摘要

作品簡介:本研究的目的是評價用腦電圖警戒指數測量的疑似癡呆患者乙酰膽堿神經傳遞障礙的地形差異。為了找到乙酰膽堿神經傳遞障礙最敏感和最早的位置，並發現患者受益於乙酰膽堿酯酶抑製劑藥物，這是一種公認的治療懷疑阿爾茨海默氏症和路易體癡呆。

材料和方法:用於分析的腦電圖(EEG)的警覺性指數:睜眼/閉眼的平均峰值功率反映了四個部位的乙酰膽堿能狀態;30例疑似癡呆患者的顳葉前(T3和T4)、顳葉後(T5)、頂葉(P3)和枕葉(O1)，與30例健康人比較。

根據(10-20腦電圖係統)的腦電圖記錄位置覆蓋皮層顳前左側和顳前右側(T4)。與對照組相比，疑似癡呆患者體位的警惕指數平均值，用Student 's t檢驗進行評估。為說明基線與隨訪時記錄部位的警覺指數差異，繪製疑似癡呆患者記錄部位的警覺指數比較圖。

結果:基線各記錄部位的平均警戒指數均較健康對照組顯著升高，p值為(***)，T3的平均警戒指數最高，O1的平均警戒指數最低，隨訪時T3升高最多，O1最低。左、右顳前區(T3、T4)的平均警戒指數不同，同一患者的警戒指數值也不同。

結論:對於以乙酰膽堿缺陷為特征的癡呆疾病:阿爾茨海默病、路易體癡呆，警戒指數可用於這些疾病的早期發現。在基線檢查和隨訪檢查中，顳前區(T3, T4)最早發現膽堿能缺陷，枕區(O1)最少。

關鍵字

腦電圖;神經遞質;老年癡呆症;乙酰膽堿;後續研究;人類;生物標誌物;Meynert基底核;大腦地形;阿爾茨海默病

縮寫

疼痛:乙酰膽堿酯酶;廣告:阿爾茨海默病;貓:膽堿乙酰轉移酶;CSF:腦脊液;腦電圖:腦電圖;LBD:路易體癡呆;NBM: Meynert基底核;警覺指數:睜眼/閉眼時腦電圖平均功率的指標

簡介

本研究的目的是通過腦電圖警覺指數來比較和定位乙酰膽堿缺乏最敏感的腦區和最先受影響的腦區。為了盡早發現阿爾茨海默氏症(AD)和路易體癡呆(LBD)中膽堿能缺陷引起的癡呆症狀。阿爾茨海默氏型癡呆與膽堿能係統之間的密切關係早已為人所知，這也是使用乙酰膽堿酯酶抑製劑治療AD和LBD疾病增強乙酰膽堿傳遞的邏輯[1-7]。含有乙酰膽堿的神經元來源於位於基底額葉Meynert基底核的細胞體。從那裏，軸突擴散到皮質的大片區域通過另一條途徑到達海馬體(圖1)。合成乙酰膽堿的膽堿乙酰轉移酶(CAT)的減少與記憶測試測量的智力障礙也有關聯。毒膽堿膽堿能受體結合活性接近於在健康大腦[5]中觀察到的，因此支持乙酰膽堿的突觸前損失。最近提出的測量膽堿能狀態的方法通過警戒指數，一種定量腦電圖(EEG)分析，可以識別早期可能的阿爾茨海默氏症和路易體癡呆，即使是在認知測試是非病理的情況下，使用迷你精神檢查分數(MMSE)[8,9]。警戒指數也可用於評價乙酰膽堿酯酶(AchE)抑製劑治療[9]的效果，如乙酰膽堿酯酶抑製劑治療阻礙乙酰膽堿的分解，並通過增加乙酰膽堿的可用量來改善突觸後效應。在上述研究中，警覺指數的測量是在顳後部區域進行的，假設它反映了阿爾茨海默氏症(AD)和路易體癡呆(LBD)的膽堿能缺陷。然而，除了早期的屍檢研究觀察到阿爾茨海默病中膽堿能神經元的選擇性丟失[1-4]外，這些疾病中膽堿能神經傳遞缺陷在不同大腦區域的分布情況尚不清楚。中樞膽堿能神經元的選擇性丟失與神經纖維纏結和老年斑密度最高的區域重疊[1-2]。

圖1:腦電圖記錄位置和支配大腦的主要膽堿能通路。
在顳前葉T3位置測量警覺指數。T5，顳葉後葉。P3反映頂骨區，01反映枕骨區。所有這些都在大腦的左側，如上圖所示。在膽堿能通路下麵。神經遞質乙酰膽堿的細胞體位於額底核(Meynert核)，第三腦室前的腦基底額區。然後，軸突通過兩條不同的途徑傳播，一條直接傳播到廣泛的皮層區域，另一條通過布羅卡對角帶和內側隔核傳播到海馬體。

材料和方法

對兩組進行了分析，一組是30名17-67歲的健康人，另一組是30名因疑似癡呆而被送往記憶診所的68-91歲的人。健康的受試者沒有記憶障礙或任何自我報告的酒精或藥物濫用，也沒有服用任何抗膽堿能藥物。疑似癡呆組均未報告濫用或抗膽堿能/膽堿能藥物。當在記憶診所進行腦電圖檢查時，他們被選中是因為基線時的病理警覺指數在隨訪檢查中增加，代表原發性癡呆伴膽堿能缺陷增加。隨訪時間各不相同，這是由於需要重新檢查患者以獲得更明確的癡呆診斷。

記錄清醒病人的腦電圖，他們坐在普通椅子上，並指示睜眼30秒，閉眼90秒。分析其中4個閉眼和睜眼時的腦電圖，並計算各自睜眼和閉眼時的腦電圖平均值。

這一過程確保了患者的警覺性和警惕性，在記錄過程中也由腦電圖助手進行監測。少數患者和部分腦電圖記錄顯示嗜睡跡象，以及在閉眼期間腦電圖振幅較低(相當於睜眼[10]時的腦電圖振幅)的非常緊張或緊張的患者被排除在分析之外。

使用標準的數字腦電圖設備(Nervus™5.3數字腦電圖係統，Viasys Healthcare, Inc, San Diego, California, usa)記錄和分析腦電圖。在Pz和Cz(10-20腦電圖係統)之間的參比電極記錄的模擬信號通過快速傅裏葉變換(FFT)轉換為采樣頻率為128 Hz的數字信號。至少4個腦電圖周期，分別記錄90秒閉眼和30秒睜眼，在分析中使用大約80秒閉眼周期和25秒睜眼周期，由於記錄幹擾，很少分析略短的周期。閉眼期的前10秒被排除，以避免對覺醒和運動偽影的分析，睜眼期的前3秒也被排除。計算閉眼和睜眼四個周期的平均峰值功率，在閉眼時平均峰值頻率的±1hz範圍內。警覺指數由睜眼和閉眼時平均峰值功率之比(E.O.功率/E。Cl。功率)和平均峰值功率的量化相對失同步。峰值頻率和功率測量的腦電圖濾波器設置為3-15 Hz，其中包括α和θ頻帶(4-13 Hz)，以避免分析眼動和肌肉假象。

從T3、T4、T6、P3和O1記錄位點(10-20腦電圖係統)分析的腦電圖(圖1)反映了已知受阿爾茨海默病和路易體癡呆影響的大腦部分，以及基本節律突出的皮層部分，這是確定警覺指數所需的。計算的警覺指數平均值和基線及隨訪時不同記錄位置與健康對照組的偏差及雙尾分布計算的p值和學生t檢驗p值的不同方差的統計學意義。基線和隨訪之間的平均警覺性指數比較，p值用兩個尾配對Student 's t檢驗計算(表1)。皮爾遜積矩相關係數用於比較兩側前時間記錄位置之間的相關性。計算T3與T4時警惕指數相同、升高或降低的患者數量(圖2)。

圖2:基線時T3及隨訪時警戒指數的差異及與基線時T4記錄位置的比較。
被檢查患者的基線警戒指數值(x軸)按其值排列(填充線)。虛線顯示了各自患者的隨訪值。虛線T4警戒值與同一患者T3值的比較。

學生的學習任務pvalue p < 0.05 = * p < 0.01 = * * p < 0.001 = * * *	T3	T5	P3	O1群
健康controls-baseline值	*** (4.5 × 10)8）	*** (3.1 × 10)7）	*** (7.0 × 10)7）	*** (8 × 10)6）
健康控製跟蹤值	*** (1.7 × 10)-15年）	*** (2.4 × 10)-13年）	* * *(1.7×10－10）	*** (2.8 × 10)8）
基線跟蹤值	*** (2.5 × 10)9）	*** (1.9 × 10)4）	*** (7.3 × 10)5）	** (1.0 × 10)－2）

表1:不同記錄位置的平均警覺性指數p值統計分析及比較。
上麵一行的不同記錄位置和左邊一列的比較。健康對照組的p值，當基線值和隨訪值比較時，采用雙尾分布和不同方差的p值進行分析。在最低行，當基線平均警戒指數與隨訪值比較時，計算雙尾分布和配對p值。

結果

當在基線和隨訪檢查時對疑似癡呆患者進行評估時，警覺指數在所有記錄位置的平均值與健康對照組的平均值(表1)相比均有統計學意義上的顯著增加(***)，這支持了研究患者患有膽堿能缺陷癡呆且分布廣泛。平均警戒指數在基線時以T3記錄位置上升最高，O1記錄位置上升最低。中間T5和P3(圖3)。Vigilance-index基線之間的相對增加和跟進也是最高的T3統計學意義偏差(* * *)和至少O1群(* *)和中間T5和P3(* * *)(圖2)。這些分布的膽堿能赤字增長的總趨勢的Vigilance-index所有記錄位置最高的膽堿能在顳前地區赤字,赤字枕地區最低。當分析個體患者時，膽堿能缺陷顯示了比描述的一般趨勢更不均一的缺陷分布，在一些患者中，在其他記錄位置的缺陷比顳前區(T3)最高，最常見的是鄰近的(T5, P3)，代表顳後和頂葉區。上述不同記錄位置之間的差異，可以通過左側與右側顳前記錄部位的比較來證明，8/30左右兩側的警戒指數相同，16/30右側的警戒指數較高，6/30左側的警戒指數較低(圖3)。兩側之間的平均警戒指數值也有差異，右側為0.58 (T4)，左側為0.49 (T3)。分析T3和T4記錄位置的Pearson積矩相關係數差異時，配額為0.74。這些數據清楚地顯示了左、右顳前記錄部位膽堿能缺損的差異，支持了不同記錄部位和不同患者膽堿能缺損差異的結果。盡管如此，總的趨勢是，早期癡呆中膽堿能缺陷最受影響的區域是前顳區，枕區最少。

圖3:警戒指數決定進行基線檢查和隨訪檢查。
基線值填充條(黑色)，後續值未填充條。y軸、警戒指數和x軸表示不同的記錄位置。

討論

癡呆與膽堿能係統關係密切，阿爾茨海默病和路易體癡呆存在膽堿能缺陷[1-7]。因此，抑製乙酰膽堿分解的乙酰膽堿酯酶抑製劑治療是治療這些癡呆疾病的有效方法。膽堿能和抗膽堿能物質及AChE抑製劑藥物對腦電圖的藥理學研究[9,11-24]。表明抗膽堿能物質導致健康受試者睜眼時腦電圖振幅阻斷不足。健康受試者與疑似AD患者的比較顯示，疑似AD患者在睜眼時的腦電圖去同步反應明顯減少[8,9,18]。根據這些觀察構建的警覺指數用於測量和確定腦電圖上的神經遞質乙酰膽堿功能，評估乙酰膽堿酯酶抑製劑治療，並在這些疾病發展的早期確定可能的阿爾茨海默氏症和路易體癡呆[8,9]。最近有一些嚐試通過腦電圖測量乙酰膽堿功能，以估計癡呆患者的膽堿能狀態，這些方法基於分析來自多個電極的腦電圖信號和腦電圖不同方麵的電變化的算法[25-27]。多個電極和變量的使用增加了可能的誤差來源，這可能會限製這些方法的使用。警覺指數在睜眼和閉眼時分別測量電極和基於峰值功率的唯一一個變量，這使得研究膽堿能缺陷的地形分布成為可能。使用睜眼/閉眼時的平均腦電圖功率配額，消除了個體之間的功率差異，使患者之間的比較和患者在不同場合的比較更容易。

最近的一項研究，當患者在基線時檢查疑似癡呆並在大約兩年後隨訪時，評估顯示警覺指數在基線時最好識別患者，在隨訪檢查時MMSE發展為認知能力下降。與生物標誌物成分澱粉樣蛋白β相比更好^-42年腦脊液(Csf)中的總tau蛋白和磷tau蛋白。根據MMSE，即使在認知正常的情況下，其中一些患者仍有病理警覺指數，但在隨訪[8]時出現了認知衰退(MMSE)。在另一項研究中，比較哪一個腦電圖變量能最好地識別疑似癡呆患者和健康對照組;最佳變量是警覺性指數[9]。在同一項研究中，當乙酰膽堿能缺乏症(警覺性指數顯示)的差異被AchE抑製劑治療組與未治療組進行比較時，大約一年後隨訪時，治療組的基線平均警覺性指數沒有變化。在隨訪中，未治療的患者的警覺指數顯著升高，這可以預期有膽堿能缺陷的癡呆患者的乙酰膽堿傳遞會逐漸下降[8,9]。在這些研究中，從右側或左側的後顳葉(EEG位置T5, T6)記錄的基線檢查和隨訪檢查進行了比較[8,9]。盡管來自顳後部的記錄識別出了在MMSE[8]測量正常認知時具有病理性警戒指數的患者，但本研究發現，平均而言，顳前部區域對識別病理性膽堿能神經傳遞障礙最敏感，而枕部區域最不敏感。

當用警覺性指數測量膽堿能狀態時，將被限製在腦電圖Alfa和Theta頻率帶(4-13 Hz)中基本節律相對突出的區域，這是大腦的後中央部分，包含顳區、頂區和枕區[10]。在這種情況下，額葉警覺指數一般不能直接用體表腦電圖檢測。然而，膽堿能軸突起源於位於額葉基底核的膽堿能細胞體，從那裏軸突擴展到皮層和皮層的大片區域通過另一條通往海馬體的路徑(圖1)[1,5,28]。除額葉外，顳前區可能是額葉中最接近Meynert基底核的皮層區域。因此，顳前區皮層麵記錄的腦電圖可能反映額葉膽堿能缺陷。

基於此假設，平均而言，最早和最明顯的膽堿能缺陷發生在顳前區(T3, T4)的警覺指數測量的基底額區。這一結論也與Meynert基底核膽堿能細胞體的選擇性破壞和阿爾茨海默氏癡呆中首次檢測到的基底額區神經纖維內變化非常一致[1,28,29]。

一般來說，基線檢查與隨訪觀察相比，用警惕指數測量的膽堿能缺陷對顳前區影響最大，其次是頂葉區和顳葉區、後葉區和枕葉區影響最小(圖2)。然而，當觀察單個患者時，基線檢查和隨訪檢查中受膽堿能缺陷影響最大的記錄部位存在一些變化。在比較顳前區左右兩側時，這些警惕指數的差異和記錄部位的最大影響主要受患者之間描述的膽堿能缺陷的影響(圖3)。因此，在本研究觀察到的平均影響頂部的不同皮層區域的膽堿能缺陷的不同影響，這可能可以解釋患者之間症狀的一些差異以及伴有膽堿能缺陷的癡呆的進展，如阿爾茨海默氏病和路易體癡呆。

在臨床實踐中，腦脊液診斷時要測量β澱粉樣蛋白^-42年，總tau和磷tau來識別癡呆疾病，疾病的空間分布無法估計。相反，當警覺指數用於癡呆診斷時，其空間分布可用於早期診斷，因為警覺指數可以測量起源於基底額葉的腦電圖活動，而基底額葉反映了總體上測量膽堿能缺陷最敏感的部位，但也可從其他膽堿能缺陷敏感部位測量。一項對疑似癡呆患者進行MMSE、警戒指數和常用腦脊液生物標誌物β澱粉樣蛋白檢測的研究支持^-42年total-Tau和phospho-Tau。預測大約兩年後認知能力下降的患者數量最敏感的變量是警覺性指數，其次是tau蛋白、β澱粉樣蛋白^-42年和腦脊液[8]中最不敏感的磷- tau，記錄了來自顳葉後部(T5、T6)的腦電圖活動。這項研究表明，顳後部(T5、T6腦電圖部位)通常不是膽堿能缺陷最敏感的記錄部位。相反，在本研究中，最敏感的是前時間記錄部位(T3、T4腦電圖部位)。

警覺指數的地形記錄優點是易於識別膽堿能虧缺的最敏感部位並選擇進行分析。此外，腦電圖的記錄和分析成本低廉，是一種方便患者配合的方法，不受抗凝治療的限製。

結論

當警覺性指數用於探索大腦皮層不同部位識別膽堿能缺陷時，平均值顯示顳前區對膽堿能缺陷最敏感，警覺性指數增加，枕葉皮層對膽堿能缺陷最不敏感，在癡呆早期。顳前皮層最可能是將膽堿能軸突反射到皮層，起源於基底額葉的Meynert基底核和已知在癡呆過程中受影響的膽堿能神經元細胞體的起源。然而，在哪個記錄部位受膽堿能缺失和警戒指數增加的影響最大，這可以通過地形方法確定。這種地形圖腦電圖分析方法的臨床價值在於，它為癡呆病的早期診斷提供了一種簡單的方法，可以在癡呆病的早期製定治療措施，可能會加強治療措施。

致謝

提交人感謝納卡醫院的Gunilla Brohme在獲取數據方麵提供的寶貴幫助。

資金來源

本研究沒有得到任何來自公共、商業或非營利部門資助機構的具體撥款。

利益衝突

一個也沒有。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Ekedahl R(2020)疑似癡呆症患者連續膽堿能傳遞障礙的地形分布。神經生物學雜誌6(2):dx.doi.org/10.16966/2379-7150.162

版權:©2020 Ekedahl R.這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可條款發布，該許可允許在任何媒體上不受限製地使用、發布和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2020年2月14日(

接受日期:2020年3月10

發表日期:2020年3月17日