對不同功能網絡的影響，然後評估隨時間的變化作為治療的功能。

未來:小腦z評分神經反饋

化學誘導帕金森症和Cz頭皮SMR腦電圖生物反饋的猴子研究表明，SMR組中增加突觸密度和紅核突觸變化的帕金森症有所減少。分為1-多巴胺變性+ SMR組和2-多巴胺變性+假性SMR組[106,107]。

SMR腦電圖神經反饋(12-15 Hz)可減少帕金森症症狀，這歸因於小腦回路的加強，小腦回路不涉及多巴胺，是一個獨立的代償性運動係統，與步態、長時間運動和走路時的腿有關。重要的是，Philippens & Vanwersch等人[106]和Philippens等人(2019)[76]的研究表明，在EEG SMR組中，突觸數量和組織發生了紅色核的變化。紅色核是小腦、丘腦和運動皮層回路之間的中繼核，其中多巴胺的參與最少。腦電圖神經成像的新進展，如swLORETA[29]，允許評估來自小腦、紅核和下丘腦等結構的深部電流源和連接。這意味著在2019年，人們可以加強深層非多巴胺小腦和紅核回路，這可能會減少帕克森症。正如Philippens & Vanwersch等人[106]和Philippens等人(2019)[107]在猴子和使用頭皮表麵腦電圖SMR的研究中所證明的那樣，SMR也直接影響非多巴胺和非受損的小腦代償回路Thompson & Thompson[108]。

目前，我們正在對小腦、紅核和丘腦下源進行進一步的驗證和驗證試驗，使用tDCS和小腦功能的隆伯格試驗，並與小腦梗死和平衡障礙患者一起工作。圖9是腦電圖神經電成像在癲癇評估中的未來應用的另一個例子，通過測量癲癇焦點或尖銳波的局部和遠程效應，以及癲癇事件對健康或非癲癇網絡的影響。綜合評估可以超越癲癇病灶的定位，還可以了解病灶在遠程網絡上的上遊/下遊效應。

圖9:左邊的圖像說明了人類小腦的解剖學連接。右側為使用swLORETA NeuroNavigator (NeuroGuide v. 3.0.7, Applied Neuroscience, Inc.， 2019)的小腦節點和與感覺運動皮層的連接示例[109]。頭皮表麵腦電圖的z值，以及小腦13個中樞、紅核、下丘腦和丘腦之間的功能連接。見表3 swLORETA神經反饋協議選項列表。

圖9的左側顯示了小腦的一些解剖學連接，小腦由三個主要葉組成:1)小葉結節(小腦小管平衡和身體平衡)，2)前葉(古小腦運動執行)，3)後葉(新小腦運動計劃和協調)。圖8右側顯示了小腦各節點神經元簇產生的電流密度的實時變化，如表3所示。EEG生物反饋始於小腦中樞、紅核、丘腦下、丘腦和皮層內部和之間的實時自動和交叉光譜測量，以及人類大腦映射項目在20世紀90年代到2010年發現的全網絡動態，並將在今天和2020年繼續進行。

數量 半球 數量 半球
Cerebelum_Crus 1 左 Cerebelum_10 左
Cerebelum_Crus 1 正確的 Cerebelum_10 正確的
Cerebelum_Crus 2 左 Vermis_1_2 內側
Cerebelum_Crus 2 正確的 Vermis_3 內側
Cerebelum_3 左 Vermis_4_5 內側
Cerebelum_3 正確的 Vermis_6 內側
Cerebelum_4_5 左 Vermis_7 內側
Cerebelum_4_5 正確的 Vermis_8 內側
Cerebelum_6 左 Vermis_9 內側
Cerebelum_6 正確的 Vermis_10 內側
Cerebelum_7b 左 係帶 左
Cerebelum_7b 正確的 係帶 正確的
Cerebelum_8 左 Sub_Thalamus 左
Cerebelum_8 正確的 Sub_Thalamus 正確的
Cerebelum_9 左 Red_Nucleus 左
Cerebelum_9 正確的 Red_Nucleus 正確的

表3:swLORETA神經反饋顯示了廣泛的小腦來源選擇。根據患者的症狀或病史，如眩暈、帕金森症、平衡問題等，swLORETA神經反饋可選擇小腦葉、蟲部、紅核、鞍下和丘腦下。(來自撒切爾等人- 2019年出版)。

圖10顯示了使用swLORETA的其他小腦腦電圖源示例，包括實時功能和有效連接以及實時z評分神經反饋，進一步證實了Cebolla AM等人的發現[16,17]。此外，這些發現與現有的科學文獻和從人類頭皮腦電圖測量小腦源的悠久曆史是一致的(搜索Pubmed國家醫學圖書館數據庫“小腦腦電圖”)。

圖10:swLORETA源定位和小腦源與感覺運動皮層之間的功能和有效連接的例子。NIH和蒙特利爾神經學研究所的模板MRI[19,20]。關於小腦區域的定義，參見Schmahmann JD等人的《人類小腦MRI圖譜》的命名法[21]。

表3顯示了小腦腦電圖生物反饋的一些小腦選項。小腦由三個葉組成:絮狀結節(小腦與平衡和平衡有關)，前葉(小腦與運動執行有關的古小腦)，以及更近的係統發育後葉(小腦與運動計劃有關的新小腦)。蚓部主要與平衡和平衡相連，蚓部X是接收腦幹前庭神經核輸入的絮狀結節的結節部分。

表3顯示了swLORETA神經反饋所選擇的廣泛的小腦來源。根據患者的症狀或病史，如眩暈、帕金森症、平衡問題等，swLORETA神經反饋的菜單選擇包括小腦葉、蟲部、紅核、鞍下和丘腦下。

結論

腦電圖操作性條件反射的普遍有效性取決於:1)對自發發射的腦電圖事件的時間鎖定的外部信號，預測未來的獎勵;2)時間連續性，即發射的腦電圖事件和反饋信號之間有一個有限的時間窗口。第三個重要因素是大腦網絡三維神經電成像的新進展，即“弱”節點和與症狀相關的連接的正強化。

神經反饋的Z值

使用19通道腦電圖z-評分神經反饋和腦電圖源定位神經反饋(LORETA, sLORETA和現在的swLORETA)可以幫助增加基於患者症狀的特異性，這是由200年的神經學和人類大腦繪圖程序所提供的信息，從1990年開始，大腦產生了大量患者的三維功能磁共振成像(fMRI)、PET和EEG/MEG評估。未歸一化或原始的腦電圖值不能提供關於神經反饋方向的信息，即，是加強還是抑製給定的腦電圖指標。z評分神經反饋的使用減少了不確定性，增加了簡單性，將測量減少到與參考健康人群(年齡匹配的個體)距離的單一度量。參考一組健康年齡匹配的個體，有助於確定腦電圖事件的強化方向，並有助於瞄準弱中樞，加強與症狀相關的大腦網絡的改善調節和效率。實時z評分指標識別異常值或極值，指示可能與症狀相關的調節失調時刻。人類大腦繪圖程序和神經學文獻，當與z分數一起使用時，有助於識別與症狀相關的弱中樞和網絡連接的失調。

z評分神經反饋的曆史，再加上網上可用的科學，導致了現代的腦電圖生物反饋協議，從患者的症狀開始，然後根據患者的症狀，使用搜索詞“焦慮大腦網絡”、“抑鬱大腦網絡”、“記憶大腦網絡”或“成癮大腦網絡”，在國家醫學圖書館數據庫中進行在線搜索。然後，在相關網絡的樞紐和連接中選擇布羅德曼區域，以產生一種協議，以增強可能與患者症狀相關的網絡的穩定性和效率。

隨著改進的腦電圖神經成像方法的發展，如使用超過12000個MRI體素的加權swLORETA和邊界元方法加上均勻導聯場的使用，提高了腦電圖源定位精度，接近磁腦描記術(MEG)所達到的精度，但花費很少。這些新進展表明腦電圖生物反饋領域有一個光明和有前途的未來，因為它提高了源定位的準確性，並能夠將患者的症狀與大腦網絡的失調和已知與患者症狀相關的連接聯係起來。此外，鑒於這些新的和廉價的技術，腦電圖生物反饋可以通過增強運動障礙如帕金森症的小腦代償來幫助小腦相關問題的患者，從而擴大該領域。帕金森症每年約有6萬名新患者，SMR腦電圖生物反饋已被證明可以通過訓練由小腦、紅核、下丘腦、丘腦和感覺運動皮層組成的非多巴胺運動係統來降低帕金森症的嚴重程度(SMR=EEG感覺運動節律)。在未來訓練有素的臨床醫生、物理治療師、脊椎指壓治療師和耳鼻喉科醫生手中，QEEG將越來越多地用於評估和培訓，以改善臨床結果，正如在人類患者[111,112]和猴子[106,107]中所證明的那樣。65歲以上的人容易出現平衡問題，大約有4000萬65歲以上的美國人。物理治療師測量和使用鍛煉和平衡任務來幫助有平衡問題的患者取得成功。盡管如此，鑒於神經科學知識的快速增長，增加一個專門針對大腦平衡係統的15或20分鍾神經反饋訓練課程可能是有效和無害的。

教育是擴大各種類型腦電圖生物反饋應用的關鍵。無論是z分數還是原始分數，因為自組織的深層基礎，這是在使用EEG生物反饋時完成的。基於現代科學，將症狀與患者的大腦聯係起來是推動未來發展的動力。由於沒有嚴重或使人衰弱的副作用，美國食品和藥物管理局(FDA)豁免了使用電池供電放大器的腦電圖生物反饋公司提交510K表格。然而，謹慎總是有必要的，教育是必不可少的。


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條信息

文章類型:評論文章

引用:Thatcher RW, Biver CJ, Soler EP, Lubar J, Koberda JL(2020)神經電成像、大腦網絡和神經反饋協議的新進展。神經生物學雜誌6(3):dx.doi.org/10.16966/2379-7150.168

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出版的曆史:

  • 收到日期:2020年4月19日

  • 接受日期:2020年5月12日,

  • 發表日期:2020年5月25日,