摘要

20的幾個重要方麵，進展和挫折^th澄清了美國近一個世紀的BNCT研究。回顧了BSSB對惡性腦瘤BNCT的潛在有用性，這在20世紀60年代被懷疑，在20世紀80年代和90年代初被實驗證實，但從未進行臨床試驗。

關鍵字

硼;中子;捕獲;治療;真摯裏;曆史;臨床研究;甜蜜的

縮寫

美國原子能委員會;布魯克海文石墨研究堆;BMRR-布魯克海文醫學研究反應堆;硼中子俘獲療法;BNL-Brookhaven國家實驗室;BPA-Boronophenylalanine;BSH-Sodium Thioundecahydrododecaborate;bssb - BSH的二巰基二聚體二巰基十二氫硼酸鈉;CNS-Central神經係統;CU-Cambridge大學; DBM-Division of Biology and Medicine of the AEC;⁴he -氦-4(即α粒子);HU-Harvard大學;國際輻射研究大會;L-BPA-Laevo BPA對映體;LET-Linear能量轉移;MGH-Massachusetts總醫院;麻省理工學院;MITR-MIT研究反應堆;美國國家科學院;NCTNeutron-Capture療法; RIH-Rockefeller Institute Hospital

簡介

1895年底，德國物理學家威廉·康拉德(Wilhelm Conrad) Röntgen發現一個帶電流的真空玻璃管的陽極發出未知輻射後不久，他用它拍下了妻子的手，清晰地分辨出軟組織、骨頭和結婚戒指。迄今為止未知的輻射(x射線)如果從其源在管的正電端對準成直線，就可以成像不透明的物體。在電極上施加幾千伏特的電勢，使管中的殘餘氣體電離，使其發出彩色光。攝影膠片被放置在感興趣的物體後麵。不幸的是，利用Röntgen的發現(“x射線學家”)的科學家們是第一個發現x射線對正常的活體組織具有無形且不知不覺的毒性的人。許多x光學家成為他們藝術的受害者，不是毀容就是死於x光引起的病變。20世紀初，全世界的x光檢查學家還發現，通過明智地屏蔽正常組織，x光可以抑製或治愈體表腫瘤的生長，這標誌著放射治療的開始。

它於1974年在第5^thICRR認為，“目前實施的放射治療涉及微妙的，很大程度上是經驗藝術，“平衡因治療不足而導致的癌症複發與因過度治療而導致的局部組織嚴重損傷”。這種情況自那時以來有所改善。BNCT是幾種二元放射治療形式之一，由臨床BNCT的先驅MGH神經外科醫生William Herbert Sweet於1950年明確設計，用於腦瘤放療時保留正常腦組織[1,2]。BNCT是基於從慢中子與中子的反應中釋放出微米範圍的高let電離粒子¹⁰B，一種硼的微量穩定同位素，在靶向腫瘤中人工積累。BNCT於2月15日在BNL開始^th, 1951年。斯威特的倡議在20世紀50年代被廣泛宣傳，但在1961年他的一個病人被過度照射後，很快就陷入了聲名狼藉。

神經外科醫生畑宏(Hiroshi Hatanaka)在MGH接受了Sweet和Sweet的化學家Albert Herman Soloway[3]多年的BNCT研究指導後，於1967年在日本開創了腦腫瘤的臨床BNCT[4-7]。1994年，畑中突然去世，大約15個月後，10號宣布了他的死訊^thICRR報道，自1968年以來，85例膠質母細胞瘤(包括4級星形細胞瘤和間變性星形細胞瘤)在日本接受了治療，主要由Hatanaka醫生使用bsh介導的BNCT治療:1986年至1991年期間，約25%的患者在確診後至少存活了5年。據我們所知，在任何重要的醫學大會或研討會上宣布這一消息之前或之後，還沒有報道過關於高級別膠質瘤生存率的如此驚人的統計數據:自然，這在世界BNCT研究界引起了樂觀情緒，在美國神經外科醫生中引起了相當大的興趣。

BNCT的Inception和核物理

1933年1月，納粹奪取德國政權時，莫裏茨·戈德哈伯還是柏林大學理論物理專業的本科生。戈德哈伯向他的著名教授馬克斯·馮·勞伊和歐文·薛定諤提出了去國外大學學習的建議，並得到了推薦。他們的建議立即引起了原子核的發現者歐內斯特·盧瑟福的好評;1933年，戈德哈伯被加州大學歡迎，跟隨拉瑟福的女婿拉爾夫·霍華德·福勒學習理論核物理。1934年12月10日，戈德哈伯幫助詹姆斯·查德威克(詹姆斯·查德威克是哥倫比亞大學卡文迪許實驗室盧瑟福手下的助理主任，1935年因發現中子而獲得諾貝爾獎)發現了鋰和硼核[8]捕獲慢中子的方法。1935年，在Goldhaber的監督下，慢中子-硼反應在硼砂浸漬感光乳劑中產生了近乎直的、顯微鏡下的短軌跡。1936年，戈德哈伯獲得了哥倫比亞大學抹大拉學院的博士學位和兩年的獎學金。1936年12月，Goldhaber與人合著了一項發現，氮的慢中子解體產生一個高能質子，這是BNCT劑量測定的一個關鍵方麵[9,10]。與此同時，在1936年，賓夕法尼亞的天體物理學家Gordon Lee Locher發表了幾個巧妙的關於表麵癌症的NCT概念。他打算在附近的一家癌症醫院用四克鐳源從鈹中產生快中子來進行測試。 Although fast neutrons can be slowed through hydrogen-rich paraffin, Locher never implemented a slow-neutron-capture experiment [11].

NCT的物理基礎很簡單:慢中子通過穩定核捕獲後形成的核反應產物使物質電離。¹H和¹⁴N在生命組織中豐富，是最慢中子貪婪的穩定光核之一。¹⁰B和⁶Li隻以極低的濃度存在於活體組織中，它對慢中子的渴望程度是前者的數千倍¹H和¹⁴N。¹⁰硼核隻占硼核的20%，而硼幾乎是硼的全部來源。¹⁰B捕獲慢中子，立即發射兩個方向相反的帶正電荷的粒子a⁷李核與一反方向⁴他核。這些離子在軟組織中沿其範圍的狹窄路徑傳遞到軟組織:分別約為5µm和9µm。因此，輻射能量被優先和強烈地傳遞給人為富集的癌組織¹⁰B.迄今為止，NCT在臨床應用的唯一方式是由¹⁰B[12]。

BNCT在1951年的臨床開始是偶然的，這源於二戰後冷戰的地緣政治挑戰。原子能委員會進行了昂貴的活動，設計和製造鈾、鈈和氫彈，與蘇聯競爭。AEC主席David E. Lilienthal，在美國總統哈裏S杜魯門的領導下，授權DBM使用BNL和它的新BMRR，在20世紀40年代後期，在漫長的施工過程中，為它們添加一個和平的外觀[13,14]。

1938年9月，在位於厄巴納的伊利諾伊大學，剛從劍橋移民過來的戈德哈伯顯然不知道洛徹的著作，他向他的新物理研究顧問彼得·傑拉爾德·克魯格建議，他們用克魯格回旋加速器啟動BNCT實驗，克魯格回旋加速器是世界上第二個提供外部離子束的回旋加速器。由於力量薄弱，實驗失敗了。克魯格在秋季休假期間，在加州伯克利用歐內斯特·奧蘭多·勞倫斯的強大得多的回旋加速器大力進行這項實驗。1940年初，克魯格在《美國國家科學院院刊》上描述了他的研究結果，慷慨地提到了戈德哈伯和他們在厄巴納[15]的不完整實驗。

斯威特在哈佛大學醫學院和研究生期間(1930-1940年)接受了高級神經外科醫生詹姆斯·克拉克·懷特(James Clarke White)的指導。斯威特在英國中部誌願軍服役後(在英國神經外科老前輩傑弗裏·傑斐遜的指導下)回到了MGH。幸運的是，斯威特得到了他的郊區鄰居的幫助，他是胡醫學院的生物化學主任和DBM的首席顧問阿爾伯特·貝爾德·黑斯廷斯，一位NAS成員，還有黑斯廷斯的導師，RIH的先驅臨床化學家唐納德·德克斯特·範·斯萊克。黑斯廷斯是羅斯福、杜魯門和艾森豪威爾政府中的éminence灰人[16]。1947年，Hastings邀請HU傑出的放射病理學家Shields Warren領導AEC新成立的DBM[17,18]。1948年，他說服範·斯萊克(Van Slyke)重組國立生物實驗室的生物和醫學係，當時範·斯萊克已從國立衛生研究所退休。Van Slyke的前RIH下屬Lee Edward Farr是一名研究兒科醫生，被邀請指導BNL的醫療部門[19]。

Arthur Kaskel Solomon, HU的首席放射物理化學家，指導Sweet研究放射性同位素技術。英國博學多才道格拉斯·愛德華·利亞(Douglas Edward Lea)在其1944年開創性的物理放射生物學專著中曾積極提及NCT對癌症治療的潛在適用性[20,21]。1949年，Sweet顯然不知道Goldhaber, Locher和Lea的研究，碰巧閱讀了AEC/橡樹嶺國家實驗室的一份報告，報告顯示大約1/3^{理查德·道金斯}雄蕊中天然硼酸鹽含量極低，是造成其染色體損傷的主要原因。Sweet知道AEC最近已經釋放了克數的95原子%硼-10豐富硼砂用於民用，他獨立地推測，在AEC幾乎完成的BGRR中，可以啟動硼砂介導的膠質母細胞瘤臨床BNCT項目。斯威特迅速向DBM尋求並迅速獲得了慷慨的資金，準備在BGRR進行臨床BNCT試驗，BGRR是第一個為平民建造的反應堆。1950年，Sweet找到了MGH神經外科住院醫師Manucher Jeffrey Javid，幫助評估數十名腦瘤誌願者[22]患者靜脈注射硼砂加或不加甘油的藥代動力學。他還邀請麻省理工學院博士後物理學家戈登·李·布朗內爾(Gordon Lee Brownell)量化臨床BNCT的輻射劑量測定。1950年底，Hastings告知Farr Sweet計劃在最近委托的BGRR實施硼砂介導的臨床BNCT，用於從波士頓轉移到BNL的新去體積的MGH膠質母細胞瘤患者。Farr的BNCT小組還遠遠沒有找到任何適合腦腫瘤BNCT臨床的硼化合物，因此Farr很高興地加入了Sweet: MGH-BNL在臨床BNCT方麵展開了為期兩年的合作[19,23]。令法爾憤怒的是，世界上第一個臨床BNCT照射的機密性被科普記者約翰·李爾未經授權的侵入破壞了。

據我們所知，在Locher 1936年的報告之後，直到二戰後1947年Lea關於定量放射生物學的開創性專著[23]出版，NCT才在生物醫學文獻中被引用。在20世紀50年代以前，民用慢中子源的弱點也阻礙了臨床BNCT實驗。

1951年，在南美洲逗留了一段時間後，布朗內爾重新加入了斯威特的研究團隊。1951 - 1952年，Sweet又將9名膠質母細胞瘤患者轉到BGRR接受硼砂和甘油介導的BNCT。BNL的BNCT項目在1953年被Farr的項目所取代:五硼酸鈉，硼砂的類似物(四硼酸鈉)，幾乎隻在BNL的BNCT研究[23]中使用，從1953年到1961年。1961年，自1950年以來一直在BNL擔任組長的Goldhaber被Isidor Isaac Rabi推薦為BNL的主任，Isidor Isaac Rabi和他的學生Norman Foster Ramsey都是諾貝爾獎得主，他們於1946年創立了BNL [14];戈德哈伯從1961年到1972年擔任BNL的董事。1961年，BNCT後早期發生的幾起死亡事件(法爾被認為是主要責任)嚴重損害了BNCT最初的光彩。1962年，美國海軍和BNL的內科醫生和放射生物學家Victor Potter Bond取代了Farr成為BNL的醫療部門主任。

邦德也是BNCT的堅定擁護者。1958年，斯威特被任命為哈佛大學的科學代表，加入了生物科學實驗室的董事會。1961-1972年期間，斯威特還指導了MGH的神經外科服務和一些神經外科研究活動。

1962年，在邦德的支持下，物理學家拉爾夫·格蘭迪森·費爾柴德(Ralph Grandison Fairchild)啟動了BNL雄心勃勃的計劃，在BMRR為BNCT開發一個超熱能中子源[25,26]。

中樞神經係統對BNCT的脆弱性

Hine和Brownell在1956年出版的頗具影響力的教科書《輻射劑量學》中強調，除技術複雜性外，熱能中子介導的臨床BNCT的主要內在缺點是熱中子通量隨深度的增加而迅速降低，不利於大多數腦腫瘤的治療。在某種程度上，這種缺點可以通過使用“表觀熱能”中子來得到改善，這種中子在靠近目標腫瘤的患者組織中被水加熱。另一種技術，在日本測試和使用了很長時間後，是部分氘化病人的水的目標腫瘤，從而增加慢中子穿透他們的深層目標，同時減少相關輻射的毒性。盡管Shields Warren[27]的神經病理學研究和Dorothy Stuart Russell[27]的兔子實驗揭示了早期腦血管在x射線照射後的脆弱性，但在1961年的災難之前沒有人意識到人們必須注意的濃度¹⁰臨床BNCT中子照射時，循環血液中B的含量，特別是血漿部分和毛細血管周圍組織。

在1959-1961年期間，Farr的BNCT小組在布魯克海文醫學研究反應堆以同樣的方式靜脈注射五硼酸鈉並以越來越大的熱中子通量照射17例晚期腦腫瘤患者中，有4例在BNCT後不久死於頑固性腦水腫。多年後，根據傳遞給他們大腦毛細血管內皮細胞核和周周細胞核的總電離能的測量結果，對這17名患者進行了重新排名:入射中子通量乘以暴露在入射中子下的未屏蔽的顱骨麵積。事件發生28年後，人們意識到，在1961年BMRR五硼酸鹽介導的臨床BNCT後，隻有那些采用上述四種措施的膠質母細胞瘤患者在兩周內死亡[29]。

在1960-1961年期間，Sweet的波士頓小組在MITR使用靜脈輸送的旁羧基苯硼酸(而不是五硼酸)治療了16例患有BNCT的膠質母細胞瘤患者。臨床結果也不令人滿意，正如在那個時代大多數膠質母細胞瘤治療後的結果一樣。一種實驗上較好的藥劑，十氫脫硼酸鈉，隨後在第17例膠質母細胞瘤患者中進行了試驗:它被交付通過同側頸內動脈而不是靜脈注射，效果也很不理想。第18位膠質母細胞瘤患者的治療和第17位一樣，結果是災難性的。她在BNCT期間陷入昏迷，並在10天後死亡，沒有恢複——事後來看，這是因為經頸動脈的十氫脫硼酸鈉灌注導致了在照射期間她的腫瘤去腫脹的大腦中內皮和血管周圍硼水平過高。最終對該試驗的14名患者[30]進行了完整的屍檢。巧合的是，這14名患者中隻有2名(阿斯伯裏的9號和11號)直接將硼化合物注入了他們的頸動脈。固定前，這兩個大腦比其他12個大腦更腫脹、更水腫、更脆弱:隻有在這兩個大腦中，神經病理學家判定紅細胞彌漫性外滲在活的有機體內．這一經驗使Sweet頒布了一個普遍接受的臨床BNCT原則:在腦腫瘤實施臨床BNCT前，在神經外科去體積術後允許至少幾周的間隔時間(以恢複血腦屏障)。特別是在Soloway在1964年發表了這些考慮之後，世界各地的BNCT研究人員都在BNCT[3]的臨床前和臨床研究中密切關注血硼水平。

硼的化學

Soloway的團隊，包括Sweet的protégé，年輕的神經外科醫生Hiroshi Hatanaka，他成為日本BNCT研究的先驅[4-6]，是第一個在荷瘤動物中篩選BSH作為潛在的BNCT劑[3]的人。1973年，人們認為，日本的Hatanaka獲得的腫瘤硼濃度高於波士頓的Soloway，這是由於BSH自發緩慢氧化為黃色二聚體BSSB, BSSB自發分裂成一對相同的、異常穩定的、高度活性的自由基B₁₂H₁₁S•與[31]組織中的蛋白質結合，特別是與血漿中的白蛋白結合，其濃度可通過血漿置換降低，有利於臨床BNCT[26]。BSSB是第一個與BNCT聯合使用的含硼劑，用於控製實驗性惡性膠質瘤[32]。它從未被用於臨床BNCT測試。據報道，由於暴露於空氣中的純化BSH會使其變色，我們認為可以提高Hatanaka的臨床BNCT的療效。

大約在他去世前30個月，Hatanaka和幾位美國同事在英國倫敦舉行的一次英美神經外科醫生會議上認為，BNCT最好由BPA和/或BSSB[7]介導，至少部分是這樣。奇怪的是，據我們所知，自Hatanaka於1994年去世以來，沒有臨床前試驗或BSSB的使用被透露給臨床BNCT社區。BNCT研究的一個奇怪的方麵是，1987年一份紀念BNL成就的特別出版物完全沒有提及BNCT，無論是有利的還是不利的，盡管BNCT是1948年至1999年BNL的一個主要aoc讚助項目。

BPA也是由MGH的Soloway首次篩選為BNCT。最初，消旋型BPA在日本被皮膚科醫生Yutaka Mishima用於人類皮膚黑色素瘤的臨床BNCT。隨後，美國化學家小約翰·大衛·格拉斯(John David Glass, Jr.)用酶法合成了具有藥理作用的對映體L-BPA;此後，L-BPA被用於日本和其他國家的臨床BNCT。

布魯克海文試驗:1994 - 1999

1994年9月13日，在充滿爭議的情況下，L-BPA利用空熱能中子介導的BNCT進行了新的BNL試驗[33,34]。在1999年中期之前，超過48名膠質母細胞瘤患者在BMRR接受了治療:腫瘤複發的間隔時間一般都是正常的，但腦瘤複發前幾個月異常活躍的生活質量使一些患者及其家屬感到滿意[35,36]。20世紀90年代，在mit，表觀熱能中子被用於治療包括膠質瘤在內的幾種惡性腫瘤:BNCT的臨床試驗也在歐洲開始，特別是在瑞典[37]和芬蘭[38]。這些審判的早期記錄，作者本人並不熟悉，發表在11人的會議記錄上^th國際中子捕獲療法大會，馬薩諸塞州波士頓[39]。同樣在20世紀90年代，美國公眾被媒體報道轟炸，一些患者的親屬指控他們已故的親屬受到斯維特所謂的拙劣的、據稱不道德的BNCT的放射性毒性傷害，重點是據稱在3- 40年前自願接受BNCT的幾名膠質母細胞瘤患者所遭受的傷害，即在1951-1961年臨床試驗期間[34]。斯威特在缺席的情況下被陪審團判犯有醫療過失罪，然後被處以巨額罰款，就像一種逐漸惡化的神經係統疾病，不幸地使他無法出席法庭程序，無法理解指控，也無法麵對詆毀他的人。在斯威特死於疾病19個月後，三名馬薩諸塞州上訴法院的法官一致推翻了對斯威特的判決:簡而言之，他們裁定原告的證據僅基於斯威特和他的研究合作者在這些治療後公開報告的信息，而且斯威特符合20世紀中期當代美國臨床研究的指導方針^th對快速進展的致命惡性腫瘤，如膠質母細胞瘤的實驗治療。

1996年12月，BNL的科學家發現了另一個研究反應堆的儲罐中氚化水的緩慢泄漏，但直到1997年2月才報告給美國能源部。一些遠離BNL的市民，對他們想象中的氚誘發癌症，在立法者和媒體中敲響了警鍾。盡管BNL地下水中微量氚的汙染已經得到了控製和修複，但由於能源部拖延了兩個月對其擔憂的回應，BNL的主管還是辭職了。公眾對輻射的強烈反對關閉了BNL的兩個核反應堆，然後新主管宣布“無中子”。由美國能源部支持的BNL的BNCT研究在20年底終止^th但在BNL和美國的其他地方仍在繼續。

結論

2000年至2016年期間，阿根廷、芬蘭、德國和意大利各舉辦了一場國際研討會，美國和日本各舉辦了三場，證明了現代NCT研究的活力。進一步研究親脂性碳硼酰卟啉和其他新的硼化合物相互結合，使用新的臨床bct增強技術似乎是可能的[41,42]。至少有一種卟啉結合了生物分布對BNCT有利的優勢:光子治療對腫瘤的優先增強和可忽略的毒性[43-45]。據報道，L-BPA的類似物在這些方麵優於L-BPA本身[46,47]。腫瘤細胞核中的硼對BNCT的作用是細胞質中的三倍。盡管為BNCT合成和測試最低限度和可逆性毒性的硼製劑的挑戰還沒有克服，硼ct在從血液中清除時優先積聚在腫瘤細胞核中，但允許某些物質進入細胞核的標簽(至少是暫時的)可能會開發出硼化合物來解決這個問題。一個重要的進展，十五年前描述，已經適應二次離子質譜顯微鏡描繪²³Na,³⁹K,⁴⁰Ca,¹¹B在薄切片組織中，這將大大促進臨床BNCT[48]候選硼轉運劑的實驗評價。20年期間臨床BNCT發展緩慢的一個主要因素^th其最大的缺陷在於，它依賴於BMRR等專用的低功率核反應堆，以產生高強度、正向準直的空熱能中子源。在過去的三十年中，利用可在三級保健醫院附近建造的緊湊型離子加速器設計這種光源的研究進展迅速[49,50]。該獎項於2014年第16屆頒獎典禮上公布^th國際中子捕獲療法大會上說，在日本一家主要醫院附近使用質子加速器的臨床試驗正在順利進行[51]。現在很明顯，用質子加速器取代BNCT的反應堆是可行的，相對經濟，而且環境安全。

確認

加州大學洛杉磯分校路易斯·m·達林生物醫學圖書館檔案管理員;Universitatsbibliothek伯爾尼,瑞士;圖書館協會，埃塞克斯，康涅狄格州;約翰·斯誇爾圖書館，哈羅，英國;艾伯林圖書館，麥迪遜，威斯康星州;BNL研究圖書館，厄普頓，紐約;伊利諾斯州厄巴納大學圖書館。我們深深感謝我們無數的導師，尤其是珀西瓦爾·s·貝利;威廉·v錐;漢斯農夫; Lucien J. Rubinstein; Eugene P. Cronkite; George C. Cotzias; S. Lewis Commerford; Lee E. Farr; Ralph G. Fairchild; William H. Sweet; Richard D. Stoner; Edwin A. Popenoe; H. William Siegelman; Hobart W. Kraner; Alfred P. Wolf; Lewis Friedman; Albert H. Soloway; Akira Matsumura; Michiko Miura; Jeffrey A. Coderre; Elizabeth D. Sweet.

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文章類型:評論文章

引用:Slatkin DN, Javid MJ, Joel DD, Kalef-Ezra JA, Ma R, et al.(2017) 20世紀硼中子捕獲療法的曆史。神經生物學雜誌3(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2379-7150.142

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出版的曆史:

收到日期:2017年8月29日

接受日期:08年9月2017年

發表日期:2017年9月15日