眾所周知，大腦損傷會導致生活質量下降，與他人的互動減少，患者的整體殘疾，甚至到不能進行日常生活活動的程度。與其他病理一樣，創傷性腦損傷(TBI)的一個主要組成部分是慢性衰弱性疼痛，稱為神經性疼痛。這種類型的慢性疼痛是一種治療不善的疾病，與長期有害的細胞和行為變化有關，因此需要創新的突破性療法。急性和慢性疼痛的主要治療方法是阿片類藥物。雖然阿片類藥物影響急性疼痛，但其效果有限，對慢性疼痛可能有危險。事實上，繼續使用阿片類藥物治療慢性疼痛已造成阿片類藥物成癮和死亡率過高的全國緊急情況，需要改變目前的治療方法。慢性神經痛，與許多形式的損傷一樣，與炎症反應有關。特別是，慢性疼痛的發生、發展和維持是由未受抑製的炎症反應精心策劃的。因此，慢性疼痛具有基本的持續性炎症成分，最終導致殘疾和損傷，以及伴發疾病。炎症沿神經軸的擴散被認為是慢性疼痛的潛在原因。 The transfer of pain to sites distant to that of the initial site of injury (for example, stroke resulting in chronic shoulder pain) may exist as a result of conveyance of cytokines, such as tumor necrosis factor- α (TNF α ), IL-1β, and IL-6, along the neuroaxis or of enhanced cytokine signaling [1]. In addition, chronic pain can develop disproportionally to the initial injury. Therefore, the prescribed treatment is often ineffective in preventing the ensuing cycle of chronic pain that becomes even more difficult to treat medically. Patients with diverse chronic pain states have reduced brain region volumes, linking the brain to chronic pain. Prolonged, elevated TNF α may reduce gray matter volume, since increased TNF α appears to decrease neurogenesis in a neuropathic pain model and enhances production of glutamate, which is neurotoxic when in excess [2-4]. Interestingly, chronic low back pain patients treated with morphine show reduced gray matter volume [5]. Thus, ample evidence indicates TNF α as a key mediator of chronic pain, and its dysregulated production in the CNS is vital to pain chronicity.

一種神經免疫學方法來理解慢性疼痛的病因和病機近年來已獲得廣泛的歡迎。這種方法是通過意識到無數種損傷類型及其伴隨的炎症會觸發神經係統(神經元)和免疫係統(炎症細胞)之間的雙向通信而發展起來的[1,6]。促炎和抗炎細胞因子蛋白以及去甲腎上腺素等神經遞質的平衡釋放，協調了隨後的炎症反應，通常會導致損傷的消除。如果這個活躍的過程失敗(損傷的解決失敗)，促炎症狀態將會持續，或者會發生誇大的創傷後炎症反應，導致慢性炎症。由此產生的傾向於促炎型而非抗炎型的轉變意味著生理內穩態的喪失，是疾病發作的先兆，包括慢性疼痛的表現。這種對神經免疫學在腦疾病發病機製中的作用的新理解為開拓性突破提供了新的途徑。

因此，很明顯，對病因、病理生理機製和促進慢性疼痛發生的介質的全麵了解是開發這種破壞性疾病的有效治療的關鍵。這些機製和介質包括促炎細胞因子，最重要的是多效性神經調節劑和炎症介質TNF α，各種神經遞質，特別是去甲腎上腺素，以及神經解剖通路和結構，包括更高的大腦皮層區域。我們的研究重點是與慢性疼痛相關的TNF α水平升高的作用[7-9]。我們假設，TNF α在大腦高級中樞的過表達對慢性疼痛的表達至關重要，無論TNF α是在腦外傷期間在大腦中局部增加，還是在肢體疼痛後在大腦中誘導增加，並作為慢性疼痛管理的治療靶點。

在臨床上，很難將諸如抗腫瘤壞死因子α藥物等化合物直接作用於大腦。靶向細胞因子的生物製劑(抗體、抗體片段和融合蛋白)是不能很好滲透到中樞神經係統的大分子。這些生物製劑在外周輸送時很少能到達大腦，因此對這個器官幾乎沒有影響。直接腦室內注射用於基礎科學研究，但這種侵入性方法對患者不實用。鞘內注射常用於臨床將藥物輸送到腦脊液中。然而，這種給藥方法是有創的和有限的，隻有部分分布到心室，其餘的注射有交替的外周分布。因此,很明顯,許多神經係統疾病治療需要一個更直接的途徑給藥/進入大腦perispinal路線提供這種訪問[10]。

我們已經了解了科學文獻中關於使用TNF α抑製劑依那西普治療神經退行性疾病的報道，但在2014年1月21日，我們有幸親自參與了脊髓周(在周圍血管叢注射，它位於脊髓外，因此不在中樞神經係統)對因腦損傷而患有嚴重慢性神經功能障礙的患者進行了三年的依那西普治療[11]。該患者已經用盡了所有可用的治療方案，沒有充分緩解疼痛、認知恢複或恢複功能能力。尋找一種降低腦內TNF α水平的替代治療方案;這種治療包括在脊髓周注射依那西普，這是一種人TNF α受體-2融合蛋白，可阻斷促炎TNF α的活性。該方法包括頸部後區(進入後靜脈叢)的無創外周脊髓周注射，允許藥物在Trendelenburg定位後通過脈絡膜叢直接進入腦室。在接受脊髓周依那西普的幾分鍾內，患者表現出了深刻的反應:她的神經性疼痛立即緩解(即在三分鍾內)，輕微的麵部下垂消失，失語症和語言障礙得到解決，她的運動協調和認知能力恢複(與治療前的評估相比，這兩位作者都親眼目睹了)。我們隨訪發現，患者的恢複持續，而且重要的是，所有的恢複都隻需要一次注射依那西普[11]。我們個人對采用Trendelenburg體位的依那西普脊髓周注射和神經係統立即改善的觀察結果與600多名連續患者[12]的報告一致。雖然單次注射後通常會有相當大的改善，但一些患者選擇接受第二次和/或第三次伊斯那西普治療。 Remarkably, as per patient follow-up ranging from three weeks to three months, the duration of the response may be enduring unless the person experiences another insult to their brain [12,13]. This response is most exciting, especially considering that this method has been successfully utilized for patient care for more than a decade.

Tobinick博士和同事發表的臨床結果支持了我們多年的臨床前研究，研究表明，在中樞(特別是在大腦中)阻斷TNF α可迅速緩解神經炎症，從而影響神經可塑性和突觸神經傳遞[7-9,14- 17]。我們從理論上認為，腦內TNF α的過度表達是神經性疼痛和神經功能障礙的原因。FDA批準的依那西普經腹周給藥超適應症使用(治療腦卒中/TBI後神經功能障礙)是非常快速和有效的，這一事實表明，需要進行嚴格的科學調查和臨床試驗，以進一步確定這些快速和深遠的神經作用的介導機製，以便獲得FDA批準使用依那西普治療腦卒中和TBI後殘疾患者。重要的是，這種新型的依那西普提供了一種更安全、侵入性更小的治療方法，如下所述。這種腹膜周圍的方法用於給依那西普治療腦部疾病;接受依那西普治療腦卒中/TBI的患者有明顯的疼痛恢複[11,13,18]。我們建議將脊周注射抗tnf α生物製劑作為一種慢性疼痛治療，它將迅速(在幾分鍾內)增加腦神經遞質的可用性，並避免當前治療的顯著不良全身效應。作為基礎學術科學研究人員，我們發表了大量關於TNF α及其如何調節大腦神經元功能的發現，這些研究跨越了超過26年的時間。

我們的研究表明，無論是阻斷病理TNF - α活性，還是減少僅在大腦中產生的TNF - α(避免外周分布)，通過減少和/或改善相關的腦炎症，都對患者有深遠的好處。過度或長時間的炎症會導致組織損傷，特別是腦實質。過度炎症通常是不正常的，而特定的抗TNF α化合物的使用可以有效地減少或阻止這種炎症反應，因為TNF α是近端促炎症介質。當然，在遭受創傷性腦損傷或中風等傷害後，在適當的時間減少大腦炎症可以恢複適當的大腦功能。此時，由於腫瘤壞死因子α的異常和不必要的水平，存活的組織仍然處於功能失調狀態。因此，我們期望通過脊髓周注射依那西普能夠非常有效地降低整個腦實質的TNF α表達。我們的臨床前研究發現為這種阻斷腦內TNF - α作用的治療方式鋪平了道路[7,9]。

TNF α作為一種關鍵的神經調節劑，其正常快速產生是有益的;但當這種介質產生的時間過長，就會導致神經毒性。事實上，TNF α最初在免疫學中被描述為一把雙刃劍。我們已經證明，神經細胞暴露於TNF α在幾分鍾內會影響神經遞質的釋放體外腦切片模型係統[8,14 -16]。我們還表明，腦組織暴露於TNF α幾分鍾內會改變神經遞質受體[17]的第二信使g蛋白偶聯。因此，TNF α不僅指導神經遞質的釋放，還指導神經遞質誘導反應的能力，這兩種反應都發生得非常迅速。因此，去除多餘的TNF α將對這兩種反應產生深遠的影響。我們已經通過將TNF α抗體和納米粒子複合TNF α siRNA直接注射到動物模型的大腦中證實了這一點[7,9,19]。這些發現以及我們2014年綜述中考慮的科學證據[20,21]表明，僅在大腦內阻斷TNF α活性的快速效應與大腦生理學完全一致。

越來越多的基礎科學發現和臨床證據表明，有可能獨特地緩解由多種原因引起的慢性神經性疼痛所產生的巨大未滿足的醫療需求，包括中風、腦外傷、糖尿病神經病變和脊髓損傷。不幸的是，長期使用阿片類藥物止痛已造成阿片類藥物成癮和死亡率過高的全國緊急情況。對椎間盤源性背痛患者使用腸外依那西普治療，所有患者均報告了實質性的、持續的恢複，Oswestry評分[13]的降低證實了這一點。同時，患者在用過依那西普後，顯著減少或完全停止止痛藥物。這包括20例需要慢性阿片類藥物[13]的患者中的11例。這些病例報告提供了靶向TNF的有力證據在大腦中是止痛劑。因此，隨著神經功能恢複的潛力，依那西普為難以治療的慢性神經性疼痛提供了一種可行的替代治療方案(非阿片類藥物)。

脊髓周注射依那西普對腦損傷患者神經功能障礙的矯正效果顯著，這是轉化醫學的證據，即將基礎科學研究發現的生理機製應用於臨床實踐[11,20,21]。因此，在缺乏有效的治療幹預的情況下，注射依那西普用於腦卒中後神經功能障礙的快速和持續治療似乎能提供顯著的改善。事實上，對修改TNF α水平的快速反應，從而抑製TNF α信號，可能與無數的腦病理(TBI，中風引起的神經功能障礙，阿爾茨海默病和慢性疼痛)有關，因為許多(如果不是全部)與改變的神經傳遞有關。這種直接的、非侵入性的治療方法可以進入腦室，從而進入大腦實質，這是一個開創性的發現，對許多大腦疾病都有影響。預計這種治療模式將很快進入臨床試驗並在全球範圍內實施。我們希望，醫學界和科學界將受到對知識、理解和減輕不必要痛苦的探索的啟發和驅動，從而接受依那西普脊髓周治療，不僅用於腦損傷引起的病理和隨後的殘疾，而且用於難以治療的慢性疼痛狀況。

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引用:Spengler RN, Ignatowski TA(2017)降低腦內病理TNF水平可迅速緩解長期損傷誘導的神經病理。神經生物學雜誌4(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2379-7150.e111

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出版的曆史:

收到日期:2017年10月25日

接受日期:2017年11月20日

發表日期:2017年11月24日