簡介

橋本腦病(HE)，也稱為類固醇反應性腦病與自身免疫性甲狀腺炎(SREAT)，似乎是一種腦病的發展背景下的抗體水平增加;腦瘤、中風或中樞神經係統感染等並發症尚未被觀察到。盡管HE的發生率相對較低，但已有報告稱，由於特定的病理，患者死亡和癲癇持續狀態的發展。這使得盡可能早地開始治療成為關鍵問題，特別是因為絕大多數患者對皮質類固醇治療反應積極。

然而，HE的診斷是困難的，因為它的非特異性臨床特征和廣泛的症狀，包括行為改變，妄想和幻覺-排除與認知障礙相關的腦病，自身免疫性腦炎，朊病毒病，以及其他神經病理學，才能做出診斷。

在這方麵，進一步的HE研究和確定這種疾病的新的特異性診斷標準仍然是現代醫學的一個相關方向。

本文的目的是對當前的知識狀態提供一個綜合的、綜合的概述，並概述該主題的範圍。本文就HE的定義、發病機製和治療進行了綜述。我們還回顧了目前可用的治療HE的療法和方法，以及支持其有效性的科學和臨床數據。

由於該領域的研究尚處於起步階段，甲狀腺功能障礙與自身免疫性腦炎之間關係的原因尚不清楚。需要進一步的分析來支持血清抗tpo(抗甲狀腺過氧化物酶)抗體的高水平增加神經精神症狀的機會這一假設。新療法、抗體和不同信號轉導抑製劑的臨床研究表明，它們在各種自身免疫性腦炎中的臨床活性，然而，目前尚不清楚如何成功地將新藥物單獨或與類固醇結合到HE的整體方案中。

橋本腦病流行病學

目前，橋本腦病(HE)被定義為腦病和高血清抗甲狀腺抗體濃度對糖皮質激素治療有反應的綜合征。第一例HE病例描述於1966年，與幻覺、顫抖、亢進、精神狀態改變和針對甲狀腺的抗體水平升高有關。在本病例中，基於甲狀腺活檢結果建立橋本自身免疫性甲狀腺炎診斷後，確診為HE。截至2017年，已報告200多例HE病例。在大多數情況下，患者對治療反應良好，但也有嚴重的臨床表現，如癲癇持續狀態和三種致命結果的報道。

有必要提到的是，一些專家不會認為HE是一個獨立的分類學單位，直到獲得明確的證據，對抗甲狀腺抗原的抗體確實會導致腦炎[2]。

Chong JY等分析了MEDLINE數據庫2002年6月以前發表的文章，發現85例腦病患者血清中抗甲狀腺抗體水平較高;發病時，患者的平均年齡為44歲(範圍從9歲到78歲)[3]。HE患者的臨床特征見表1。

功能	正常ThyroidFunction (n = 19)	左旋甲狀腺素鈉治療正常甲狀腺功能(n=7)	SubclinicalHypothyroidism (n = 30)	公開的甲狀腺功能減退(n = 17)	所有__ (n = 80)
女	12 (63)	7 (100)	25 (83)	15 (88)	69 (81)
年齡，平均值(範圍)，y	45 (14 - 73)	30 (12 - 70)	48 (12 - 78)	41 (12 - 76)	44 (9 - 78)
焦赤字	7 (37)	3 (43)	6 (20)	4 (24)	23日(27)
癲癇發作	10 (53)	6 (86)	21 (70)	12 (71)	56 (66)
肌陣攣	6 (32)	4 (57)	15 (50)	3 (18)	32 (38)
精神病	8 (42)	2 (29)	12 (40)	4 (24)	31 (36)
複發緩和課程	12 (63)	6 (86)	14 (47)	11 (65)	51 (60)
腦脊液蛋白濃度高	13 (68)	4 (57)	25 (83)	14 (82)	66 (78)
異常影像學表現	9 (47)	3 (43)	17 (57)	8 (47)	40/82 (49)
異常腦電圖的發現	17/18 (94)	7 (100)	28 (93)	16/16 (100)	80/82 (98)
對糖皮質激素治療的反應	16/18(89)(1名未治療)	7 (100)	22/23(96)(7未治療)	12/12(100)(5未治療)	67/70(96)(15未進食)
甲狀腺腫	4/8 (50)	6/6 (100)	4/5 (80)	3/5 (60)	24/39 (62)
血清anti-M禮物	13/14 (93)	5/5 (100)	18/19 (95)	10/10 (100)	55/58 (95)
血清anti-TPO禮物	4/4 (100)	3/3 (100)	10/10 (100)	7/7 (100)	26/26 (100)
血清anti-Tg禮物	8/14 (57)	4/4 (100)	17/21 (81)	8/13 (62)	45/62 (73)

表1:橋本腦病患者的臨床特點*
縮寫:抗m -抗甲狀腺微粒體抗體;抗tpo -抗甲狀腺過氧化物酶抗體;anti-Tg - antithyroglobulin抗體;CSFcerebrospinal流體;腦電圖(腦電圖
*除特別注明外，數據以數字(百分比)表示。
†包括所有甲狀腺異常或未知的甲狀腺狀態。

根據最新的估計，HE的頻率為2.1:10萬，在這5個年齡段中女性居多^th到6^th幾十年的生活。據報道，該疾病的性別比例為4.1，女性居多，兒童中HE較成人少。

在兒科人群中，發病的平均年齡為14歲;還應該注意的是，大多數兒科患者是女性。2014年的文獻中描述了大約30例兒童和青少年的HE病例;最年輕的病例為1名2歲10個月的女童[4]。

絕大多數HE患者，不論性別和年齡，均以甲狀腺功能缺乏為特征，無明顯臨床表現(亞臨床甲狀腺功能減退)。通常情況下，甲狀腺功能正常的患者，包括那些在激素替代治療的背景下，被報道。同時，我們報告了一例發生於39歲女性的HE病例，其神經係統症狀開始出現比甲狀腺炎診斷早3年[5]。HE與甲狀腺功能狀態可能相互關係的統計數據見圖1。

圖1:HE與甲狀腺功能狀態[3]的關係。

HE的主要臨床表現為肌陣攣等驚厥、精神病現象和中風樣症狀。兒童的HE臨床表現也同樣廣泛(行為和認知改變、癲癇性肌陣攣、抽搐、不自主運動、精神病和昏迷)[4]。

影像學和實驗室檢查顯示腦電圖改變，MRI顯示大腦結構改變，腦脊液(CSF)蛋白質水平升高，自身免疫抗體(主要針對TPO和甲狀腺細胞)水平升高。關於HE主要症狀發生頻率的統計數據見表2。

	莊建勇等(2003)[3].	唐勇等(2012)[6].
樣本特征	截至2002年6月的臨床病例來自Medline數據庫	2005 - 2010年在北京蘇安醫院確診的HE患者
的患者數量	85	13
類似中風的字符	27%	23.1%
癲癇發作	66％	30.8%
肌陣攣	38％	7.7%
癲癇持續狀態	12％	10％
精神症狀	38％	38.5%
認知障礙	不可用	84.6%
腦脊液蛋白水平升高	78％	61.5%
腦電圖模式變更	98％	40%
核磁共振圖片改變	49%	46.2%
抗甲狀腺球蛋白抗體水平升高	不可用	46.2%
疾病複發	60％	不可用

表2:HE主要症狀的發生頻率。

據統計，在使用糖皮質激素治療時，66%的患者出現驚厥強度降低或完全消失，48%的患者出現癲癇性肌陣攣，43%的患者出現精神病現象，77%的患者出現腦脊液蛋白水平正常化，47%的患者出現腦結構正常化(根據MRI數據)，98%的患者出現腦電圖模式正常化[3]。

因此，根據文獻中提供的統計數據，HE是一種罕見的疾病，在成年婦女中更常見，並與甲狀腺功能障礙有關。HE指標在表現和嚴重程度(從不明顯的認知障礙到廣泛性驚厥和昏迷)上都非常多樣化。成人和兒童的HE臨床表現一般相似:以認知障礙和抽搐為主。絕大多數HE患者對皮質類固醇治療反應良好，它能迅速有效地改善患者的病情，防止進一步複發的發生。

文獻綜述

他發病機理

考慮到HE與與甲狀腺抗原相互作用的自身抗體水平密切相關，以及其對類固醇治療的滿意反應，傳統上認為HE是一種自身免疫性疾病[7,8]。HE患者腦脊液中未檢出抗甲狀腺過氧化物酶(TPO)抗體。這些抗體可與大腦神經元和血管細胞發生自身免疫反應，導致血管炎或腦細胞[9]損傷。在HE患者[10]中也發現了其他致病性自身抗體和免疫複合物。

Ferracci等人是第一個描述HE的人，他們認為在他的患者中觀察到的局灶性症狀是由腦水腫決定的;腦水腫也可以解釋對類固醇的快速反應。這一假設有大量的支持者，他們認為HE的急性症狀是基於血管源性水腫，類似於急性彌散性腦脊髓炎(ADEM)。腦水腫的原因可能是對髓鞘主要蛋白的自身免疫攻擊，導致腦血管炎[11]的發展。

有證據表明HE可能是由炎症引起的，這可以從部分HE患者腦組織樣本中發現的血管周圍淋巴細胞炎症征像來證明[12,13]。中樞神經係統的炎症(可能由抗體和神經元蛋白結合引起)可能是引起腦病的主要機製。組織病理學檢查結果顯示，在腦實質和輕腦膜組織[14]中存在小動脈和小靜脈淋巴細胞浸潤。Duffey和他的合作者對一名HE患者的組織進行了死後病理檢查，隨後發現小靜脈和小動脈周圍有淋巴細胞浸潤(圖2)。在幾乎所有的腦分裂中都觀察到了上述現象，包括皮層、白質、基底神經節和腦幹。特異性抗體染色顯示淋巴細胞以t細胞[15]為主。

圖2:死亡HE患者腦內小靜脈周圍淋巴細胞。蘇木精，伊紅，盧索藍。刻度段為100 μ m (druloviic J, et al.[18])。

作為HE發病機製之一的腦灌注不足假說也在討論中。灌注不足的基礎可能在於自身抗體或免疫複合物引起的腦微血管紊亂，如腎小球腎炎病例所見。然而，單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)的結果不允許這一假設被明確接受，因為一些患者觀察到[16]灌注不足的明顯跡象，而另一些患者則沒有[9]灌注不足的證據。

由於在許多HE臨床病例中報告的甲狀腺狀態正常(包括在攝入甲狀腺激素的背景下)是患者的典型症狀(表3)，許多專家強調，HE不是由甲狀腺激素缺乏(瘋狂黏液水腫)決定的，而是一種獨立的現象[17]。此外，在甲狀腺功能亢進腦病中，腦電圖的特征是α節律加速，而不是像HE和類似腦病[5]那樣出現全局性或局灶性減慢。

不。	性別和年齡	臨床症狀	實驗室結果	源
1	男性,47年	上肢震顫，步態不穩，跌倒，全身發作，昏迷，然後是譫妄，記憶衰退，視覺幻覺，語言障礙	對比CT-without病理學;無癲癇活動的智障腦電圖;腦脊液壓力正常，腦脊液蛋白質含量增加;抗微粒體和抗甲狀腺球蛋白抗體水平升高，甲狀腺功能正常	Boers P，等。[27]
2	女,17年	局部及全身性驚厥，震顫，昏迷，橋本甲狀腺炎，時空迷失，意識模糊	增加了反tpo的水平;MRI-without病理學;腦電圖-慢波額葉活動	Cantón A，等。[28]
3.	女,47歲	全身性驚厥，單克隆性震顫，昏迷，橋本甲狀腺炎	甲狀腺激素和抗TPO和甲狀腺球蛋白抗體水平升高，mri無病理變化;腦電圖——廣義放緩	Cantón A，等。[28]
4	女,21年	全身抽搐震顫昏迷格雷夫斯病	抗TPO和甲狀腺球蛋白抗體水平升高，甲狀腺功能正常;MRI -無病理;腦電圖:全局性變慢，甲狀腺功能正常，患者接受甲狀腺激素治療	Cantón A，等。[28]
5	女,54歲	言語障礙，站立不穩，彌漫性體位性震顫，意識混亂，出現幻覺，共濟失調	腦電圖-中度擴散減慢(在δ和θ範圍內);mri增加心室周圍白質的信號強度;增加蛋白質含量;抗微粒體抗體急劇增加;甲狀腺功能正常患者接受左旋甲狀腺素治療	曹乃傑，等[17]
6	女,63年	記憶力減退，頭痛，共濟失調;幾個月後，認知功能惡化，震顫，全身抽搐	mri顯示後窩區和深灰色核白質信號強度增加;亞臨床甲狀腺功能減退;抗微粒體和甲狀腺抗體水平增加;腦活檢-血管周圍淋巴細胞浸潤	Chong JY，等[3]
7	女,38年	感覺異常，步態不穩，頭痛，橋本甲狀腺炎	初始CT、MRI和腦電圖-無病理;激素替代治療背景下的甲狀腺功能正常;CSF -正常蛋白和淋巴細胞水平;TPO抗體水平升高，甲狀腺球蛋白抗體未檢出;類固醇治療兩年後腦電圖出現非特異性變化	druloviic J，等[18]
8	男,40年	全身性強直性和陣攣性抽搐，不自主的手部運動，認知障礙，昏迷	甲狀腺功能減退;包括腦脊液中的抗TPO抗體水平升高;CSF-elevated蛋白質水平;CT-without病理學;腦電圖雙額彙合和高頻波活動	Duffey P，等。[15]
9	女,75年	精神錯亂，步態不穩，暫時失去意識，跌倒;幾天後，自然恢複	服用甲狀腺素背景下的甲狀腺功能正常;EEG-generalized放緩;無病理的MRI和ct;抗TPO和甲狀腺球蛋白的抗體水平增加，包括腦脊液中的抗體	Ferracci F, et al. [29]
10	女,67年	進行性精神運動抑製，跌倒傾向，共濟失調	Euthyroid甲狀腺腫;EEG-diffused同步放緩;CT和mri無病理檢查;抗TPO和甲狀腺球蛋白的抗體水平增加，包括腦脊液中的抗體	Ferracci F, et al. [29]
11	女,28年	乏力，肌陣痙攣，記憶力減退	橋本甲狀腺炎;MRI和eeg -無病理;CSF -正常;血漿中抗甲狀腺球蛋白抗體水平升高	Spiegel J，等。[30]
12	男,55年	失憶，注意力下降，肌陣抽搐	MRI-without病理學;EEG-diffused放緩;CSF-increased蛋白質含量;血液和腦脊液中抗TPO抗體水平增加	Spiegel J，等。[30]
13	男,66年	記憶障礙、進行性語言障礙、頭暈、意識波動、平衡問題、失用症、上下肢抽搐、情緒變化和幻覺	神經心理學檢查人員描述了一個認知專家與性交障礙/皮質下圖像。MRI -無病理。胸部x光和全身pet，沒有腦外惡性腫瘤的跡象。腦FDG-PET -降低整體皮質糖代謝。阿爾茨海默氏症的陰性生物標誌物(Aβ42, F-tau;腦脊液中P-tau蛋白含量增加，但蛋白質和白細胞水平均升高。高架anti-TG	Lagström RMB，等。[31]
14	女性，21歲	表現為打嗝1個月，尿瀦留步態不穩，四肢無力伴呼吸困難2天。行為改變,如。自言自語的行為，偏執的想法，語無倫次的言語，迫害妄想，幻聽和空間迷失。構音障礙，眼球震顫，肢體衰弱，雙側DTRs增加	腦電圖的背景活動普遍減緩，但無尖波。MRI沒有變化。腦脊液顯示蛋白濃度為0.4 g/L，細胞計數為5 × 106。高濃度的抗甲狀腺抗體	夏爾馬等[32]

表3:HE臨床方麵多態性(由不同作者隨機選取並描述的HE臨床病例)。

死亡HE患者腦內小靜脈周圍淋巴細胞。蘇木精，伊紅，盧索藍。刻度段為100 μ m (druloviic J, et al.[18])(圖2)。

同時，有觀點認為，甲狀腺激素的明顯過量或缺乏可能導致代謝狀態，加劇大腦皮層不穩定，並加強HE的神經和精神表現。眾所周知，神經精神障礙(意識混亂、精神病、抽搐、躁狂和抑鬱情緒改變)也可以在無HE的甲亢中觀察到;同樣，通過正常甲狀腺功能[19]可以顯著改善類似的情況。此外，有數據顯示自身免疫性甲狀腺疾病與成人進行性小腦退化有關，後者主要表現為[20]共濟失調。盡管缺乏證據證實HE和甲狀腺疾病之間有直接的因果關係，但專家們總是建議，如果患者出現不明原因的肌陣攣反複發作、全身性抽搐、局灶性神經障礙或心源性障礙[5]，則應考慮亞臨床自身免疫性甲狀腺疾病的可能性。

除了與抗甲狀腺抗原抗體循環相關的自身免疫機製外，甲狀腺釋放激素(TRH)的分泌增加也被認為是HE的一個可能的病理生理因素。因此，患者接受甲狀腺素，抑製TRH和TSH的分泌通過負反饋循環，表現為HE[5]症狀的衰減。

在過去的十年中，FAS受體可能參與HE的發病機製一直在討論中。這解釋了免疫球蛋白在治療HE中的有效性，因為免疫球蛋白有助於破壞細胞表麵表達FAS受體的細胞。假設fas介導的過程通過誘導炎症部位的凋亡參與了HE的發展。因此，可以假設，參與甲狀腺炎起始的凋亡機製也可能導致腦病的進展，如果患者具備這方麵的先決條件。

一般來說，專家一致認為在HE發病機製中起決定性作用的是自身免疫成分。自身免疫反應是播散性腦脊髓炎和/或自身免疫廣泛性腦血管炎的基礎，這兩種疾病因腦血供和代謝異常而引起廣泛的症狀和異常。因此，HE發病的另一可能機製可能是自身抗體促進中樞神經係統脫髓鞘過程。特別地，我們描述了一位確診為HE的患者，其共濟失調、認知功能障礙和外周脫髓鞘均以相同的惡化、改善和緩解動力學[21]為特征。

如前所述，幾乎所有患者的HE均與抗TPO抗體水平升高有關。

此外，抗甲狀腺球蛋白的抗體水平增加，在某些情況下，抗甲狀腺激素受體的抗體水平增加。此外，HE患者的腦脊液中經常直接檢測到甲狀腺細胞抗體。值得注意的是，抗體水平隨著患者病情[22]的臨床改善而降低。

甲狀腺功能減退症被認為是一種廣泛存在的自身免疫疾病。根據一些數據，大約10%的成人人群中某些針對甲狀腺抗原的自身抗體水平升高，而3-4%的人群被診斷為自身免疫性甲狀腺炎。相反，即使考慮到可能未確診的病例，HE也是一種罕見的臨床表現。這些數據表明，除抗甲狀腺抗體外，其他誘發因素可能成為HE患者[23]的特征性特征。

幾年前，在HE患者的大腦中檢測到一種新的自身免疫抗原，α -烯醇化酶氨基末端片段(NAE)，以及針對該抗原的高水平抗體，而在其他神經疾病患者[23]中沒有發現這種抗體。

可以認為，最近在HE患者中發現的其他幾種類型的自身抗體在該病的發病機製中也起著重要作用。因此，在2例HE患者的血清中檢測到抗神經抗體;這些抗體與從人類大腦皮層獲得的可溶性部分中分子量為36 kDa的蛋白質發生反應。這些自身抗體也可能與HE的發病機製有關。在HE患者的腦脊液中也檢測到與人類中樞神經係統中某些酶相互作用的免疫球蛋白，如二甲基精氨酸酶- i和兩種乙醛還原酶- i亞型。正常情況下，這些酶廣泛存在於內皮血管細胞和神經元中。因此，針對這些酶的自身免疫反應可能導致血管和/或神經元的損傷，這在HE[22]病例中仍然是兩個主要的致病靶點。

可以得出結論，HE的詳細病理模式尚不清楚，主要是由於臨床表現極為多樣，但最有可能的機製是腦血管炎和針對大腦和甲狀腺總抗原的自身免疫反應。

臨床特征

HE的特征是一係列廣泛的症狀，包括行為改變、意識混亂、認知能力下降、中風樣發作、健忘症綜合征、共濟失調[24]、包括肌陣攣性發作在內的抽搐和精神障礙[25]。在HE[26]患者中有單獨的舞蹈病病例。然而，疾病的這一方麵可能因患者的不同而有顯著差異(表3)，這從本質上使診斷過程複雜化。

該疾病在臨床上可表現為各種症狀的組合，這些症狀可能消失、複發或交替出現;此外，隨著時間的推移，可能會添加新的症狀。此外，HE可能不是一種單症狀疾病，可能導致的不僅僅是精神障礙、進行性脊髓病、癡呆、感覺異常發作或小腦症狀[11]。

在某些情況下，HE會突然以中風發作或意識混亂狀態的形式出現，並不總是伴有其他神經體征。在其他病例中，疾病以緩解模式逐漸發展，伴有進行性認知能力退化和精神症狀[18]。

Ferlazzo E等人描述的一個臨床病例可以作為HE可能發展的一個例子。一名41歲男性在9個月內經曆了三次全身抽搐。腦脊液分析顯示蛋白質水平升高(89 mg/ dL)，細胞數量和葡萄糖水平正常。血清和腦脊液微生物試驗結果為陰性。MRI加釓檢查顯示無病理變化。給患者開了苯巴比妥(100 mg/天)，但5個月後再次發生全身性驚厥，在此之前的一周內出現嗜睡、易怒和震顫。在接下來的40天裏，與嗜睡、顫抖和步態障礙相關的空間定向障礙發作複發。4個月後，患者經曆了第三次驚厥發作，地西泮無法控製，隻有在注射硫噴妥鈉後才停止。三天後，停用硫噴妥鈉，但患者在接下來的四天裏一直處於昏迷狀態。昏迷結束後，腦電圖顯示持續彌漫性減慢，無癲癇活動。 A neurological examination indicated mild drowsiness, gait ataxia, and tremor. Neuropsychological assesment revealed abnormal verbal functions. Studies of the functional state of the thyroid gland revealed hypothyroidism against the background of an increased thyroid-stimulating hormone level and decreased level of thyroxine. Also, high levels of antibodies against thyroid gland antigens were reported: antibodies against thyroid peroxidase, microsomes, and thyroglobulin. The patient’s condition spontaneously improved within 2 weeks, including normalization in his neurological and neuropsychological status, as well as an improvement in EEG pattern. Hormone-replacement therapy was prescribed (thyroxin, 75 mcg); the patient refused treatment with steroids. After two weeks, he again experienced difficulties finding words, as well as tremor and gait instability; during neurological examination, myoclonic movements of the head and hands were also identified. Neuropsychological assesment revealed serious abnormalities in fluency of speech, as well as minor abnormalities in computational abilities and verbal memory. EEG demonstrated moderate slowing in both temporal areas and myoclonic reaction to intermittent photo stimulation. CT showed a moderate decrease in blood flow in the frontal areas. On the third day, the patient experienced an attack accompanied by clonic movements of his right hand, followed by a generalized tonic-clonic convulsion. After that, methylprednisolone was administered intravenously for 5 days. Within 5 days the patient’s condition improved significantly. Neurological and neuropsychological indicators, as well as the EEG pattern, returned to normal. During the 12-month follow-up observation period (against the background of taking 50 mg/day methylprednisolone and 100 mcg/day levothyroxine), the patient no longer experienced relapses and did not complain of any symptoms [33].

由Forchetti CM等人發表的一個病例史可以被認為是HE[16]的精神病理和神經症狀結合的一個例子。一位59歲的婦女因進行性癡呆入院檢查。她的家人在入院前5個月的一次度假中首次注意到精神上的變化。這些變化包括有些抑鬱的情緒，以及說話和活動流利度的輕微降低。一個月後，她的同事(病人是一名護士助理)注意到她變得冷漠，無法回憶起工作安排和正式職責，工作效率下降。在入院前，患者因記憶障礙和不穩定被建議休假。家人注意到，她變得越來越尷尬，說話的質量和對發生的事情的理解都在惡化。腦MRI、超聲心動圖及頸動脈多普勒檢查結果正常。TSI升高;腦脊液結果正常，除了蛋白質水平增加。 Ultrasound examination of the thyroid gland revealed a diffuse hypoechoic gland. The patient started taking sertraline to treat depression and levothyroxine as a hormone replacement therapy. During a new examination following referral to neurology, her speech was fluent, but she had difficulties with finding words. She hardly remembered her age and date of birth, and did not manage to solve the tasks of sequential subtraction. Her hands trembled when writing, but she was able to copy drawings. A motor examination revealed nonpermanent tremor, minimal at rest, and unchanged plantar reactions. The CSF analysis again showed elevated levels of protein, but the rest of the studied parameters were normal. Brain MRI demonstrated mild generalized atrophy, while brain SPECT indicated a total decrease in perfusion. EEG showed diffuse slowing of background activity. Furthermore, a marked decrease in all cognitive functions, primarily disorders in attention, concentration and memory, was observed; also, distinct myoclonus in all extremities and increased tremor was noted. The patient was not able to execute two-step commands, could not speak in sentences and was hallucinating. However, a month after hormone replacement therapy (without corticosteroid therapy), her family reported an improvement. Improvements in her mental and neurological status were confirmed during examinations including MRI, brain SPECT and EEG, and results thereof were within the normal range [16].

在某些情況下，精神病理症狀占主導地位，而神經症狀僅表現為單獨的短暫發作。Rodriguez AJ等人在工作中發表的另一個例子[34]也應該被考慮。一名56歲的女性因急性精神錯亂入院。記憶包括甲狀腺功能減退、高血壓和偏頭痛，但檢查隻顯示語言混亂。MRI結果正常。腦脊液分析顯示蛋白水平僅適度升高。腦電圖顯示在6 - 7hz範圍內，無局灶性障礙。進一步檢查顯示甲狀腺功能正常，抗TPO抗體增加。患者夜間精神狀態自動恢複正常，出院。1周後，患者再次出現急性迷惘精神狀態和中度一般性失語。 The MRI was not changed, and CSF analysis showed elevated protein. EEG revealed a generalized slowing and decrease in amplitude in the left hemisphere. The patient was administered dexamethasone intravenously. Clinical improvement occurred during the night and correlated with an improvement in the EEG pattern. The patient was discharged, but a week later, she again encountered an acute confused mental state. Cerebral angiography showed no signs of vasculitis. During angiography, the patient experienced acute loss of speech function. Tomographic examination did not reveal any signs of acute ischemia or hemorrhage. EEG performed within 1 hour after the loss of speech demonstrated total slowing and a decrease in amplitude in the right hemisphere. The patient was intravenously injected with dexamethasone accompanied by continuous EEG monitoring. Mental status and aphasia normalized during the night, which correlated with the EEG normalization. The patient was discharged with a prescription of high doses of prednisone; no further relapses were reported [34].

Termsarasab P等報道了21歲和40歲的女性出現自身免疫性甲狀腺炎和亞急性單純共濟失調，但無腦病。在完成標準化免疫治療後，兩例患者均表現出共濟失調的初步改善，隨後仍處於部分緩解狀態。有趣的是，沒有腦病的單純共濟失調隻在幾個病例中被診斷出來。作者得出結論，重要的是不要將自身免疫性甲狀腺炎相關的類固醇反應性腦病誤診為單純的小腦性共濟失調[35]。

認知障礙(84.6%的患者)和精神症狀(38.5%的患者)是常見的症狀，包括抑鬱、狂躁、精神病和幻覺[25,36]。亞急性癡呆伴隨不明顯的侵襲，隨後是精神分裂症綜合征已被描述為老年HE患者。

科塔爾綜合征是一種精神綜合征，在許多疾病州都有報道，但關於它與HE的關係的出版物還沒有。Hajnal和Lazary報道了另一例44歲女性，表現為典型器質性科塔爾綜合征症狀，並伴有營養、運動和認知體征。血清抗tpo升高，非特異性MRI表現和類固醇治療陽性反應證實了HE[37]的診斷。

腦外障礙在HE中極為罕見。報告一例與HE相關的僵硬肢體抗gad陰性綜合征，以及一例與抗甲狀腺球蛋白和TPO抗體相關的肉芽腫性肌炎，但無腦病。HE臨床圖像[38]中未見周圍神經受累的報道。

劉鬆、馬青、鄭毅等人的論文討論了發熱性HE伴急性全血細胞減少和Graves病的病例研究;他們的研究對象除了全血細胞減少和發燒外，還出現了格雷夫斯病。患者表現為步態障礙、譫妄、躁動和方向感障礙。MRI證實白質高信號，擴散加權成像和液體衰減反轉恢複掃描顯示對稱的皮層下高信號病變。然而，研究人員注意到HE的體征和症狀有不同的表現，可以分為兩種亞型:彌漫性進展性和血管炎。他們還得出結論，HE可能發生在各種甲狀腺狀態，如甲狀腺功能亢進，可能類似腦膜炎或甲狀腺風暴[39]。

Gayatri NA和Whitehouse WP的工作詳細分析了兒童HE臨床表現的特點，他們的工作表明，兒童在這種疾病的臨床表現上也有很大的差異。與成人一樣，急性發作和腦病是最常見的(70%的HE兒童)，以及認知能力下降(40%的HE兒童)。與此同時，12.5%的嬰兒患者出現了常見於成人HE的震顫和肌陣攣。與成人一樣，兒童在甲狀腺功能正常或甲狀腺功能減退的情況下也可能發生HE，但程度較輕(約50%患有HE的兒童出現甲狀腺功能減退)。然而，患有HE的成人患者中有時會出現甲狀腺功能亢進，但在患有相同診斷的兒童中卻從未出現過。兒童HE的腦電圖結果(與成人患者一樣)通常表現為彌漫性節律變慢[40]。

他診斷

實驗室研究:甲狀腺細胞抗體水平及甲狀腺功能:在大多數HE病例中可觀察到甲狀腺抗體水平的增加，包括抗甲狀腺球蛋白或抗tpo(抗甲狀腺或甲狀腺過氧化物酶抗體)。反tpo水平的增加是HE最典型的表現。一項對105例確診為HE的患者的研究顯示，100%的病例中抗TPO抗體水平升高，48%的病例中抗甲狀腺球蛋白抗體水平升高。同時檢測到抗促甲狀腺激素(抗tsh)抗體。值得注意的是，HE患者抗TPO抗體滴度遠高於橋本甲狀腺炎患者。然而，血漿中抗甲狀腺抗體滴度與HE的嚴重程度相關性較差，在[41]治療後，抗甲狀腺細胞抗體水平也持續升高。

在HE診斷的背景下，有必要注意的是，在接受伊匹單抗的癌症患者血漿中發現了高水平的抗甲狀腺抗體。在1型糖尿病患者[1]中，抗甲狀腺抗體水平的增加與乙型肝炎和丙型肝炎以及幽門螺杆菌感染也有關聯。

磁共振成像(MRI)和計算機斷層掃描(CT):大多數HE患者的MRI表現正常，但MRI可識別部分病例的缺血性病變、脫髓鞘、水腫和萎縮等病理征象。在海馬或顳葉發現的病理跡象被認為與HE[1]患者的記憶喪失或感覺異常發作有關。在一例HE患者(圖3)[17]中描述了腦室周圍和腦室附近彌漫性白質改變。特別是HE患者的腦萎縮、非特異性皮層下白質局灶性異常、彌漫性皮層下異常、局灶性皮層異常和大腦中動脈暫時性雙側狹窄的MRI結果[3]。

圖3:HE患者腦室周圍白質改變的MRI鑒定。基底神經節水平切片和放射電暈水平切片顯示[17]。

最近發現的靶向α -烯醇化酶(NAE) nh2端自身抗體已被應用為HE的有用診斷標記。Matsunaga A等人試圖深入挖掘與生物標誌物(抗nae抗體)相關的HE mri縱向變化。一項對12名日本患者進行的腦部核磁共振檢查顯示，10名受試者的大腦白質出現多處小的皮層下異常或非特異性病變。在7名受試者中，彌散加權圖像顯示白質的波動病變和高強度皮層下斑點的出現明顯改善，複發時惡化。作者得出結論，觀察到的與抗nae抗體相關的HE的波動MRI改變證實了HE[42]的自身免疫病理生理。

在一項對HE患者使用SPECT的研究中，灌注減少的腦組織區域被相對頻繁地檢測到(圖4)。更廣泛地使用先進的神經成像選項可能會確保獲得關於HE發病機製的新數據。因此，MRI光譜顯示在HE[43]患者的中顳區和前部n -乙酰天冬氨酸水平下降，而含膽堿化合物水平升高。

圖4:注射锝標記的六甲基丙胺90分鍾後的腦SPECT。

在患者狀態惡化期間(上排)的SPECT圖像顯示，在兩側顳葉、頂葉和額葉灌注明顯減少的背景下，兩側枕葉的活動增加。患者病情改善後的SPECT圖像(下排)顯示放射性藥物製劑在大腦和小腦半球的對稱分布，與之前的研究[16]相比有顯著改善。

腦脊液(CSF)成分:85%的HE患者腦脊液(CSF)蛋白水平升高，且在治療後沒有降低。在確診為HE的患者中，62-75%的腦脊液中抗甲狀腺抗體水平增加;應該提到的是，這些抗體的升高水平甚至可以在臨床改善開始後持續存在。由於血漿中抗甲狀腺抗體水平的升高具有較低的特異性，如前所述，為了確定HE[1]的診斷，建議評估患者血液和腦脊液中的抗甲狀腺抗體水平。幾乎所有HE患者腦脊液蛋白水平升高[3,17]。

腦電圖:最常見的腦電圖異常是廣泛性變慢，其程度從中等到明顯不等;在95%以上的病例中觀察到類似的腦電圖變化(圖5)。腦電圖結果反映了中樞神經係統損傷的程度，可用於監測類固醇治療的反應。部分患者腦電圖可識別三相波:癲癇樣異常、致光反應和光氧化反應[45]。

圖5:68歲確診為HE患者的腦電圖。(A)進入-三相絡合物的存在。(B)治療2個月後。正常變化值下的腦電圖[44]。

其他生物標記:如前所述，在HE患者的腦組織中發現α -烯醇化酶(NAE)的氨基末端，在確診為HE的患者中，有68-83%的患者抗NAE抗體水平升高。需要強調的是，在患有其他神經係統疾病的患者中未發現抗NAE抗體，這表明該指標對HE具有較高的特異性。抗NAE抗體和抗甲狀腺抗體可作為HE診斷的有用生物標誌物[46]。在腦脊液中使用標記物，如14-3-3蛋白，仍有待討論;然而，目前在HE患者中鑒定14-3-3蛋白的數據正在積累。

他診斷標準:目前，根據專家意見，由於該病患病率低，臨床表現多樣，缺乏關於其基本致病機製的數據，無法明確確定普遍接受的HE診斷標準;因此，HE是一種排斥診斷。目前普遍接受的HE診斷標準見表4。

臨床表現	實驗室測試	對治療的反應	排除其他疾病
伴認知功能退化的腦病	高水平的抗tpo抗體	皮質類固醇治療下臨床圖象改善和實驗室參數恢複	神經病學疾病排除
伴隨精神症狀的腦病			排除對神經係統的毒性損傷
伴部分或全身性驚厥的腦病			排除影響神經係統的代謝紊亂

表4:主要是公認的HE診斷標準。

專家認為，自身免疫性腦炎，即一種與抗n -甲基- d -天冬氨酸受體(NMDAR)抗體相關的疾病，表現為急性發作的精神症狀，是在診斷HE[48]時應初步排除的神經係統疾病之一。還需要排除可能的中樞神經係統感染(包括腦炎和腦膜腦炎)，炎症情況，如係統性狼瘡和原發性中樞神經係統血管炎和副腫瘤邊緣腦炎，以及腦腫瘤和中風。HE最初常被診斷為朊病毒疾病，例如，克雅氏病[1]。

治療和預後

治療HE的一線療法是皮質類固醇。推薦使用強的鬆(50-150 mg/天或1-2 mg/kg/天)。文獻還描述了甲基強的鬆龍高劑量(500- 1000 mg/天)靜脈給藥[8]的使用。在大約50%的病例中，當使用糖皮質激素時，臨床症狀完全消失;此外，40%的患者在第一個療程的皮質類固醇治療[49]後完全緩解。在某些情況下，類固醇治療後出現精神症狀;在這種情況下，應該調整皮質類固醇治療的劑量和持續時間。

有必要強調的是，與成人不同，在患有HE的青少年中，中度嚴重的長期並發症可能在使用皮質類固醇的治療過程中發生。根據Vasconcellos E等人的研究，兩名確診為HE的兒童在接受皮質類固醇治療後表現出殘留的認知障礙，另外兩名兒童出現了反複發作的[50]。Erol I和同事在兒童和青少年接受皮質類固醇治療後沒有觀察到任何並發症;但是，他們指出，不可能根據有限的觀測期(最多5年)[18]作出任何長期預測。特別是，盡管類固醇治療[8]的臨床效果有所改善，但抗甲狀腺抗體水平仍可能反複升高。

在對糖皮質激素耐藥的情況下，可使用免疫抑製劑治療HE。對糖皮質激素耐藥的患者建議使用免疫抑製劑如硫唑嘌呤、環磷酰胺和甲氨蝶呤[51]聯合治療。免疫抑製製劑的額外治療，如利妥昔單抗和抗CD20單克隆抗體，也已證明其對有眼肌克隆表現的患者有效。在最近的一項綜述中，13例患者中有7例使用了美羅華。所有7例患者的症狀均完全或幾乎完全緩解，包括那些對其他療法反應不完全的患者。結論是，美羅華耐受性良好，通常可導致長期緩解，不需要長期使用類固醇[52]。

Mattozzi S等人(2020)試圖評估HE的預處理標準是否能預測類固醇治療的成功結果。他們使用預先選擇的預處理標準評估了24例患者的症狀和對類固醇藥物的反應性。其他研究包括對74例可能患有自身免疫性腦炎(AE)的患者和205例患有不同神經精神障礙的患者進行TPOAb (>200 IU/mL)篩查。在24例確診的患者中，隻有29%被診斷為腦病，而這些患者中隻有31.6%對類固醇治療顯示完全緩解。他們的結論是，目前可用的治療標準不能充分預測HE患者的類固醇治療反應性。作者建議在重新定義HE[53]時，係統地排除抗體介導的腦炎。

由於這樣或那樣的原因不能服用皮質類固醇或免疫抑製劑的患者可以使用血漿置換[54];此外，使用靜脈注射免疫球蛋白的有效性已在成人和兒童中得到證實。也有關於左乙拉西坦在HE患者中的療效的單獨報道，但該製劑的使用需要進一步的研究。

特別是，Boers和Colebatch[27]描述了血漿置換在HE患者中的有效使用。一名47歲男性，除使用強的鬆和硫唑嘌呤去除致病性抗體外，還需進行血漿置換(四次治療程序，共26.8升)。第一次血漿置換治療後，患者的病情有所好轉，完成課程後，患者可以獨立穿衣、吃飯和說英語，甚至可以回到清潔工的工作崗位。這種臨床改善伴隨著抗體濃度的降低(圖6)。當他隨後再次發作時，三次血漿置換治療程序(總容積為21.0 l)再次導致抗體濃度下降，臨床改善[27]。

圖6:一例HE患者血漿置換後抗甲狀腺抗體水平的改變。抗甲狀腺球蛋白抗體曲線水平上，虛線-生理正常。a點開始用皮質類固醇和硫唑嘌呤治療，B點和c點執行血漿置換療程[27]。

由首爾國立大學醫院讚助的一項新研究評估了促紅細胞生成素在難治性自身免疫性腦炎中的療效。10例患者接受100 IU/kg促紅細胞生成素，每周3次，持續12周。提示促紅細胞生成素可通過激活Janus激酶(JAK)-2、信號轉導和轉錄激活因子(STAT)-5通路和NF-kappa B通路的組織保護作用改善難治性自身免疫性腦炎。這項研究的結果將於2020年發表。

結論和發現

根據統計資料，HE是一種罕見的疾病，多見於成年婦女，與自身免疫性甲狀腺炎有關。

HE的發病機製仍然是活躍爭論的主題。自身免疫反應可為腦血管炎、腦循環障礙、腦水腫和中樞神經係統脫髓鞘的發展奠定基礎。事實上，幾乎所有HE患者被診斷為抗TPO抗體水平升高，而且經常伴有抗甲狀腺抗原和中樞神經係統組織的其他自身抗體。然而，對HE發病機製的最終解釋還需要進一步的研究。炎症可能在HE的發病機製中起著明確的作用，導致腦血管的淋巴細胞浸潤，或甲狀腺釋放激素水平升高。這是甲狀腺功能減退狀態的特征，常見於HE患者。然而，盡管有廣泛的替代假設，大多數專家一致認為自身免疫成分在HE的發病機製中起著至關重要的作用。

成人和兒童的HE臨床表現普遍相似;主要是認知障礙和抽搐。此外，HE可能是一種單症狀疾病，隻可能導致精神障礙、進行性脊髓病、癡呆、感覺異常發作或小腦症狀。應該指出的是，上述所有症狀都可以在其他神經或精神疾病的病例中觀察到。

血清中抗TPO抗體水平的測定和腦電圖分析可以被認為是最有特異性的HE診斷試驗。大多數HE患者的MRI結果正常;但在某些情況下，MRI可識別出缺血性病變、脫髓鞘、水腫、萎縮等病理征象。大多數HE[56]患者腦脊液蛋白水平升高。

皮質類固醇治療似乎是一種特殊的治療，在大多數患者中顯示出高療效。值得注意的是，在某些病例中HE可能是進行性發展，導致嚴重的神經並發症，包括全身抽搐和昏迷;因此，皮質類固醇治療應該盡快開始，特別是如果患者的TPO抗體水平增加。

對糖皮質激素有耐藥性的患者，可以使用免疫抑製劑，而抗驚厥製劑可用於經曆明顯驚厥的患者。此外，靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換在少數病例中顯示有效。

總之，有必要強調，對專家來說，HE的診斷和治療仍然很困難，主要是因為這種疾病的發病率低;因此，對每一個新案例的討論，以及對前麵所述案例的比較分析，都具有很高的實用價值。

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引用:Zvonarev V, Tregubenko P(2020)橋本腦病:臨床和科學方麵的高級綜述。神經生物學雜誌6(1):dx.doi.org/10.16966/2379-7150.159

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出版的曆史:

收到日期:09年1月,2020年

接受日期:2020年1月29日

發表日期:06年2月,2020年