神經學與神經生物學

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草甘膦與無腦畸形:千刀萬剮之死

斯蒂芬妮Seneff1 *格雷戈裏·L幾乎2

1計算機科學與人工智能實驗室，麻省理工學院，劍橋，美國
 2自然療法腫瘤學，浸入式健康，波特蘭，OR 97214，美國

*通訊作者:麻省理工學院計算機科學與人工智能實驗室，劍橋MA 02139，美國電子郵件:seneff@csail.mit.edu


摘要

無腦畸形發生在神經管的吻側(頭部)端在胚胎發育早期未能閉合時，可能代表神經管缺陷(NTDs)最極端的表現。廣泛的發育事件和過程，單獨或協同作用，要麼已知引起一般的NTDs，要麼與之密切相關，特別是與無腦畸形。草甘膦是地球上使用最廣泛的除草劑。在這裏，我們回顧了草甘膦可以有害地影響或“削減”胚胎學和胎兒發育的多種方式，特別是有利於無腦表型。這裏提出的證據包括從流行病學、毒理學、一般和營養生物化學以及發育生物學收集的數據。雖然這裏的案例通常是基於統計關聯和貌似合理的生物學論證，但我們提供了明確的途徑，可以認為草甘膦可能是造成部分，甚至可能是大多數導致無腦畸形和其他ntd的發育切口的罪魁禍首。我們為驗證或反駁我們的論文的研究路線提供了一些建議，並以我們對這一聯係與公共衛生政策相關的想法作為結論。

關鍵字

先天無腦畸形;神經發育;草甘膦;葉酸;蛋氨酸;視黃酸;甲基化;妊娠期糖尿病;Megalin;硫酸脫氫表雄酮; Adrenal insufficiencyn


簡介

神經管閉合缺陷的發生率為千分之一，是第二常見的出生缺陷[1]。神經管要成功閉合，增殖和分化之間的時間必須有緊密的協調。複雜的信號機製控製著細胞形態變化和定向運動，形成管狀形狀[2-4]。無腦畸形是神經管缺陷(NTDs)最嚴重的形式之一，反映了顱區閉合失敗。它會導致大腦、頭骨和頭皮的大部分缺失，並與長期生存不相容。在無腦畸形中，大腦最初通過顱穹窿的缺陷突出(稱為無腦畸形)，然後由於機械損傷和血管破壞，大腦逐漸被破壞。由於垂體的腎上腺皮質激素(ACTH)表達不足，對下丘腦的損傷導致腎上腺發育不良，在許多情況下，ACTH根本無法發育。

無腦畸形的原因是多因素的。雖然人們認為這種疾病有很強的遺傳成分，但遺傳原因大多尚不清楚。基因編碼5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的某些多態性與無腦畸形風險的增加有關，這可能與葉酸補充劑降低風險的觀察效果有關。然而，據估計，隻有13%的神經管缺陷可以歸因於四氫葉酸亞甲基還原酶[5]的突變。幾乎可以肯定，基因通過協同效應與環境共同作用。例如，抗癲癇藥物丙戊酸鈉顯示出與無腦畸形有很強的聯係，可能是通過其已知的氧化應激誘導和葉酸穩態和組蛋白去乙酰化酶甲基化[6]的破壞。

在這篇論文中，我們發展的論點是，草甘膦，廣泛使用的除草劑農達的活性成分，是無腦畸形和其他神經管缺陷的一個重要危險因素。我們對無腦畸形和已知草甘膦破壞關鍵維生素、礦物質、代謝過程和激素信號的研究文獻進行了探索，得出了一個不可避免的結論:草甘膦破壞神經發育，導致致畸結果，其中之一就是無腦畸形。在本文的其餘部分，我們將展示草甘膦造成的每一個“千刀萬剮”如何有助於解釋導致無腦妊娠的病理生理學。

草甘膦幹擾神經發育的證據

工業聲明始終聲明草甘膦是一種非常安全的化學物質，沒有致畸作用，世界各地的監管機構都利用這些聲明為基於草甘膦的配方的任意使用辯護。然而，Antoniou等人在2012年發表的一篇論文對這一說法提出了強烈批評，認為即使是工業讚助的研究也證明了危害的證據，但這些證據被不可原諒地忽視了，而在實驗室和對暴露人群的獨立研究都明確顯示了相反的結果。有大量的流行病學和實驗證據表明，草甘膦會破壞發育，特別是頭蓋骨的發育。對小雞胚胎、蝌蚪和斑馬魚胚胎的研究表明，在遠低於農業中典型應用劑量的情況下，大腦發育受到損害。針對農業人口的多項流行病學研究表明，神經管缺陷的發生率異常高。可以提出令人信服的論點，認為草甘膦是過去十年在西澳亞基馬無腦症流行的因果關係。

草甘膦是甘氨酸的一種氨基酸類似物，它的毒性很大程度上被認為來自於它對甘氨酸依賴過程的破壞。最近的幾篇論文提出，草甘膦潛在的、累積的毒性來自於它在蛋白質合成過程中代替編碼氨基酸甘氨酸滲入蛋白質的能力[8-11]，這可以解釋一長串使人虛弱的疾病和條件，這些疾病在近幾十年驚人地增加，與核心作物[12]上草甘膦使用的指數增長相一致。盡管越來越多的證據支持這一觀點，但草甘膦在蛋白質合成過程中可以替代甘氨酸的想法目前仍是推測性的。有幾種天然產生的毒素，其毒性來自於它們在蛋白質合成過程中取代編碼氨基酸的能力[9,10]，包括日益流行的除草劑葡萄糖膦酸鹽。流行病學和生物化學證據都表明，錯誤地用草甘膦替代甘氨酸導致了幾種使人衰弱的疾病的增加，包括肌萎縮性側索硬化症[10]、帕金森症[8,13]和自閉症[11]。此外，插入抗草甘膦轉基因作物的細菌抗性基因涉及一個基因突變，導致丙氨酸取代酶活性位點[14]中殘留100位高度保守的甘氨酸，防止草甘膦通過去除脆弱的甘氨酸殘留而破壞酶的功能。

據傳聞，在大量使用草甘膦類除草劑的農業人口中出生的嬰兒出現顱麵畸形的幾率更高。用西班牙語撰寫的兩項研究以阿根廷和巴拉圭的人群為對象，通過廣泛種植抗農達轉基因大豆作物而暴露於草甘膦，兩項研究都顯示了神經管缺陷的明顯證據，這被認為是由於視黃酸信號中斷[15,16]。科爾多瓦是一個密集種植轉基因大豆的地區，與其他六個被研究的地區相比，它有更高的脊柱裂、頸裂、齶裂和軸後多指畸形的發病率。在巴拉圭Itapua，接觸殺蟲劑的婦女所生的兒童有較高的顱麵缺陷、無腦畸形、小頭畸形、腦積水、脊髓脊膜膨出、齶裂、嗅覺缺失、多指畸形、並指畸形和先天性心髒缺陷[16]的發生率。Itapua也是一個密集種植轉基因大豆的地區。

墨西哥的一項針對農業工人的研究發現，在父親和母親都接觸後，胎兒發生無腦畸形的風險顯著增加。在妊娠期前後的急性危險期從事農業工作的母親產生無腦胎兒的風險增加4.57倍。在急性危險期，父係風險為2.50，較早暴露時降至2.03。

從這些統計數據中，我們不可能知道草甘膦到底在多大程度上是罪魁禍首。然而，一項調查神經管缺陷風險與居住在加州殺蟲劑使用區域1000米內的居民之間關係的研究發現，草甘膦[18]的OR值為1.5。研究期間為1987年至1991年，遠早於轉基因抗農達作物的引入和相關的草甘膦使用的急劇增加。

Paganelli等係統研究了草甘膦暴露對雞胚和蝌蚪[19]的影響。胚胎暴露於1/5000稀釋的以草甘膦為基礎的除草劑或草甘膦本身表現出高度異常的發育，在蝌蚪期有缺陷的神經脊形成和顱軟骨畸形。在雞胚胎中也觀察到類似的效果，表現為視泡減少和小頭畸形。他們懷疑這種效應是由視黃酸信號中斷引起的，特別是因為用RA拮抗劑治療可以挽救致畸效應。這種影響可以部分解釋為草甘膦已知抑製細胞色素P450 (CYP)酶[20]，因為CYP酶在肝髒降解維甲酸[21]。

Roy等人在2016年發表的一篇論文研究了低劑量草甘膦暴露於斑馬魚胚胎[22]的結果。他們發現，草甘膦和以草甘膦為基礎的配方會導致大腦形態異常，包括頭部和眼睛縮小，以及腦室輪廓消失。草甘膦對前腦和中腦有發育毒性，但對後腦沒有。

Benachour和Séralini的一項研究表明，在稀釋水平遠遠低於農業推薦水平的情況下，各種配方中的草甘膦誘導人臍部、胚胎和胎盤細胞的凋亡和壞死，與食品或飼料[23]中預期的殘留相對應。

在Dallegrave等人於2003年發表的一項實驗中，Wistar大鼠妊娠[24]的第6天到第15天分別用500、750和1000 mg/kg的草甘膦處理。草甘膦暴露導致胎兒骨骼畸形的風險顯著增加，對照組和三組增加草甘膦暴露水平的胎兒分別有15%、33%、42%和57%受到影響。最常見的骨骼缺損是顱骨不完全骨化和囟門增大，在暴露組中發生率顯著升高(p<0.001)。

對海膽胚胎的研究表明，低水平接觸草甘膦會導致細胞周期延遲，從而破壞胚胎早期發育[25,26]。[25]表明草甘膦及其代謝物氨甲基膦酸(AMPA)通過幹擾DNA修複機製改變細胞周期檢查點。這可能導致癌症，但也會擾亂早期發育階段。

2010年1月至2016年1月，華盛頓州亞基馬、本頓和富蘭克林縣確診42名嬰兒患有無腦畸形。在此期間，這些縣的無腦畸形率明顯高於美國總人口的無腦畸形率。2012年和2013年的離婚率尤其高。亞基馬河是亞基馬河穀的主要灌溉來源，它流經所有三個無腦畸形率異常高的縣。從2009年開始，本頓縣雜草委員會從美國能源部獲得了一筆撥款，用於控製亞基馬河流域一種名為花楸[26]的有毒入侵雜草。人們擔心這種雜草會阻礙娛樂用途，對灌溉係統和濕地產生負麵影響，並改變水生食物網。

在接下來的四年裏，6英裏的海岸線被反複用草甘膦處理，草甘膦被認為是最好的選擇，因為它被認為是無毒的。草甘膦也被用來控製其他水草，如紫草、竹草和虎杖草。雅基馬河穀草甘膦使用率最高的年份是2012年和2013年，正是無腦畸形發生率達到頂峰的那兩年。

草甘膦與營養失衡

多種營養缺乏和不平衡與無腦畸形有關。草甘膦暴露會損害必需營養物質的吸收、利用和合成。在本節中，我們將簡要回顧一些特定的受影響的營養物質，並將在本文後麵的章節中更詳細地討論其中的許多營養物質。草甘膦被公認為幾種必需礦物質的螯合劑，包括鋅、錳、鈷和銅[27-30]。鋅和鈷的缺乏尤其可能對無腦畸形造成影響。據預測，草甘膦還會消耗與無腦畸形有關的多種維生素的水平，包括葉酸、鈷胺素和維生素d。神經管的發育需要對視黃酸水平進行精細控製，而視黃酸可能會因草甘膦對CYP酶的影響而被破壞。維甲酸的過度表達可能是研究文獻中把草甘膦和無腦畸形聯係在一起的最有力的聯係。表1簡要概述了草甘膦對某些對神經管閉合至關重要的營養物質的不利影響。

營養 機製
鋅 螯合的草甘膦
氰鈷胺素 抑製ALA合成，鈷螯合
葉酸 草甘膦抑製的石草酸途徑產物
視黃酸 被CYP酶破壞的代謝
甲硫氨酸 對無機硫合成的影響大腸杆菌和植物
維生素D 被CYP酶激活中斷

表1:總結草甘膦對各種營養物質的影響，已知對神經管的正確關閉至關重要。詳情見正文。

缺鋅

孕婦血清鋅水平低與無腦畸形和其他先天畸形密切相關[31-35]。草甘膦是一種公認的強礦物螯合劑。事實上，由於這個原因，它最初是作為一種管道清潔劑獲得專利的[36]。在所有必需礦物中，草甘膦-銅配合物和草甘膦-鋅配合物的穩定常數最高[27,28]。

草甘膦的毒性作用與氧化應激後鋅被隔離成金屬硫蛋白(MT)引起的血漿缺鋅直接相關。2013年的一項研究發現，Wistar大鼠亞慢性草甘膦暴露導致多個器官[37]的組織病理學損傷。暴露草甘膦前補充鋅可改善這些影響。MT的激活導致其他鋅依賴蛋白的鋅的消耗，鋅將在肝髒中積累，與MT結合，以犧牲血清鋅水平為代價，導致全身缺鋅[38]。有趣的是，母親暴露於丙戊酸和神經管缺陷之間的良好聯係也歸因於MT隔離和隨後的血漿缺鋅[39]。事實上，多項研究已經證明MT可被許多不同的應激源激活，特別是有毒金屬，如鎘[40]，但也有丙戊酸[39]，多酚[41]和脂多糖[42]。

MT是一種富含半胱氨酸的小蛋白質，能與重金屬結合並消耗自由基。它的抗氧化性超過了穀胱甘肽[43]。羥自由基與MT的反應速率常數比與穀胱甘肽[44]的反應速率常數高約340倍。MT的正常功能主要依賴於鋅。草甘膦也可能通過取代關鍵的甘氨酸殘基而破壞MT的功能。MT蛋白的所有四種變體的氨基酸序列至少包含一個，有時甚至更多高度保守的甘氨酸殘基[45]。例如，2型MTs的n端結構域高度保守，序列MSCCGGNCGCS中有3個甘氨酸殘基[45]。

MT是由急性期反應中表達的各種細胞因子誘導的，包括TNF-α、IL-1和IL-6。草甘膦已被證明可誘導亞致死暴露大鼠[46]肝細胞TNF-α的表達。在Mottier等人對接觸草甘膦[47]的牡蠣的研究中，MT表達也顯著增加。草甘膦暴露與多個器官的氧化應激有關[48,49]，MT功能受損會增強損傷效應。

流行病學研究強烈支持缺鋅在無腦畸形中的作用。伊朗的一項研究比較了23名新生兒神經管缺陷的母親和36名對照組母親，結果顯示，缺鋅的病例母親(56.5%)明顯多於對照組(19.4%)[32]。一項調查診斷為神經管缺陷的妊娠中期人工流產婦女血清礦物質水平的研究顯示，鋅水平異常低(p<0.001)，而銅和鉛水平升高[31]。在一項案例研究中，一名曾兩次生育無腦嬰兒的女性在第三次懷孕之前和整個懷孕期間都補充了硫酸鋅。她足月生了一個健康的男嬰[50]。

維生素B12

近40年來，血清B12(鈷胺素)減少與無腦畸形有關。草甘膦有可能導致這種營養物質的缺乏通過酶的抑製和鈷離子的螯合作用。

1980年發表在《柳葉刀》雜誌上的一封信首次提出維生素B12缺乏與神經症有關，特別是與無腦兒有關。令人驚訝的是，Suarez等人發現，血清維生素B12最低四分之一的NTDs的OR值為3.0，顯著高於血清葉酸或紅細胞葉酸[52]的OR值。最近，Molloy等人證實，在血清B12水平最低的孕婦中，無腦分娩的數量過多，這一風險再次被發現與紅細胞和血清葉酸[53]無關。

已有研究表明，草甘膦在植物中抑製δ-氨基乙酰丙酸(ALA)的生成，可能是通過抑製ALA脫水酶(ALA- d)來實現的，ALA脫水酶是葉綠素和其他卟啉環化合物[54]合成的限速初始步驟。研究表明，接觸草甘膦[55]的農場工人的ALA-D活性顯著降低。生物合成ALA是動物生產維生素B12和血紅素的第一步，因為ALA在構建兩種分子[56]共同的吡咯環中起著中心作用。目前還沒有研究專門關注草甘膦對維生素B12的消耗，但它對吡咯合成的幹擾，以及對合成維生素的益生菌的消耗，使得維生素B12的供應極有可能中斷。

草甘膦引起的另一個損傷與鈷的螯合有關，鈷是鈷胺素四吡咯結構的基本錨。已經證明，草甘膦[57]可以直接螯合鈷。在歐洲的一項研究中，接觸草甘膦並通過尿液排出的牛，在接觸草甘膦的牛的血清中幾乎檢測不到鈷，鈷的消耗比任何其他測試的礦物質[58]都要明顯。

葉酸

令人信服的證據支持葉酸在神經發育中起著關鍵作用的觀點。事實上，對神經管缺陷增加的擔憂導致美國從1998年開始監管，要求在小麥製品中添加葉酸，前提是這將減少神經管缺陷的發生率。令人驚訝的是，疾病控製中心監測育齡婦女血清葉酸水平的研究發現，在引入強化小麥[59]後，平均葉酸水平實際上在觀察期間(1999-2004年)有所下降。這在不同種族(白種人、黑人和西班牙裔)中是一致的，白種人的這一水平從1999-2000年的13.4下降到2001-2002年的12.1，再到2003-2004年的11.3。

在同一時間段內，抗農達轉基因作物的產量急劇增加。這表明，從受汙染的食物中接觸草甘膦可能已經取消了富含葉酸的小麥的好處。人體細胞無法合成葉酸，我們依靠腸道微生物為我們提供足夠的葉酸。葉酸來源於禾草酸鹽，禾草酸鹽是植物體內草甘膦破壞的草甘膦途徑的產物，是草甘膦對植物毒性的關鍵因素。在美國，葉酸的補充可使患NTDs的風險降低約60%[60]。然而，麵對越來越多地使用產前篩查活動，這些數字很難解釋。1985年，Lorber和Ward樂觀地表示，脊柱裂作為一種先天性缺陷可能很快就會幾乎完全消失，因為越來越多的產前診斷設備可以促進早期發現，然後選擇性墮胎[61]。從那時起，這種診斷工具在工業化國家中得到廣泛使用，使無腦畸形監測率隨時間的變化變得更加複雜。

盡管有證據支持葉酸在提高甲基化能力方麵的重要作用，但關於葉酸預防NTDs的機製尚未達成普遍共識[62]。自美國強製在食物中添加葉酸以來，無腦畸形發病率的下降幅度沒有脊柱裂發病率的下降幅度大(脊柱裂發病率下降31%，無腦畸形發病率下降16%)，但這仍然表明葉酸在其中起著直接作用[63]。

草甘膦的除草作用至少部分是由於它抑製了石草酸途徑[64,65]，石草酸途徑在植物和細菌中活躍，但在動物中不存在[66]。然而,這兩個乳杆菌還有幾種雙歧杆菌屬葉酸是人類微生物組中的重要物種，已被證明可以生物合成葉酸。生產葉酸的益生菌配方雙歧杆菌導致大鼠血清中葉酸水平升高[67]。在人體試驗中，同樣的補充劑提高了糞便中的葉酸水平。草甘膦對莽草酸途徑的抑製將減少這些細菌對產婦血清葉酸的貢獻。此外，一項關於家禽腸道菌群的研究表明雙歧杆菌乳酸菌種對草甘膦毒性特別敏感[68]。

視黃酸

維甲酸(RA)的致畸活性在1967年首次被描述。在那份實驗報告中，19隻老鼠的母親在妊娠9-11天內每天都被喂入5毫克的RA，其中隻有一隻老鼠活產。這隻大鼠有無腦畸形和齶裂[69]。從那時起，人們發現了大量關於RA在正常胚胎發育和其對先天性缺陷的貢獻方麵的作用。在這方麵，重要的是胚胎RA水平通過合成和降解酶活性受到嚴格控製，從而在胚胎內建立RA梯度，調節發育過程的許多方麵[70]。

草甘膦直接增強RA的作用，在胚胎發生過程中暴露於草甘膦導致致畸作用，具體是通過其對RA信號的影響。這些影響包括小頭畸形、前腦無裂畸形(大腦未能發育成腦半球)和小頭畸形(鼻子未能完全發育)[19]。草甘膦對肝髒中降解RA的CYP酶的影響[71]可能導致暴露的母親體內RA的積累，破壞胚胎的微調時間控製，並在剛才提到的增強的RA信號活性的損傷上增加傷害。視治療的發展階段不同，外源性視黃酸可誘發前(無腦畸形、無腦畸形)和後(脊柱裂)神經管缺陷[72]。一種CYP酶，mP450RAI，能分解視黃酸，在尾胚的類視黃酸貧乏區發現其含量豐富。它是由視黃酸處理引起的在活的有機體內這表明它在發育過程中嚴格調節視黃酸水平。草甘膦抑製肝髒中CYP的活性已被證實[20,71]。

我們還不知道有研究檢測了無腦兒的孕婦在懷孕前三個月的血清RA水平，但我們相信未來的無腦兒研究應該包括這一測量，以確認或反駁其潛在作用。

甲硫氨酸

葉酸隻是眾多控製甲基化能力的因素之一。更普遍的是，甲基化途徑這一更大的代謝問題在神經管閉合障礙中顯得尤為突出[73]。除了破壞葉酸的合成，草甘膦還會導致蛋氨酸的缺乏，而蛋氨酸對神經管的閉合是必不可少的在體外研究。Coelho和Klein的一項研究檢查了在添加和不添加蛋氨酸的牛血清中培養的大鼠胚胎的神經管閉合情況[74]。在沒有蛋氨酸的情況下，神經管仍然融合，但無法閉合，因為神經皺褶的尖端沒有收起來。這一步驟似乎需要胚胎神經管蛋白質中的甲基化氨基酸，而在缺乏蛋氨酸的情況下，甲基化氨基酸無法形成。

人體細胞無法從無機硫酸鹽中合成蛋氨酸，所以我們依靠腸道微生物和飲食來提供蛋氨酸。一項對胡蘿卜細胞係的研究表明，暴露於草甘膦後，胡蘿卜細胞係的蛋氨酸和芳香氨基酸缺乏[75]。草甘膦抑製了參與無機硫酸鹽同化成蛋氨酸的多種酶大腸杆菌[76]。蛋氨酸對甲基化途徑中甲基的供應至關重要，甲基化受損與葉酸缺乏有關，與神經管閉合障礙和無腦畸形密切相關[77]。

維生素D

在過去20年裏，隨著草甘膦在核心作物上的使用增加，維生素D缺乏已經成為一個全球性的問題[78-80]。維生素D被激活到25(OH)D3.通過肝髒的CYP酶草甘膦已被證明可以抑製肝髒CYP酶活性[20]，這可以預測通過激活受損導致維生素D缺乏。

2015年發表的一項小鼠研究表明，補充維生素D可以完全預防脂多糖(LPS)暴露引起的神經管缺損[81]。在妊娠8-12天暴露的水壩產生的幼崽中，四分之一的胎兒患有神經管缺陷。那些暴露在等量LPS但同時補充維生素D的雛菊產生的凋落物完全沒有神經管缺陷。維生素D被證明可以顯著減少胎盤中的炎症，也可以促進胎盤對葉酸的吸收。

代謝紊亂

在本節中，我們將描述草甘膦可以通過多種方式幹擾對神經發育重要的代謝過程。在整個研究過程中，我們重點討論了在關鍵蛋白質中用草甘膦替代甘氨酸的想法和預期的結果。我們證明了，在可用的情況下，來自草甘膦誘導發育障礙的研究文獻的證據支持甘氨酸替代作為病理機製的假設。在準備過程中，表2簡要概述了已知的幾種具有高度保守的甘氨酸殘基的蛋白質，這些殘基對其功能至關重要，並概述了草甘膦替代的預期後果。

蛋白質 守恒的G 甘氨酸取代效應
胰島素受體 G-centered主題 受損的膜運輸;糖尿病[82]
葉酸受體 G137 葉酸結合受損[138]
低密度脂蛋白受體 G34 胎兒脫氫表雄胺-硫酸缺乏症[140]
CDK1 GEGTYG主題 細胞周期延遲;抑製有絲分裂[152]
激酶 GxGxxG 增強活動;發育時機受損[158]
酪氨酸磷酸酶 G127 腦和脊髓細胞凋亡[157]
ACTH 終端甘氨酸 激活受損[181]
金屬硫蛋白 MSCCGGNCGCS主題 抗氧化能力受損[45]
絲氨酸蛋白酶 G193 神經管閉合障礙[126]
肌凝蛋白 G699 前腦無裂畸形;葉酸攝取受損[121]

表2:含有高度保守甘氨酸的各種蛋白質，被草甘膦取代會破壞蛋白質功能，導致神經發育障礙。提供了相關的參考。詳情見正文。

糖尿病

糖尿病、無腦畸形和草甘膦:Swanson等人發現，過去20年美國糖尿病發病率的上升與核心作物使用草甘膦的增加之間存在非常強的相關性[12]。Samsel和Seneff(2016))[8]討論了草甘膦導致II型糖尿病的機製，基於對胰島素受體中必需甘氨酸的替代。胰島素受體包含至少8個高度保守的甘氨酸中心基序的重複[82]，這對轉運到質膜[83]至關重要。

先天缺陷與孕產婦糖尿病之間的相關性已經被注意了近50年[84]，而更具體的孕產婦高血糖與NTDs之間的聯係是由Reece等人在1985年建立的[85]。隨後的研究證實並擴展了這種關聯，將肥胖也包括在內[86,87]。肥胖和ntd之間的因果關係尚未完全確定，但高胰島素血症可能起一定作用[88]。Ray等人發現，懷孕前攝入高血糖指數食物最多的肥胖婦女在胎兒發育過程中患ndd的風險要高出4倍以上。有趣的是，這種風險與糖尿病和葉酸補充劑無關[89]。在一項類似的研究中，Yazdy等人發現，高升糖指數飲食和高升糖負荷飲食分別導致ntd風險增加50%和80%[90]。在過去的二十年裏，大多數關於這一主題的研究和綜述都證實了高血糖和神經節紊亂之間的密切關係在體外[85]，動物[91,92]和人類研究[93]。妊娠前糖尿病也被反複證明是NTDs的一個顯著風險，無論是獨立發生[94,95]，還是與肥胖聯合發生[96]。大多數研究都發現了這種相關性，但並非所有研究[97]。

眾所周知，高血糖會在全身許多組織中誘導氧化應激升高和相關氧化損傷的狀態[98,99]。神經係統尤其容易受到這種損害[100-102]。特別是對於NTDs，有人提出氧化負荷的增加導致了發育中的胚胎中基因表達的差異。例如，Phelan等人在對糖尿病小鼠的研究中發現，神經管紊亂是抑製神經管閉合所必需的Pax-3基因的結果[103]。Chang等人證實了這一點，並將Pax-3的抑製與胚胎穀胱甘肽消耗引起的氧化應激直接聯係起來[104]。同樣的由產婦糖尿病引起的Pax-3的胚胎抑製已經在至少3項其他研究中得到證實[105-107]。

S100β、iNOS與妊娠期糖尿病:一項涉及40名被草甘膦(23例)或葡萄糖福辛酸(17例)中毒的患者的研究揭示了血清S100β水平與神經症狀之間的相關性[108]。有意識改變和癲癇發作的患者與沒有這些症狀的患者血清水平差異非常顯著(p<0.001)。

S100β是一種酸性鈣結合蛋白，調節多種細胞功能，包括細胞生長、收縮和細胞內信號轉導。S100蛋白在無腦胎兒的羊水中升高[109,110]，可能是由於腦垂體過度表達[111]。神經管缺陷胎兒血清S100β水平顯著高於對照組(0.98 g/L)(2.71µg/L)[112]。

高水平的S100β導致星形膠質細胞中誘導型一氧化氮合酶(iNOS)活性的強烈誘導[113]。遺傳學研究表明，所有三種NOS亞型的遺傳變異都與神經管缺陷有關，無論是獨立的還是通過與MTHFR變異的相互作用[114]。在神經管發育過程中，一氧化氮在調節細胞周期進程和細胞死亡之間的平衡方麵發揮著重要作用[115]。

妊娠期糖尿病增加NTDs風險的一個可能機製是iNOS的表達增加。糖尿病小鼠胚胎中iNOS水平升高。一項針對患有鏈脲佐菌素誘發糖尿病的小鼠的顯著研究表明，iNOS抑製劑能夠顯著降低子代神經管缺陷的發生率[116]。它特異性地阻止了胎兒頭部區域的凋亡，表明iNOS參與了糖尿病相關的先天性畸形。進一步的證實來自於觀察，糖尿病iNOS-/-小鼠沒有產生NTDs胎兒。在器官發生過程中iNOS活性的增加可能是糖尿病誘導畸形發病的一個主要因素。

蛋氨酸缺乏與肌球蛋白功能受損

細胞骨架蛋白在細胞形態，特別是神經管閉合方麵的重要性已被證實。一個在體外對大鼠胚胎的研究表明，在沒有補充蛋氨酸的情況下，神經管無法閉合，這種影響被認為是由於微絲收縮受損[74]。胚胎神經管蛋白中與微絲相關的甲基化氨基酸的減少支持了這一假設。更具體地說，二甲基精氨酸和30-甲基組氨酸水平在蛋氨酸缺乏培養基中培養的胚胎中降低[74]。肌動蛋白和α-微管蛋白是細胞骨架微絲中的重要蛋白質，已被證明在神經管發育過程中會發生甲基化，而蛋氨酸缺乏導致它們在發育神經元中無法遷移到基礎細胞質區域[117]。

肌球蛋白損傷也可能是神經管閉合缺陷的一個因素。細胞骨架肌球蛋白II複合體是一種分子馬達，既能與肌動蛋白絲結合又能交聯成更高階結構。它們還通過結合ATP水解和肌動蛋白絲運動，將化學能轉化為細胞內產生的力[118,119]。肌球蛋白IIB是非洲爪蟾神經管閉合的形態發生運動所必需的[120]。在神經收斂延伸過程中，與肌凝蛋白IIB耗盡相關的細胞形狀和皮層肌動蛋白細胞骨架完整性缺陷與皮層張力降低和生物力學特性改變一致。

E. Kinose等人(1996)[121]設計了一套精美的實驗，其中包括用丙氨酸替代肌凝蛋白中必不可少的G699殘基，以證明這種殘基在肌凝蛋白收縮強度中發揮的重要作用。丙氨酸取代使其收縮強度僅為正常容量的1%。可以預見，草甘膦取代這種基本的甘氨酸殘留物將產生更激烈的影響，因為它的體積更大，帶負電荷。

胰蛋白酶和絲氨酸蛋白酶

如果草甘膦可以在蛋白質合成過程中替代甘氨酸，那麼除了在絲氨酸蛋白酶胰蛋白酶中，它在其他領域的作用會更大。胰蛋白酶最初是作為一種不活躍的原酶在胰腺中產生的。激活它需要三個步驟。前兩種發生在胰腺的腺泡細胞中，蛋氨酸和轉運蛋白在內質網中被分離[122]。當這種經過修飾的胰蛋白酶原進入十二指腸腔時，十二指腸上皮細胞開始分泌腸肽酶，腸肽酶水解亮氨酸-異亮氨酸鍵，使失活的胰蛋白酶原將構成其激活域的4個多肽延伸變為酶功能所需的更緊湊、更不靈活的構型[123]。在水解之前，激活域的分支具有很大的靈活性，對於其原子的位置有很大的不確定性。值得注意的是，胰蛋白酶的激活結構域包含4個重要的富含甘氨酸的子結構域:n端到Gly 19, Gly 142到Pro 152, Gly 184到Gly 193, Gly 216到Asn 223[124]。

Gombos等人更詳細地研究了這些甘氨酸“鉸鏈”。研究發現，當這些鉸鏈甘氨酸被丙氨酸取代時，由此產生的“活化”酶保留了酶原的特征，並在不同程度上失去了其蛋白水解能力，這取決於取代的位置[125]。Samsel和Seneff利用3種不同的檢測方法報告說，分離純化的胰蛋白酶中發現含有放射性標記的草甘膦，濃度達到62 ppb[9]，這強烈表明草甘膦至少取代了部分甘氨酸殘基。

如果胰蛋白酶活性下降隻影響消化過程，那就足夠令人擔憂了。但草甘膦的危害要深遠得多。Schmidt等人證明，對胰蛋白酶和幾乎所有絲氨酸蛋白酶常見的高度保守的甘氨酸殘基的替代會導致酶功能的顯著降低[126]。胰蛋白酶早在16-18周就由胎兒胰腺產生[127]。考慮到胎兒不需要消化酶，這可能看起來很奇怪。然而，在過去的二十年中，一整類絲氨酸蛋白酶在胎兒發育中的作用已被發現。2010年，Camerer等人[128]報道了絲氨酸蛋白酶在神經管閉合過程中意想不到的作用。兩個蛋白酶激活的受體，PAR-1和PAR-2的激活是神經管正常發育和完全閉合所必需的。

這些蛋白酶固定在發育中的外胚層的膜上。敲除小鼠的PAR-1和PAR-2會導致神經管閉合完全失敗[128]。絲氨酸蛋白酶是胚胎和胎兒發育過程中不可或缺的。Szabo[129]綜述了這些膜結合絲氨酸蛋白酶的其他作用。

Legge和Potter發現，無腦妊娠的胎兒胰蛋白酶分泌明顯低於正常妊娠。在所有其他評估的異常妊娠類型中，包括脊柱裂，隻有21三體在這方麵具有統計學意義[130]。這表明胰蛋白酶活性降低，是否通過草甘膦幹擾導致的數量減少或活動減少可能導致無腦畸形。

同型半胱氨酸Thiolactone

確定葉酸缺乏是如何導致神經管缺陷一直是一個挑戰。然而，越來越多的文獻支持這樣的假設:幹擾神經管發育的關鍵因素是過量接觸同型半胱氨酸和同型半胱氨酸硫內酯[131-133]。在病理濃度下，同型半胱氨酸誘導巨噬細胞iNOS表達，從而導致活化B細胞核因子kappa輕鏈增強子(NF-κB)激活[134]。NF-κB在神經發生中發揮著重要而複雜的作用[135]，可以預期，NF-κB的過度激活將導致病理後果。

葉酸的消耗導致同型半胱氨酸的積累，因為葉酸是由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的輔助因子。在一項研究中，103例NTD影響妊娠的婦女與139例對照進行了比較，觀察到高同型半胱氨酸水平增加了患NTD的優勢比，無論葉酸或B12是否缺乏[132]。當蛋氨酸缺乏時，在蛋白質合成過程中，同型半胱氨酸有可能錯誤地取代蛋氨酸。由甲硫酰基tRNA合成酶催化的錯誤編輯反應，通過將同型半胱氨酸轉化為同型半胱氨酸硫內酯，阻止同型半胱氨酸摻入tRNA並隨後摻入合成的蛋白質[136]。因此，同型半胱氨酸硫內酯在蛋氨酸缺乏的情況下積累。

一項涉及鳥類胚胎的研究表明，同型半胱氨酸和同型半胱氨酸硫內酯暴露都會導致神經管缺陷[131]。具體來說，在胚胎發育的前三天，200 mM D, l -同型半胱氨酸或100 mM l -同型半胱氨酸硫內酯導致27%的胚胎神經管缺陷。還觀察到心髒和腹壁發育不良。補充葉酸可顯著抑製血清同型半胱氨酸水平，防止致畸作用。

Denny等人提出，同型半胱氨酸硫內酯幹擾神經管發育的一種可能機製是通過翻譯後修飾通過葉酸受體中賴氨酸和/或半胱氨酸殘基的“同型半胱氨酸化”[137]。這種同型半胱氨酸基化導致了該蛋白自身抗體的產生和隨後的病理反應。草甘膦也有可能通過取代甘氨酸殘基G137而引起葉酸受體自身抗體以及受體功能障礙，甘氨酸殘基G137是葉酸結合位點高度保守的殘基[138]。

同型半胱氨酸作為n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，這也是它破壞神經管閉合的一種手段[133]。甘氨酸和其他甘氨酸位點激動劑如d -環絲氨酸能夠抑製同型半胱氨酸的作用，甘氨酸本身在減少缺陷方麵最有效(P<0.001)。草甘膦通過抑製腸道微生物合成蛋氨酸和葉酸，可以誘導高同型半胱氨酸血症狀態，從而導致神經管閉合受損。另一方麵，草甘膦作為一種擬甘氨酸，也可能通過幹擾甘氨酸與受體的結合直接破壞甘氨酸信號。

低密度脂蛋白受體和巨蛋白

LDL受體(LDLR)在細胞質膜上表達，介導肝細胞和其他上皮細胞對LDL的內吞吸收。LDLR通路的遺傳缺陷導致家族性高膽固醇血症[139]。為了從血漿中去除LDL，受體必須以極化的方式位於肝細胞正弦表麵。在芬蘭人群中常見的一種涉及天冬氨酸取代LDL受體細胞質尾域內關鍵甘氨酸34殘基的基因突變與家族性高膽固醇血症相關[140]。這種甘氨酸殘基似乎是受體向基底外側膜的極化靶向所必需的，它是導致肝髒LDL清除減少的代謝異常的基礎。值得注意的是，用天冬氨酸代替甘氨酸有效地逆轉了LDLR的極性，導致它錯誤地定位在頂端表麵而不是基底外側表麵，從而阻止它對內吞乳糖LDL顆粒發揮正常作用。草甘膦替代這種關鍵的甘氨酸也會造成嚴重的破壞。

低密度脂蛋白受體相關蛋白2 (LRP2)，又稱巨蛋白，在近端腎小管中高度表達，可能參與低密度脂蛋白內吞作用[141]。有趣的是，肌球蛋白在Disabled-2蛋白的輔助下，在近端腎小管中參與了巨球蛋白的內吞過程[142]。我們已經描述了當甘氨酸殘基699被取代時肌凝蛋白是如何嚴重失效的。

由於接觸草甘膦導致的低密度脂蛋白膽固醇內吞缺陷可能是斯裏蘭卡和中美洲甘蔗田的農業工人遭受嚴重腎病的一個因素[143]。這種疾病特別影響近端小管。

肌球蛋白在神經管折疊過程中在神經脊中高度表達，可能在神經脊中也起著類似的作用。Megalin也在早期胚胎的神經上皮中表達，在敲除小鼠中缺乏Megalin會導致前腦無裂畸形，前腦未能發育成兩個半球[144]。這種缺陷通常導致胎兒死亡。因此，由於草甘膦取代G699而造成的肌凝蛋白缺陷可能會像刀一樣切割，導致膽固醇內吞失敗，導致神經管發育缺陷。

小鼠巨蛋白蛋白缺乏導致腎重吸收失敗導致鈷胺素的喪失[145]，巨蛋白蛋白對葉酸的攝取也至關重要，無論是進入腎近端小管還是進入發育中的胚胎的神經上皮[146]。事實上，巨肽似乎是神經管中葉酸的主要攝取途徑。此外，LRP2還介導許多激素和維生素的攝取，這些激素和維生素的載體蛋白結合在一起，包括維生素D、視黃醇和性激素。

激酶和磷酸酶的破壞

神經管的閉合需要精心設計的神經板的成型和折疊以及隨後的中線融合。這是通過嚴密的時空調控來實現的，從而導致細胞分裂、分化和形態發生運動的精確時間[147]。機械力和/或增殖和分化時機的不平衡都可能導致失敗，帶來災難性的影響。

成功的形態發生細胞形狀改變的一個關鍵因素是能夠通過G2期的周期停滯來同步細胞周期的停止，這是通過蘇氨酸/絲氨酸激酶的作用介導的，如細胞周期蛋白依賴性激酶1 (CDK1)[148,149]。CDK1的激活對於進入有絲分裂和進一步的細胞分裂是必要的。CDK1是一種34-kDa的脯氨酸導向絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶[150]，其激活部分依賴於CDK激活激酶(CAK)對蘇氨酸的磷酸化。各種所謂的Weel家族激酶將CDK1上的一個酪氨酸位點(Y15)以及相鄰的蘇氨酸殘基(T14)磷酸化，使蛋白質失活。因此，活化和失活都依賴於功能蛋白激酶。一旦被激活，CDK1在一個S/TPx(x)R/K基序匹配的位點上催化數百種不同底物的磷酸化。

Coullery等在2015年的一項研究表明，草甘膦會導致胚胎大鼠神經元細胞不可逆的異常生長和發育遲緩[151]。亞致死劑量的草甘膦暴露導致神經元發生病理變化，包括分化延遲、軸突變短和不分枝以及樹枝狀分支變少。這些作者發現了下調的Ca+ 2/鈣調素依賴性蛋白激酶II (CaMKII)活性是草甘膦引起這種病理的機製。CaMKII通常通過序列LGKGAFSVV中的絲氨酸-26殘基磷酸化而失活。絲氨酸磷酸化在附近引入一個負電荷，幹擾ATP結合。

Samsel和Seneff[8]的一項研究認為，草甘膦替代附近的一種甘氨酸可能也會通過引入負電荷抑製ATP結合。可以預測類似的現象會導致對CDK1的抑製，事實上，這個論點在本例中更令人信服，因為被磷酸化使酶失活的酪氨酸/蘇氨酸對位於兩個高度保守的甘氨酸殘基之間，具有保守基基GEGTYG[152]。

2004年一項關於草甘膦對斑馬魚細胞周期調節作用的研究與草甘膦抑製CDK1活性的觀點一致[153]。這些作者研究了基於各種草甘膦的配方對海膽胚胎的第一次細胞分裂的影響，這是一個公認的細胞周期研究模型。他們發現，所有的配方，在低濃度下，會導致第一個細胞周期的延遲，在某些情況下，甚至會完全抑製有絲分裂。他們確定CDK1/周期蛋白B複合體的破壞是關鍵的毒性效應。他們指出，農業中通常使用的濃度是對細胞有害濃度的閾值的500到4000倍，並建議這種影響將增加接觸的農業工人的癌症風險。研究表明，接觸草甘膦的農業工人患癌症的風險增加，這一結論得到了支持[154]。在我們看來，這也可能導致殺蟲劑施用者的後代，特別是雌性[17]，神經管缺陷的風險增加。

蛋白激酶磷酸酶從蛋白質中去除磷酸鹽，通常導致失活。一種鈣調素依賴性蛋白激酶磷酸酶是斑馬魚正常胚胎發生所必需的[155,156]。這種磷酸酶的敲除導致顯著的形態異常，導致異常胚胎的大腦和脊髓中大量凋亡細胞。用脯氨酸或丙氨酸取代酪氨酸磷酸酶中保守的G127殘基會導致催化活性下降400倍[157]。另一方麵，草甘膦取代激酶中特定的富含甘氨酸環基序中的關鍵甘氨酸，預計會增加其[8]的表達。其結果將是係統性的過度磷酸化，擾亂神經元發育的時間。蛋白質激酶有一個高度保守的富含甘氨酸的環(GXGXXG)[158]，根據建模，它在核苷酸周圍形成一個彎頭[159]。第二種甘氨酸G48在99%的蛋白激酶中都是保守的。它被帶負電荷的殘餘所取代，產生的突變體表現出更快的ADP從ATP口袋中釋放，從而增加活性。根據基本的生物物理原理，草甘膦的替代也會產生同樣的效果。

因此，如果草甘膦能在蛋白質合成過程中錯誤地取代甘氨酸，可以預測它將對激酶和磷酸酶產生破壞性和不可預測的後果，破壞精心編排神經管閉合事件的複雜時間和排序的微妙平衡行為。

DNA損傷與微核形成

與對照組相比，神經管缺陷兒童在血液彗星檢測中顯示明顯的DNA損傷。2012年的一項研究表明，與脊柱裂等不太嚴重的病例相比，無腦畸形和腦膜脊髓膨出等嚴重的NTDs病例的DNA損傷細胞比例更高[160]。

在有絲分裂過程中，如果染色體沒有恰當地附著在有絲分裂的紡錘體上，就會留下“微核”。多染紅細胞中這種微核的數量可作為有絲分裂檢查點失效和細胞周期阻滯的指標[161]。微核過多是基因毒性事件和染色體不穩定的跡象。微核試驗被認為是最廉價、可靠和方便的基因毒性致癌物分析方法之一。抗雌激素他莫西芬和DNA損傷藥物順鉑可誘導乳腺癌細胞周期阻滯和微核形成[162]。一些三氯聯苯和四氯聯苯(PCBs)也被證明可以在各種哺乳動物細胞係中誘導微核和細胞周期阻滯[163]。

草甘膦已被證明在極低劑量(十億分之一)下誘導魚紅細胞DNA損傷[164]。多項研究表明，草甘膦暴露可誘導不同物種微核形成的增加[165-167]。一項薈萃分析結合了81個專門評估暴露於草甘膦的細胞微核頻率的實驗，得出了草甘膦導致微核形成的高度統計顯著性結論[168]。研究涉及多個物種，包括老鼠、魚、短吻鱷、兩棲動物和洋蔥。發現農達和其他配方在草甘膦暴露水平低於草甘膦單獨暴露水平時，可引起微核形成。

如前所述，草甘膦還可通過對同型半胱氨酸和視黃酸的作用間接誘導微核形成。這兩者都與DNA損傷和過度微核形成有關[169,170]。

影響胎兒發育

在本節中，我們回顧了與無腦胎兒宮內發育相關的病理，包括激素係統缺陷和胎盤應激，並討論了草甘膦如何在這些病理中發揮作用。圖1圖解了導致無腦畸形胎兒大腦發育不良的激素通路中斷。

圖1:無腦胎兒的激素紊亂示意圖，從下丘腦/垂體腺的毒性開始，導致胎兒腎上腺萎縮，LDL受體表達減少，腎上腺DHEA-S合成受損，隨後胎盤中雌激素表達缺乏，抑製大腦中的神經元增殖和成熟。

垂體和腎上腺

正常的胎兒發育嚴重依賴於母體和胎兒的下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸。雖然從發育的第12周開始，胎兒產生的促腎上腺皮質激素數量有限，但大多數循環的胎兒促腎上腺皮質激素來自胎盤，胎盤同時產生促腎上腺皮質激素和促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)[171]。ACTH刺激胎兒腎上腺區細胞的發育和肥大[172]，而來自胎兒和胎盤的ACTH和CRH刺激胎兒腎上腺皮質細胞產生雄激素DHEA-S[173]。到妊娠中期，胎兒區占胎兒腎上腺總量的90%，並產生100-200 mg/天的脫氫表雄酮- s[174]。足月時，胎兒腎上腺已生長到與胎兒腎髒幾乎相同的大小，並產生比成人腎上腺更多的DHEA-S[175]。

胎兒產生大量脫氫表雄胺- s依賴於a)源自胎盤的CRH的持續刺激[176];b)充足的膽固醇酯，主要以低密度脂蛋白顆粒的形式攜帶;c) LDL受體的數量和完整性，以允許LDL結合和運送膽固醇到細胞內部。這一係列事件在雷尼的精彩評論中有詳細描述等．前麵引用的[175]。此外，值得注意的是，無腦表型的發育與母體和胎兒的下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸和其中激素產生的改變密切相關。

雖然從發育第12周開始，胎兒產生的促腎上腺皮質激素數量有限，但胎兒循環中的大部分促腎上腺皮質激素來自胎盤，也可能來自胎膜[177]，而胎膜同時產生促腎上腺皮質激素和CRH[171]。母體垂體促腎上腺皮質激素可能對循環的胎兒促腎上腺皮質激素貢獻不大[178]，因此影響胎兒發育的主要因素必須來自胎盤。貝格特等人證實，在無腦胎兒中，缺乏下丘腦發育會導致胎兒CRH明顯減少或不存在。這進而導致垂體發育減弱，並導致包括ACTH在內的幾種垂體激素的分泌減少[179]。胎兒的生長和發育嚴重依賴於ACTH的產生，沒有ACTH，胎兒腎上腺就不能正常肥大。

在垂體中，ACTH是通過酶促切割前體分子合成的[180]。這涉及到一種依賴銅的酶在ACTH前體上對擴展甘氨酸殘基進行α酰胺化[181]。事實上，ACTH是幾種信號肽之一，通過酶作用前激素的末端甘氨酸，產生具有-酰胺的生物活性肽[182]。這一過程非常依賴於許多類前肽的末端甘氨酸，以至於在動物王國中普遍存在的兩種進行這一過程的酶的名稱反映了甘氨酸在供應末端酰胺基中的作用:肽酰甘氨酸α羥基化單加氧酶(PHM)[183]和肽酰- α -羥基甘氨酸α酰胺化裂解酶(PAL)。銅是兩種酶的基本成分，兩種酶的結構元素都是必需的Zn(II)和Ca(II)[184]。

草甘膦的“刀”在很多方麵都是如此。首先，如上所述，銅螯合降低了所有依賴銅的酶的活性，包括胎兒ACTH加工所需的酶。事實上，bouquetmoore D等人[184]描述了與膳食中銅含量低有關的無數病理，並指出它們幾乎普遍與PHM和PAL活性降低有關，表明膳食中銅的消耗或通過螯合降低了酶活性。其次，如前所述，草甘膦可以螯合鋅，也可以螯合鈣[185]，這對PHM和PAL的結構完整性都至關重要。草甘膦的最終切割與它在這些前肽中取代末端甘氨酸(包括ACTH前體)的潛力有關，這可能導致酶活性無效。

在正常的胎兒發育過程中，在糖皮質激素的積極影響下[186]，胎盤CRH繼續誘導胎兒垂體ACTH的產生[187]。更明顯的是胎盤CRH在刺激胎兒DHEA-S產生中的作用[173]。這種胎兒DHEA-S經過芳構化產生雌二醇，雌二醇的產量在妊娠最後幾周增加了1000倍[188]。雌二醇在維持足月妊娠中起著至關重要的作用[189]。無腦垂體是唯一缺乏ACTH的，而其他垂體激素在正常水平下分泌[190]。ACTH生產不足的原因可能是胎盤CRH生產不足，配體與胎兒受體結合效率低，或兩者兼有。兩者都容易被草甘膦侵蝕。

胎盤CRH生產

和其他氨基酸一樣，甘氨酸在胎盤和進入羊膜囊有一個獨特的運輸係統。甘氨酸通過外微絨毛膜被主動運輸通過一個土著+-耦合泵標記係統A (SA1)。它從那裏被運輸通過L係統(LAT1/LAT2)穿過基膜進入羊水[191]。草甘膦可能作為甘氨酸類似物[8]，在呼吸和胃腸道上皮細胞中被LAT1/LAT2運輸係統吸收[192]，預計也會在羊膜中被同樣的吸收。

LAT1和LAT2 mRNA都在胎盤中高度表達[193- 195]。加拿大2011年的一項研究發現，未懷孕但未懷孕的女性血液中草甘膦含量可檢測到[196]。這似乎是一個好消息，但它向我們表明，胎盤可能有效地從血液中去除草甘膦。增殖細胞表達高水平的LAT1，因為它們對氨基酸的需求很高[197]，這意味著它們比非增殖細胞吸收更多的草甘膦。

積累草甘膦可能會對其接觸的胎盤細胞產生毒性。理查德。等．發現胎盤細胞對草甘膦的毒性作用敏感，甚至對所有草甘膦基除草劑中發現的草甘膦加佐劑的全部補體敏感[198]。這種劑量依賴性毒性發生在低於職業暴露者血液中發現的濃度時。細胞萎縮和死亡將導致CRH產量減少和胎盤重量降低。前者尚未對無腦畸形進行直接研究，但鑒於胎盤CRH會刺激胎兒ACTH的產生[176]，並且考慮到胎兒ACTH血清水平在無腦胎兒中顯著降低[199]，草甘膦可能是導致胎盤CRH產生減少的原因。最後，無腦分娩胎盤重量較低也有文獻記載[200]。

下一個切割發生在CRH受體上。在小鼠和大鼠模型中，CRF- 1被認為是哺乳動物受體表達的代表，是胎兒垂體的主要受體[201]。在關鍵位置替換甘氨酸殘基會導致CRH與CRF-1受體之間的結合親和力顯著降低[202,203]。一次運輸通過當LAT1受體進入羊水時，草甘膦就可以在胎兒CRF-1受體的生物合成過程中取代甘氨酸，顯著降低CRH的結合活性，而CRH的結合活性已經降低。

一旦胎盤CRH產生減少和/或胎兒CRH刺激受損，一係列事件就會隨之而來，所有這些都有利於無腦畸形的結果。ACTH的存在使胎兒腎上腺組織的LDL結合能力翻倍[204]，可能是因為ACTH增加了腎上腺組織上LDL受體的數量。一項研究發現，ACTH增強小鼠和大鼠腎上腺組織中的LDL結合能力增加了5倍[205]。在這方麵，值得注意的是，LDL受體具有高度保守的三甘氨酸基序，這導致取代後的> LDL結合能力下降10倍，這可能會由草甘膦發生[206]。

LDL攝取增加導致更多的膽固醇酯運輸到胎兒腎上腺細胞內部[207]。在溶酶體將LDL顆粒降解為花生四烯酸、脂肪酸和遊離膽固醇後，一係列涉及線粒體和高爾基體內遊離膽固醇的酶促步驟最終導致DHEA-S的產生。胎兒DHEA-S是胎盤雌激素產生的燃料[175]。

鑒於無腦妊娠胎兒ACTH水平明顯低於正常水平;並且考慮到ACTH是產生胎兒腎上腺區LDL受體所必需的;鑒於LDL膽固醇是線粒體產生DHEA-S所必需的;那麼我們應該可以在無腦胎兒血清中看到低DHEA-S和高LDL顆粒。這正是我們所發現的。無腦妊娠胎兒臍帶血中LDL膽固醇含量比正常妊娠高5倍，血漿LDL與腎上腺重呈顯著負相關[208]。同樣，正常妊娠的胎兒血漿DHEA-S水平通常會攀升到300 μ g/mL以上，而在臍靜脈血漿DHEA-S中，當它到達胎盤時，其濃度應該是最高的，而在無腦胎兒中，DHEA-S的水平是無法檢測到的[209]。

早在1969年就有報道稱，胎盤硫酸鹽酶活性的降低與無腦臍帶血DHEA-S含量的降低有關[210]。同樣，在胎兒中，硫酰化是類固醇激素結合的主要模式，與成人中的葡萄糖醛酸化相反[211]。Laatikainen等人發現，胎盤對包括脫氫表雄甾體(DHEA-S)在內的胎盤提供的硫酸鹽類固醇的依賴程度高於胎盤對這些硫酸鹽激素的生產[212]。草甘膦幹擾硫酸鹽生產的能力已有大量文獻記載[71,80,213]。草甘膦接觸幹擾硫酸鹽結合，可能有助於解釋胎兒血漿DHEA相對正常的水平，但完全缺乏胎兒血漿DHEA- s[192]。後者幾乎完全需要胎盤雌激素合成，至少占底物池的95%[198]。

草甘膦在這方麵的最終削減與它對胎兒皮質醇產生的潛在影響有關。一項用ACTH挑戰暴露於草甘膦和其他農用化學品的魚的研究發現，草甘膦抑製皮質醇反應，但外源性ACTH可以使水平恢複到接近對照的水平。鑒於草甘膦對腎上腺細胞沒有直接毒性作用，作者假設草甘膦的作用在垂體和/或下丘腦水平[214]。胎兒皮質醇的產生在無腦胎兒中明顯較低[215]。皮質醇在懷孕和分娩中的作用是多種多樣的，但包括器官成熟，為產後世界的挑戰做準備[216]。

結論

導致無腦畸形有多種途徑，每一種途徑都可能受到草甘膦的不利影響。草甘膦已知的金屬螯合特性和對腸道微生物的不利影響導致多種維生素、礦物質和氨基酸蛋氨酸的缺乏，所有這些都與無腦畸形有關。草甘膦對發育所必需的絲氨酸蛋白酶有不利影響。草甘膦已被證明可誘導氧化應激，這將導致金屬蛋白酶隔離鋅和隨後的缺鋅。在作物上使用草甘膦與全球糖尿病流行密切相關，而孕產婦糖尿病是無腦畸形的一個重要風險因素。草甘膦引起的多種激素和酶的失調，以及同型半胱氨酸代謝受損，導致與無腦畸形相關的胎兒垂體和腎上腺病理。草甘膦對低密度脂蛋白受體完整性和整體內穩態的多重影響是另一個危險因素。雖然大部分證據仍然是間接的，但我們認為，在這裏提出的大多數論點表明，迫切需要進一步的研究來確認或否認這些聯係。

預防原則指出，“如果一項行動或政策在缺乏科學共識(即該行動或政策無害)的情況下，有可能對公眾或環境造成損害，則該行動或政策無害的舉證責任落在采取該行動的人身上”[217]。基於草甘膦的除草劑(GBHs)已被用於商業和住宅應用近45年。本文綜述的證據提供了許多非常具體的途徑，說明草甘膦可能以顯著增加無腦畸形風險的方式損害胚胎學和胎兒發育，而關於草甘膦的流行病學和動物研究也支持草甘膦與大腦神經發育受損有關。盡管世界各地越來越多的政府監管機構對GBHs的應用施加限製，但美國和其他國家繼續允許廣泛使用GBHs，盡管對安全性的擔憂日益增加，本文隻審查了其中的一小部分。鑒於妊娠導致的無腦畸形的嚴重性，我們強烈鼓勵監管機構遵循預防原則，暫停GBHs的商業和住宅使用，直到最終證明草甘膦在本審查中所述的無腦畸形的任何途徑中都沒有作用，在大量與草甘膦密切相關的其他病理中也沒有任何作用。在那之前，我們敦促知情的公眾在使用這些化學品和食用可能被汙染的食品時，牢記這些安全問題。


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文章類型:評論文章

引用:Seneff S, nighgl(2017)草甘膦和無腦畸形:千刀致死。神經生物學雜誌3(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2379- 7150.140

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出版的曆史:

  • 收到日期:2017年6月12日

  • 接受日期:2017年7月11日

  • 發表日期:2017年7月18日