摘要

PACE試驗的結論是，認知行為療法(CBT)和分級運動療法(GET)在管理肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征(ME/CFS)方麵中等有效，恢複率為22%。盡管如此，最近公布的個體參與者數據顯示，13.3%的患者在進入試驗後，已經在一種或兩種主要結果中康複。此外，在PACE試驗的另一項試驗中，被歸為康複組的人沒有達到健康久坐對照組的身體功能和疲勞評分，也沒有達到肯尼迪對康複的定義，即由於CBT或GET(單獨)，症狀消失，患者恢複到患病前的功能水平。因此，CBT和GET不會導致實際的恢複。

在CBT和GET治療後，分別有59%和61%的參與者在原始論文中被標記為改善者，而在最新發表的使用原始治療方案的論文中，PACE試驗的作者將這一比例降低到20%和21%;然而，在客觀的6分鍾步行測試中，隻有3.7%和6.3%的人是客觀的改善者。客觀的6分鍾步行測試定義為50%或50%以上的改善，這是試驗本身用來將某人歸類為改善者的標準。如果從分析中除去專家醫療護理的效果，那麼分別有0%和1.3%的患者在CBT和GET治療中得到客觀改善。強調像PACE試驗這樣的無盲試驗不應依賴於主觀主要結果，而應單獨使用客觀主要結果，或與主觀主要結果結合使用，作為方法上的保障，以防止在缺乏療效的錯誤推斷。客觀的個體參與者數據顯示，高達82.2%和79.8%的ME患者的健康可能分別受到CBT和GET的負麵影響。獨立的PACE試驗綜述顯示，這一比例在46%到96%之間，挪威、英國和荷蘭ME協會對3000多名患者的調查發現，這一比例在63%到74%之間。這些數據證實了許多研究的結論，即CBT和GET療法會對患者健康產生負麵影響，其中一項研究發現，82%的重度ME患者的症狀在GET療法後惡化。對個體參與者PACE試驗數據的分析表明，CBT和GET是無效的，(潛在的)有害的，這推翻了基於假設和觀點的生物心理社會模型。因此，我們應該停止使用CBT和GET作為ME/ CFS的(強製)治療，以防止醫生給患者帶來更多不必要的痛苦，這是所有傷害中最糟糕的，但完全可以預防的。

關鍵字

慢性疲勞綜合症;認知行為治療;認知行為療法;得到;分級運動療法;肌痛性腦脊髓炎;速度試驗;踱來踱去

縮寫

6MWT: 6分鍾步行測試;APT:適應性起搏療法;英國醫學雜誌;認知行為療法;美國疾病控製和預防中心;慢性疲勞綜合征;CFQ: Chalder疲勞問卷;首席醫療官(英國政府的主要醫療顧問);GET:分級運動療法;我:肌痛性腦脊髓炎; ME/CFS: Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome; SF-36: Short Form-36; SMC: Specialist Medical Care.

簡介

多中心PACE試驗涉及641例患者，是迄今為止針對肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征(ME/ CFS)進行的最大的認知行為療法(CBT)和分級運動療法(GET)試驗。該試驗旨在作為一項決定性試驗，比較“將起搏(定義為適應性起搏治療(APT)、CBT和GET)與單獨的專家醫療護理(SMC)結合使用”[1]，成本為800萬美元[2]。

PACE試驗的方法和結論是CBT和GET是中度有效的，如果他們接受這些療法[3]，22%的患者會康複，這一結論受到了患者的質疑和批評(迄今為止，PACE試驗的作者忽略了這一點)，並與患者的普遍經驗和ME/CFS的基本基礎相矛盾。具體來說，如果忽視症狀，增加運動量，症狀將會加劇，並導致複發[4]。

盡管部分資助該試驗的英國醫學研究理事會和PACE試驗的發起者倫敦瑪麗女王大學(QMUL)都有關於研究數據共享的政策，但對原始數據的信息自由要求被以無理的理由拒絕，[2]除外。這些機構聲明，公共資助的研究數據是一種公共產品，是為了公共利益而產生的，應該在最大可能的程度上及時公開提供。正如諾貝爾獎獲得者Südhof所總結的那樣，如果科學是由公共資助的，PACE試驗就是這樣，那麼“公眾有權詢問他們的資金是否花得很好。”更重要的是，在一個許多公開持有和表達的觀點明顯是錯誤的時代……重要的是，參與其中的公民要求證據來支持主張。此外，Wicherts等人探討了心理學研究中“作者不願分享數據”的問題，得出結論說，“大約50%的已發表的心理學論文包含報告錯誤”，“當錯誤涉及統計顯著性時，不願分享數據的情況最為明顯”[7]。最後，《英國醫學雜誌》(BMJ)的主編Godlee總結說，“患者不僅要作為參與者適當參與”，而且要參與試驗構想、“分析、報告和結果的傳播”[8]。

馬修斯根據《信息自由法》的要求，要求匿名選擇試驗數據，以使用PACE試驗協議中提到的改進和恢複的原始標準來分析研究，信息法庭在經過兩年的法庭鬥爭後下令公布數據。正如Rehmeyer所指出的，PACE試驗的三位主要研究人員和QMUL“拒絕了這一請求，認為惡意的患者會打破匿名化，公布參與者的姓名，從而損害試驗的聲譽。它再次提到了死亡威脅。”盡管如此，法院駁回了這些指控，認為它們是“瘋狂的猜測”，並“指出研究人員自己在法庭上承認，他們和PACE參與者都沒有收到死亡威脅”，盡管他們一再表示自己感染了[9]。

2016年9月8日，就在QMUL向Matthees公布所需數據的前一天(Matthees後來將數據提供給了其他人)，PACE試驗的作者在QMUL的網站上發表了兩篇文章。在這些文章中，他們重新分析了兩種主要結果，正如已發表的協議[10,11]中所概述的那樣，而不是原始出版物[1]中所使用的大量修改的結果。然而，作者得出了與原始出版物幾乎相同的結論，即使對PACE試驗的獨立審查，在今年年初發表，表明CBT和GET是無效的。

作為一名在GET導致嚴重複發後長期臥床的嚴重ME醫生，我可以從患者和醫生的角度提供組合的觀點。我可以確保患者適當地參與，不僅是作為參與者，而且是分析、報告和傳播結果。為此，我分析了PACE試驗個體參與者數據的結果，以客觀地回答以下問題:

• CBT和GET是ME/CFS有效和安全的治療方法嗎?
• 這些治療是否能使ME/CFS真正康複?
• 還有其他重要的發現嗎?如果有，是什麼?

生物心理社會模型及其兩種治療方法，CBT和GET

PACE試驗的生物-心理-社會模型基於這樣一個假設:最初的病毒感染會導致一個惡性循環，在這個循環中，當最初的感染已經被身體治愈很久時，個人因為害怕惡化症狀而避免活動。為了控製症狀，人們過度關注症狀，減少活動水平;這加劇了症狀，導致恐懼回避的信念，導致更多的不活動和隨後的去調節[1]。CBT和GET旨在治愈患者，通過挑戰恐懼的認知，鼓勵增加活動，並指導患者忽略他們的症狀，這些症狀不是疾病的症狀，而隻是解除[1]狀態的症狀。需要注意的是，CBT和GET與治療焦慮或抑鬱的CBT不同，也不同於在當地健身房進行的運動訓練。它們是基於生物心理社會模型，專門為ME/CFS[12]開發的。盡管PACE試驗的首席研究員White在2005年與人合著了一篇文章，作者在文中得出結論，“沒有共病精神障礙的慢性疲勞綜合症患者沒有運動恐懼症”，推翻了恐懼回避的信念。該模型的荷蘭支持者在2001年已經否定了該模型的去條件化方麵，當時他們得出的結論是“身體去條件化似乎不是慢性疲勞綜合症的持久因素”[14]。早在2005年，這兩項研究就推翻了生物心理社會模型。然而，任何相反的證據，即這是一種“醫學上的”、“複雜的、多係統的、通常是毀滅性的疾病”、“不是精神或心理疾病”的證據，都被簡單地忽略了，即使他們自己提供了證據。此外，支持該模型的客觀證據從未出現過，可能是因為它不存在[16,17]。 Therefore, the biopsychosocial model is a prime example of assumption and opinionbased medicine at a time when medicine should be evidence-based.

使用原試驗方案的Pace試驗作者的新分析

在向Matthees公布數據的前一天，在QMUL網站上發布的兩篇文章中，作者重申“PACE是一項隨機對照試驗”[10,11]，但正如該試驗的獨立評審所發現的那樣，沒有盲目、遮蔽或安慰劑對照組。因此，這是一項非盲試驗，它依賴於兩個主觀的自我報告的主要結果，疲勞和身體功能[1]，以及更多的自我報告和客觀的次要結果測量[5]。然而，正如Lilienfeld等人所總結的那樣，非盲試驗不應依賴主觀結果(而應使用[主觀和]客觀主要結果的結合而不是)[18]，因為它們對幹預措施的效果產生了過於樂觀的估計，甚至對缺乏幹預措施的治療效果產生了錯誤的印象。然而，幾乎所有的CBT和GET在ME/CFS中的試驗都依賴於主觀的主要結果，即使它們的定義不盲目。因此，醫學史上充滿了無效和有害的治療方法，而這些治療方法通常被認為是有效的，並被宣傳為有效的。Prasad等人的一項分析估計，今天40%的醫療實踐是無效的。此外，英國醫學雜誌的一個臨床證據項目審查了3000種現有的醫療實踐，得出的結論是，高達15%的[20]是有害的。當醫療實踐建立在錯誤的基礎上，往往是基於不充分和有偏見的證據，社會、患者和醫療係統的成本是巨大的[19]，正如Prasad等人[21]所總結的那樣，“在受歡迎的幾年裏接受治療的患者承擔了治療的所有風險，最終，沒有……收益”。

主觀的“靈魂工程師

PACE試驗將參與者定義為身體功能改善者，“如果他們在隨機化52周後得分達到75分或更高(滿分為100分)，或在該時間點比基線得分提高50%”;改善疲勞的藥物“在隨機化後52周評分為3分或更低(滿分為11分)，或者在這個時間點，Chalder疲勞雙峰評分量表的基線評分比基線評分下降50%”[11]。總體改善者的百分比，即那些在身體功能和疲勞[11]方麵都有所改善的人，從2011年論文[1]中提出的59%和61%下降到使用CBT和GET原始協議的標準時的20%和21%，[11]。由於所有治療組的患者也接受了專家醫療護理(SMC)，因此應該減去專家醫療護理的影響，導致CBT組和GET組的總體改善率分別為10%和11%。原始PACE試驗論文中公布的數據沒有考慮SMC效應，是[1]的6倍。即使不減去SMC的影響，在非盲法試驗中進行大量端點改變的影響仍然會使總體改善者的數量增加三倍。然而，PACE試驗的作者對CBT和GET得出了和以前一樣的結論，盡管59%和61%與20%和21%不一樣，更不用說減去SMC的影響後的10%和11%了。

此外，在接受被認為是中度有效的治療後，所有四個治療組的患者仍然病情嚴重，根據兩種主觀主要結果重新進入試驗[1,10]。此外，客觀結果顯示，在他們自己選擇的任何客觀指標上，如有多少患者返回工作崗位，或他們的健康水平[9]，都沒有顯著改善。最後，在對試驗的回顧中，6分鍾步行測試的結果顯示，ME/CFS患者仍然處於肺移植的等待名單上，要求國家病假工資和殘疾津貼的患者數量增加了，接受收入保護或私人養老金的患者數量實際上增加了一倍。

目的改進

PACE試驗依賴於兩個主觀結果來測試[11]的改善。如前所述，非盲法試驗應使用客觀結果(也作為主要結果)作為方法上的保障，以防止在沒有客觀結果的情況下對療效的錯誤推斷[18]。因此，在本分析中，使用6分鍾步行測試的個體數據(PACE試驗[22]發布的唯一客觀個體數據)來識別客觀改善者。該分析使用了與試驗本身相同的改善標準，即50%或以上[11]，將某人劃分為客觀改善者。

從表1可以看出，客觀改善的百分比如下:CBT組和GET組分別為3.7%和6.3%，APT組和SMC組均為5%。因此，使用主觀結果而不是客觀結果，並在試驗過程中進行廣泛的端點更改，分別導致CBT和GET的原始論文中改進結果的16倍和10倍膨脹。CBT和GET的新發生率分別是前者的5倍和3倍。然而，考慮到SMC的影響，CBT和GET的客觀改善率分別為0%和1.3%。因此，在CBT組中，沒有改善者，而隻有59%和20%。GET的改進劑數量分別是最初[1]和最新發布的文章中應有數量的47倍和16倍，[11]。

如表1所示，大多數主觀結果改善者客觀上沒有改善(93.7%和89.7%;除去SMC效應後，原文為100%，97.9%;81.5%和70%;在PACE試驗作者對CBT和GET的新分析中，如果去除SMC效應，則分別為100%和93.8%)。如此多的參與者缺乏客觀的改善，很可能是由於錯覺安慰劑效應(參與者產生了他們改善了的幻覺，而他們並沒有改善，與正常的安慰劑效應相反，確實發生了變化[18])和反應偏移偏差(根據Lilienfeld等人的說法，[18]發生時，幹預導致個體改變“他們對測量維度的評價標準”……對於使用自我報告測量的研究人員或臨床醫生來說，這是特別值得關注的。“這尤其值得注意的是，如果治療的基礎是改變患者對症狀的認知，導致患者高估幹預的效果，就像CBT和GET治療ME/CFS的情況一樣。

	認知行為治療	恰當的	SMC	得到
懷特等人。2011[1]	59％	42％	45％	61%
戈德史密斯等人，2016[11]	20％	9%	10％	21%
目的改進[22]	3.7%	5.0%	5.0%	6.3%
目的:在考慮SMC效應的情況下進行改良	0％	0％	5.0%	1.3%
White等人，2011年的假陽性[1]	(59 - 3.7): 59 x 100% = 93.7%	(42 - 5): 42 x 100% = 88.1%	(45 - 5): 45 x 100% = 88.9%	(61 - 6.3): 61 x 100% = 89.7%
White等人，2011年的假陽性[1]當考慮到SMC效應時	(59 - 0): 59 x 100% = 100%	(42 - 0): 42 x 100% = 100%	(45 - 5): 45 x 100% = 88.9%	(61 - 1.3): 61 x 100% = 97.9%
Goldsmith et al. 2016的假陽性[11]	(20 - 3.7): 20 x 100% = 81.5%	(9 - 5): 9x 100% = 44.4%	(10 -5): 10 × 100% = 50.0%	(21 - 6.3): 21 x 100% = 70.0%
Goldsmith等人在2016年的研究中考慮了SMC效應的假陽性[11]	(20 - 0): 20 x 100% = 100%	(9 - 0): 9x 100% = 100%	(10 -5): 10 × 100% = 50.0%	(21 - 1.3): 21 x 100% = 93.8%

表格1：改進劑的比例。
資料來源:White et al. 2011 [1];Goldsmith et al. 2016 [11];目的改進[22]。

以上也很好地說明了Lilienfeld等人[18]的結論，即非盲試驗不應依賴於主觀的主要結果，以避免在沒有主觀結果的情況下對改善和療效的錯誤推斷，並避免使患者接受無效和(潛在的)有害的治療。針對ME/CFS的CBT和GET試驗，從定義上看都是非盲法試驗，幾乎總是依賴於主觀的主要結果，鑒於PACE試驗中有大量主觀改善者在客觀上沒有改善，很可能其他試驗中客觀上沒有改善的改善者數量也同樣很高。這表明CBT和GET在沒有客觀證據基礎的情況下被推廣為有效的。

已恢複至基線水平

表2顯示了在試驗開始時，在身體功能量表(SF-36 PF)和/或Chalder疲勞問卷(CFQ)上被分類為恢複的參與者的比例，這是試驗的兩個(主觀的)主要結果。由於[5]試驗期間大量的端點變化，在一項試驗中，該比率為13.3%，作者得出的結論是22%的患者在CBT或GET[3]後恢複。每個人都會同意，一個病人不能病重到參加試驗的程度，同時在試驗開始時被標記為康複，而沒有接受任何治療，其醫療狀況也沒有改變。

得分在60分及以上，李克特得分在18分及以下，分別代表SF36身體功能量表和Chalder疲勞量表的恢複，分別為[3]。盡管如此，在PACE試驗開始的前一年，White等人發表了一篇2004年的出版物[23]，該出版物由PACE試驗的首席研究員White共同撰寫，發現健康的久坐對照組，與PACE試驗中相同的中位數年齡為38歲，身體功能中位數得分為100，雙曲線Chalder疲勞得分為0，這相當於Likert Chalder疲勞得分為0或1。這一發現讓人很難理解，在同一時間開始的同一作者進行的一項試驗中，身體功能評分低於100(實際上是60或以上)和李克特評分低於18的患者如何被歸類為康複患者。

在PACE試驗中，康複和嚴重疾病之間存在重疊，因為身體功能評分在60分或以上代表康複，盡管CDC從2005年的經驗病例定義得出的結論是，得分在70分代表身體功能[24]顯著下降。此外，Stulemeijer等人在2005年得出結論，65分及以下代表嚴重殘疾[25]。最重要的是，PACE試驗本身使用65分或更低的分數來將患者劃分為足以參加試驗[1]的患者。然而，南安普頓大學初級保健教授Lewith說:“我對發生的事情感到震驚。有一小群人持有固定的和相反的觀點，他們想要折磨數據，直到它證明他們所相信的。忽略導致上述結果的非盲法試驗中廣泛的終點變化，將對PACE試驗的結論產生足夠的懷疑，從而保證“獨立的重新分析和對匿名數據的公開訪問”，“應該……[27]雜誌的主編Godlee在一篇題為“數據透明是唯一的方法”的社論中總結道(這篇社論與PACE試驗無關)，她在文中還總結道:“有沒有可能一些數據……“太重要了，不能分享?”我不這麼認為”[27]。最後，盡管今年早些時候發表的PACE試驗的獨立評論顯示CBT和GET是無效的，但試驗的作者仍然忽視了這一點。 The reason for this, as noted by Ioannidis, is most likely that “investigators working in any field are likely to resist accepting that the whole field in which they have spent their careers is a “null field”” [28]. And as noted by Edwards, University College London‘s Emeritus professor of Connective Tissue Medicine, “The only people with fixed views who tortured the data to prove what they believe were the PACE authors” [29].

Lewith(2016年8月發表了一篇文章,由白色,和另一個速度試驗的主要研究者,他們發現,70%的參與者的速度試驗期間使用的補充和替代醫學試驗[30])也被忽略,如果複蘇的作者使用了他們自己的定義,按照他們自己的協議,和利用matthe說道。[31],然後他們的結論應該是,所總結的matthe說道et al .,對《議定書》中“規定的恢複閾值”所作的更改並非微不足道，因為它們產生了重大差異”，“使恢複估計平均膨脹了約4倍”。他們發現，根據該協議對恢複的定義，僅SMC的恢複率為3.1%;在輔助治療方麵，CBT的患病率為6.8%，GET為4.4%，APT為1.9%。Matthees等人的結論是，“與試驗研究人員發表的論文相比，認知行為療法和分級運動療法組的康複率並不顯著高於單獨的專家醫療護理”[31]。然而，PACE試驗的首席研究員White表示，“爭論是關於恢複的定義”，Matthees等人“使用了更保守的標準”[26]，盡管他們隻是使用了White等人從White等人自己定義的試驗方案中對恢複的[32]定義。此外，無論康複的定義如何，如果患者仍處於(嚴重)疾病狀態，則不應被標記為康複，而且在進入試驗的那一刻，患者不應根據一項或兩項主要結果已被歸類為康複。

複蘇

在30^th2016年9月，懷特在他的《衛報》的博客“最近的一個批評焦點是CBT和GET是否真的能帶來疾病的恢複或緩解，而不僅僅是減輕症狀。我們所說的康複是指從病人當前的疾病中康複——這並不一定等同於被治愈，因為有人可能會再次患病。為了解決這個問題，我們對數據進行了另一個測試，發現22%的人可以被認為通過CBT或GET康複。雖然比例不大，但其治愈率是其他兩種療法的三倍。其他研究表明，在CBT“[33]”後恢複的比例相似。然而，如果13.3%的參與者在進入試驗的那一時刻就已經根據一項或兩項主要結果(康複標準中的兩項)被歸為康複，並且康複的定義也與重病重疊，那麼22%的數字就過於樂觀了。

懷特沒有承認這一點，而是繼續寫了馬修斯等人(他們的作者還包括兩位統計學教授)的分析:“在這個傳奇故事的最新一步，一個沒有經過嚴格的科學同行評議，或在期刊上發表的博客聲稱CBT和GET沒有我們報道的那麼有效。作者通過一些調整得到了他們的數據，比如提高了康複的及格等級，並排除了那些報告自己“好多了”的患者。然而，正如PACE試驗的獨立評估(今年早些時候發表在一份同行評審的醫學雜誌上)所指出的那樣，如果你“好多了”，你已經有所改善，但你還沒有恢複，就像任何人都知道的，患流感之類疾病的人一樣。懷特在一篇文章中也說過《紐約時報》幾天前，“很難定義複蘇”[26]。然而，如果問一個普通人康複的意義，答案將是所有問題都消失了，健康已經恢複到患病前的狀態。肯尼迪是這樣表述的:恢複是“消除……症狀和恢複到發病前的功能水平"[34]。

醫學和心理學的曆史表明，對變化的主觀推斷，以及在非盲試驗(如PACE試驗)中依賴主觀結果的治療有效的結論，往往是錯誤的。為了盡可能降低風險，這種試驗不應依賴主觀結果，而應使用客觀的主要結果。為了解決PACE試驗中有多少參與者真正康複的爭議，肯尼迪對康複的定義需要客觀衡量。實現這一目標並避免在缺乏療效的情況下錯誤推斷的最佳方法是結合使用試驗本身的主觀和客觀的個體結果數據。因此，根據肯尼迪的定義[34]，患者需要滿足兩個標準才能被歸類為康複。第一個標準是一個健康的38歲的人的SF-36身體功能評分(兩個主觀主要結果之一)，這是PACE試驗參與者的中位年齡。根據Bowling等人[35](PACE試驗也使用了[35])，該得分為100，與White等人[23]報告的38歲健康久坐對照組的正常身體功能得分相同。

根據Bowling等人[35]的研究，健康的38歲人的身體功能得分不是正態分布，而是向一側傾斜，幾乎所有人都在最大範圍內;根據BMJ為讀者提供的統計資源，標準偏差將被嚴重誇大，不是一個很好的衡量可變性的方法，因此不適合使用[36]。

患者需要滿足的第二個標準是，在6分鍾步行測試[37](PACE試驗的客觀次要結果之一)中，患者需要達到的最小距離為600米和659米，分別是38歲健康女性和男性的正常距離。該測試能很好地反映患者進行日常生活次最大活動的能力，是評估患者狀態和/或治療幹預反應的可靠工具[38]。

盡管公布了個人數據，但作為試驗的兩項主觀主要結果之一的Chalder疲勞問卷並沒有用於Kennedy對恢複的定義，因為該量表不能全麵反映ME/CFS[39]的功能障礙、疲勞相關的嚴重程度和症狀。此外，它也沒有恰當地反映患有使人衰弱的神經免疫疾病的患者的健康惡化情況，這並不奇怪，因為這一儀器是由精神衛生專業人員開發的[40]。beplay最新下载因此，該量表上的改善可能僅僅是共病精神障礙的改善，在47%的試驗參與者[1]中存在。

如果我們使用這個量表，那麼正如White等人發現的那樣，一個健康的久坐的38歲的人的正常雙峰疲勞評分是0，正常的身體功能評分是100[23]。在PACE試驗中，CBT組、APT組和SMC組各有3例患者獲得了0分的雙峰評分，身體功能評分為100分，GET組各有2例患者。但是，如表3所示，當扣除SMC效應時，CBT組和GET組中沒有人達到White et al. 2004[23]中健康久坐對照組的分數，因此，PACE試驗中沒有人因CBT和GET而恢複。

表3還顯示，如果PACE試驗使用Kennedy對恢複的定義[34](該定義反映了實際的恢複，並通過使用PACE試驗本身的兩個結果進行分析來衡量)，則CBT組和GET組中分別隻有3.7%和2.5%的患者能夠達到38歲健康患者的正常身體功能評分。如果扣除SMC效應，則利率為1.2%和0%。此外，隻有兩名患者可能在6分鍾步行測試中也達到了正常分數。由於公布的個人參與者數據是匿名的，以至於參與者的性別被刪除了，所以不可能更精確。如果這兩名參與者是女性(一個在CBT組，一個在APT組，得分分別為631米和610米)，那麼兩人都將被歸類為恢複，因為這被認為是正常得分。如果這兩名參與者是男性，那麼試驗中的所有患者都不會因為沒有達到659米(男性的正常分值[37])而被歸為康複。(如果我們也使用個人查爾德疲勞問卷得分，試驗本身的另一個主觀主要結果，那麼無論CBT組參與者的性別，該參與者都不會被歸類為康複，因為其李克特和雙峰查爾德疲勞問卷得分分別為19和8，[22]。根據PACE試驗方案，需要將雙峰評分為3分或更低(滿分為11分)的患者歸為康複患者。在試驗期間，根據對PACE試驗[5]的獨立審查，該評分改為18分或更低(滿分為33分)的李克特評分。在PACE試驗的首席研究員的另一項試驗中，健康久坐控製的正常得分，如前所述，是0[23]的雙模態得分，相當於0或1的李克特得分)。

使用主觀和客觀結果的組合還強調了一個事實，即44.4%根據身體功能量表(主觀結果)康複的患者在6分鍾步行測試(客觀結果)中沒有取得統計上顯著的客觀改善，根據Wise等人[41]，這需要至少86米的改善。

總之，CBT和GET並不會導致(實際的)康複，就像患者長期以來所說的那樣，這一點被生物心理社會模型的支持者所忽視，他們使用無盲試驗，依賴主觀結果，使用康複的定義，包括嚴重疾病;因此，ME/CFS在CBT和GET試驗中的恢複僅僅意味著患者主觀上有輕微改善。這與真正的康複毫無相似之處，但卻導致了對沒有康複的錯誤印象，以至於醫生、政客、政策製定者和全球其他人士都認為CBT和GET能帶來康複，但實際上並沒有。正如McGrath在他的BMJ博客中所說的，“像所有的患者一樣，我從臨床研究中最想要的是有效的治療，而不是那些僅僅在紙上看起來不錯的治療”，這是基於對積極結果的有偏見的研究[42]。如果你已經因ME/CFS臥床數年或數十年，你不關心治療的名稱，你想要的是你的健康和獨立回來，這樣你就可以回到工作和正常的生活。正如Radenkova所說:“如果單腿站立，倒著唱國歌能治愈這種可怕、痛苦的疾病，那麼我會這麼做，我知道所有其他患者”(原文如此!)“有同樣的感受”[43]。

PACE試驗最初被認為是決定性的試驗[1]，它現在證實了患者們長期以來的說法:CBT和GET是無效的，不會導致康複(正如生物心理社會模型所說的那樣)，並且構成了ME/CFS研究的死胡同。研究結果還表明，生物心理社會模型的支持者現在又一次決定性地推翻了他們自己的模型。這與他們在2005年的報告相似，當時他們推翻了他們的模型[13]的恐懼回避方麵，在2001年[14]已經推翻了去條件化方麵，如前所述。

CBT和GET安全嗎?

多年來，正如作者在他們的方案中所指出的，根據生物心理社會模型[32]的支持者，患者組織報告的CBT和GET的安全性與接受這些治療相關的最小風險之間一直存在差異。

為了解決這一爭議，需要通過使用最新發布的6分鍾步行測試的個體參與者數據客觀地分析安全性，這是科學地代表患者狀態和/或治療幹預反應的唯一客觀結果數據。如表4所示，分別有23.0%和13.8%的患者受到CBT和GET的負麵影響。

此外，CBT組和GET組分別有23.0%和30.6%的患者在52周時沒有參加6分鍾步行測試。然而PACE試驗本身得出的結論是，隻有5%的患者退出了[1]。然而，正如Lilienfeld等人[18]所總結的那樣，“退出治療的患者並不是所有患者中的隨機子樣本。”那些沒有改善或出現不良反應的人最有可能退出治療。然而，許多研究人員和研究並沒有考慮到這一點，因此，“可能會錯誤地得出結論，認為他們的治療是有效的，隻是因為他們剩下的客戶是那些已經改善的”[18]。

此外，PACE試驗使用了牛津標準[1]，它不需要ME的主要特征(在做瑣碎事情後異常延遲的肌肉恢複[44])。牛津標準的創建者之一David(與White共同撰寫了該標準，PACE試驗的另一名主要研究人員)指出，這些標準是“不太嚴格的操作性定義，本質上是慢性……無神經體征的疲勞……與……精神症狀……作為常見的相關特征”[45]。因此，美國國立衛生研究院在2015年得出結論，“牛津標準……是有缺陷的，包括患有其他疾病的人，混淆了解釋科學的能力”，不應該再使用了[5]。

White et al.[23]在PACE試驗開始的前一年發表了一項研究，並與White共同撰寫了該研究，指出其患者“根據Fukuda et al.的標準診斷……修改為無共病精神障礙。所有精神疾病都被排除在外"。Reeves等人[46]在2003年得出結論，“在研究中，如果存在一種可能解釋慢性疲勞狀態的醫學或精神狀況，就排除了慢性疲勞綜合症的分類，因為重疊的病理生理學可能會混淆特定於慢性疲勞綜合症的發現”。

盡管有這些發現，PACE試驗仍然使用牛津標準，忽略了他們自己的建議。在使用牛津標準[1]選擇患者參加試驗後，使用倫敦標準作為次要標準。PACE試驗本身得出的結論是，根據倫敦標準[1]，隻有56%的入選患者患有ME。此外，使用牛津標準選擇的47%的患者患有抑鬱症或焦慮症[1]，這些患者實際上可能從鍛煉[16]中受益。與此相反，ME患者在運動後會出現恢複延遲、症狀惡化和複發，如Paul等人[47]和Black等人[48]等人提供的客觀證據顯示。White et al.[23]的研究，在前麵討論過，“發現運動誘導TNF-α濃度持續升高，三天後仍然存在，這隻發生在CFS患者中”(在White et al. 2004[23]中注意到TNF-α是一種促炎細胞因子)。倫敦大學學院結締組織醫學名譽教授愛德華茲指出，他率先在類風濕性關節炎(RA)中使用利妥西單抗，“風濕性關節炎的疲勞是由TNF - α引起的。如果去掉TNF，就不會出現疲勞。此外，作者指出，“我們發現，在較長的70%次最大運動測試和較短的100%最大運動耐力測試之間，免疫或肌肉反應沒有差異。與我們患者的[23]的正常活動相比，這兩項運動測試都是足夠異常的壓力源。 Specifically, exercise led to immunological abnormalities in patients with ME/CFS that, three days later, were still present and detectable in the blood. This was known before the PACE trial started, which included exercise therapy, even though this suggests that exercise is the problem, not the answer. It also indicates that White et al. [23] had shown once again that ME/CFS is a physical disease, disproving White‘s own biopsychosocial model as an explanation for this disease in the year before the PACE trial (which was based on this model) started [1].

因此,評估患者的最大數量我交貨,負麵影響CBT,速度試驗,惡化的患者數量應結合患者的數量輟學並且不做6分鍾步行試驗在52周,然後除以試驗中,有我的患者數量(根據倫敦標準)[1],而不是“隻是”牛津定義疲勞引起的精神障礙。

從表4可以看出，個體數據顯示，高達82.2%的ME患者和79.8%的ME患者分別受到了CBT和GET的負麵影響。基於嚴重不良事件的百分比(包括死亡、住院、嚴重和持續性殘疾的增加、……)，這些比率與CBT和GET分別為1%和2%的比率存在巨大差異。如果有生命危險或需要幹預以防止其中一種[1])，試驗就會宣布這兩種治療是安全的[1]，即使這些問題中的大多數是患者不會抱怨的問題。因此，個體數據顯示CBT和GET可能是有害的，這與患者長期以來的說法一致，也與上述White et al.[23]在2004年的研究一致，該研究發現運動導致ME/ CFS的免疫損傷。這也與許多研究的結論一致。例如，比利時CFS參考中心的Sabine等人[50]的一項綜述顯示，在接受CBT和GET治療後，“身體能力沒有改變;就業狀況下降了”，“依靠疾病津貼生活的患者比例增加了”。PACE試驗的獨立回顧發現，“46%的患者報告其ME/CFS症狀增加，31%報告肌肉骨骼症狀，代表ME中的M, 19%報告神經不良事件，代表ME中的E。”因此，根據挪威(2014年)、英國(2015年)和荷蘭ME協會(2016年)的調查報告，受CBT和GET負麵影響的參與者比例在46% - 96%”[5]，很可能在63% - 74%之間，涉及3000多名患者[51-53]。Twisk和Maes發現“許多患者報告CBT和GET對他們產生了負麵影響，他們中的大多數甚至報告嚴重惡化”[54]。 Núñez et al. [55] found that treatment with CBT and GET led to “worse SF-36 physical function and bodily pain scores.” Koolhaas et al. [56] found that 38% of patients had been affected adversely by CBT, “the majority of them even reporting substantial deterioration.” And they also noted that “A striking outcome is that the number of those respondents who were in paid employment or who were studying while taking part in CBT was adversely affected” and they concluded that “Over all, CBT for ME/CFS does not improve patients’ well-being: more patients report deterioration of their condition rather than improvement” [56]. And a review by Kindlon found that in 82% of patients with severe ME their symptoms were made worse by GET [57]. And treatments that are harmful, breach the Do No Harm Principle, one of the most important principles of medicine, and should not be used.

討論

PACE試驗是迄今為止進行的最大的CBT和GET試驗，被確立為測試它們在ME/ CFS中的安全性和有效性的決定性手段。根據醫學研究理事會研究谘詢小組和CMO工作組的結論，ME和CFS是同一種疾病[32]，生物-心理-社會模型假定:“對症狀的無益解釋、對參與活動的恐懼信念以及對症狀的過度關注是駕駛障礙和症狀嚴重程度的核心”[58]，“去調節(肌肉力量喪失和運動能力下降)和避免活動……保持疲勞和殘疾”。

CBT和GET旨在通過讓身體再次習慣活動來逆轉這些信念，並通過這樣做，治愈ME/CFS。試驗本身得出的結論是，這兩種治療方法都是中等效果的，22%的患者在CBT和GET[3]後康複。該試驗的結果和方法受到了患者和其他人的批評。對原始數據的信息自由要求，除了一個以外，都以無理取鬧為由被拒絕了。然而，最近一個法庭駁回了這些論點，並命令作者將患者個人數據公布給馬修斯，馬修斯隨後將這些數據提供給其他人，並親自發表了一份初步分析報告。使用最初的試驗方案恢複標準Matthees等人[31]表明，單純專科醫療的恢複率為3.1%，CBT為6.8%，GET為4.4%，APT為1.9%，而且“以前報告的恢複率平均被誇大了四倍。”此外，與試驗研究人員發表的論文相比，“CBT和GET”的恢複率並不明顯高於單獨的專家醫療護理。

在向Matthees公布數據的前一天，PACE試驗的作者自己發表了兩篇新論文，使用原始試驗的協議對數據進行了新的解釋[10,11]。盡管CBT和GET的改善者的數量分別從59%和61%下降到20%和21%(因此，由於在試驗期間進行了廣泛的終點變化，在原始論文中是3倍)，作者仍然得出結論，“這些結果與主要PACE結果論文中報道的結果非常相似”[11]，即使59%和61%與20%和21%不“非常相似”。目前的分析發現，CBT和GET的客觀改善者數量實際上分別為3.7%和6.3%(如果扣除SMC的影響，則為0%和1.3%)。因此，可以說，CBT和GET的初始數據分別被誇大了16倍和10倍。這是使用主觀而非客觀的主要結果和在非盲試驗中大量改變終點的結果(沒有考慮SMC效應;如果考慮到SMC, GET會增加47倍，沒有人因為單獨的CBT而客觀上有所改善)。

PACE試驗的作者在他們新發表的文章中得出結論:“總之，這些結果支持我們最初的解釋，即CBT和GET可以安全地添加到SMC中，以適度改善慢性疲勞綜合征的結果。”“(10、11)。然而，作者忽略了一個事實，即在中度有效的治療後，根據兩種主要結果，所有四個治療組的患者病情仍然嚴重，可以重新進入試驗[1,10]。此外，PACE試驗的長期隨訪研究的主要發現是，四種治療方法之間的療效沒有差異，正如PACE的獨立綜述所發現的那樣，沒有一種治療方法是有效的，也發現客觀結果顯示患者[5]完全沒有改善。此外，2016年7月，美國聯邦醫療保健研究和質量局在得出結論認為沒有證據表明這些治療是有效的[59]後，取消了對CBT和GET的推薦。

目前的分析顯示，13.3%的患者在進入試驗的那一刻就已被歸為康複，其中一項或兩項主要結果均為康複。然而，如果使用了類似於實際康複的定義，如Kennedy[34]所定義的，那麼恢複的患者百分比在CBT和GET中都不是恢複論文[3]中所述的22%，而是CBT組為0-0.6%，GET組為0%。如果正常的身體功能評分為100，健康的久坐的38歲的人正常的Chalder疲勞評分為0，正如White等人[23]所發現的那樣，那麼在PACE試驗中沒有人會因為CBT或GET(單獨)而恢複。White等人[23]是PACE試驗的首席研究員之一，在PACE試驗開始一年前發表了該研究。證實了患者長期以來一直說的，這些治療並不能(實際)恢複。

關於這些治療的安全性，PACE試驗得出結論，CBT和GET是安全的，因為嚴重不良事件的發生率很低，“包括死亡，住院”等，如上[1]所述，盡管這些問題中的大多數是患者不抱怨的問題，因為患者長期以來一直說CBT和GET會使症狀惡化並導致複發。PACE試驗的獨立審查發現，在CBT和GET[5]之後，要求國家病假工資和殘疾津貼的患者數量增加了，接受收入保護或私人養老金的患者數量實際上翻了一番，這表明這兩種治療實際上傷害了患者。此外，研究還顯示“受CBT和GET負麵影響的參與者比例在46%到96%之間”[5]。挪威(2014)、英國(2015)和荷蘭ME協會(2016)對3000多名患者的調查發現，這一比例在63%到74%之間[51-53]。此外，Twisk和Maes總結道，“用無效的、無證據的和潛在有害的方法治療ME/CFS患者是不道德的……CBT /得到”[54]。Núñez等，Koolhaas等和Sabine等[50,55,56]回顧了比利時CFS參考中心CBT和GET的有效性，發現CBT和GET對患者健康有負麵影響。此外，Koolhaas等人[56]對CBT的結論是:“聲稱……關於這種療法的有效性……有……正如Helmfrid總結的那樣，使用CBT和GET治療ME/CFS是沒有證據的，“分級運動療法往往會導致惡化”[16]。此外，對客觀個體PACE試驗數據的分析(如表4所示)顯示，分別接受CBT和GET治療的ME患者中，高達82.2%和79.8%的患者的健康可能受到這些治療的負麵影響。

客觀改進者的數量非常少，如分析所發現的(3.7%和6.3%;如果CBT和GET分別去掉SMC效應，則分別為0%和1.3%)強調了一個事實，即非常高比例的改進者沒有在客觀上得到改善(93.7%和89.7%;在最初的PACE試驗論文[1]中，如果去掉SMC效應，則為100%和97.9%;81.5%和70.0%;在PACE試驗作者自己提出的新分析中，如果去掉SMC效應，由於CBT和GET，分別為100%和93.8%[11])。如上所述，與試驗報告相反，CBT和GET不會導致實際康複。這證實了Lilienfeld等人[18]的結論，即非盲試驗，如PACE試驗，不應依賴主觀結果，而應使用客觀的主要結果(以及)作為方法上的保障，以防止在缺乏療效的錯誤推斷。不堅持這個簡單的事實導致了數十年來ME/CFS患者接受無效和(潛在的)有害的治療，並且在這個過程中浪費了大量的資金和資源，PACE試驗現在明確地表明了這一點。這證實了患者一直以來對CBT和GET的無效和有害的看法是正確的。它還凸顯了醫療行業幾十年來一直忽視的一個主要問題，即患者一再表示，這兩種療法無效，而且有害。 The medical profession needs to devise safeguards to protect patients against these practices. Even more importantly, we are not „just“ talking about CBT and GET for ME/CFS; according to Prasad et al. [19], 40% of current medical practices are ineffective and up to 15% are actually harmful according to a BMJ clinical evidence project [20].

保護患者健康的一種方法是，關於心理療法、CBT、GET或其他試驗的研究文章(根據定義)是非盲的(即使它們被標記為隨機對照試驗，但它們並不是)，並且報告其治療僅基於主觀結果是有效的，應該在摘要和結論中包括來自作者或雜誌的警告，這些結果可能是假陽性，除非它們有客觀的支持。這將防止過去幾十年在ME/CFS研究和治療中發生的類似情況，這些情況是由生物心理社會模型決定的，這是一個基於假設和意見的模型，正如Helmfrid總結的那樣，“與生理學發現不一致”[16]，[17]缺乏任何客觀證據，而醫學應該是循證的。

在最近的一篇社論國際護理協調雜誌， Vrijhoef和Steuten特別提到了PACE試驗的問題，並得出結論，“期刊應該明確要求作者描述他們的研究發現與患者的相關性”[60]。因此，從2016年秋季開始，作者必須“從患者的角度插入一個關於研究結果相關性的單獨段落”。這使得作者必須與患者合作，以便他們的出版物被接受。這裏的關鍵論點是，當為循證醫學提供信息的研究與患者無關時，那麼它從一開始就不應該被執行”[60]。如果所有的醫學期刊都有這一政策，數以百萬計的美元就不會在幾十年裏浪費在無效的(潛在的)有害的治療方法上，例如，治療ME/CFS的CBT和GET。此外，患者將獲得長期有效的治療(由於上述原因，這些治療仍然缺乏)，恢複健康和獨立，並使患者能夠重返工作崗位，為社會節省數十億美元[61]。

結論

PACE試驗得出的結論是，CBT和GET是中度有效的，並導致22%的恢複率。然而，最近發布的個體參與者數據[22]顯示，13.3%的患者在進入試驗後，在一種或兩種主要結果上已經恢複，如表2所示。此外，在PACE試驗的另一項試驗中，被歸為康複組的人沒有達到健康久坐對照組的身體功能和疲勞評分，也沒有達到Kennedy對康複的定義[34]，即由於CBT或GET(單獨)，症狀消失，患者恢複到患病前的功能水平。因此，CBT和GET不會導致實際的恢複。

	認知行為治療	恰當的	SMC	得到	總計
SF-36 PF	21 (13.0%)	19 (11.9%)	24 (15.0%)	14 (8.8%)	78例(12.2%)
CFQ	0 (0%)	2 (1.3%)	0 (0%)	2 (1.3%)	4 (0.6%)
Sf-36 pf & CFQ	0 (0%)	1 (0.6%)	1 (0.6%)	1 (0.6%)	3 (0.5%)
SF-36 PF和/或CFQ	21 (13.0%)	22 (13.8%)	25 (15.6%)	17 (10.6%)	85例(13.3%)
數量的參與者	161	159	160	160	640

表格2：在進入試驗時，患者在一項或兩項主要結果中已經康複的比例。SF-36 PF: SF-36物理功能
CFQ: Chalder疲勞問卷來源:個體參與者數據[22]。

對於CBT和GET, 59%和61%的參與者在最初的試驗論文中分別被標記為改善者。在最新發表的使用原始協議[11]的PACE試驗作者論文中，這一比率被降低到20%和21%。然而，隻有3.7%和6.3%是客觀改善者。如果除去SMC的影響，則由於CBT和GET，分別有0%和1.3%的客觀改善。這證實了Lilienfeld等人的一項綜述的結論，即像PACE試驗這樣的無盲試驗不應依賴於主觀的主要結果，而應單獨使用客觀的主要結果或與主觀結果一起使用，作為一種方法上的保障，以防止在缺乏療效的情況下的錯誤推斷[18]。

客觀個體參與者數據[22]顯示，在高達82.2%和79.8%的ME患者中，他們的健康可能分別受到CBT和GET的負麵影響。獨立的PACE試驗綜述顯示，[5]的比例在46%到96%之間，而挪威、英國和荷蘭ME協會對3000多名患者的調查顯示，[5]的比例在63%到74%之間[51-53]。這些發現證實了許多研究的結論[16,50,55-57]，即CBT和GET會對患者健康產生負麵影響，其中一項研究發現，82%的重度ME患者服用GET[57]後症狀加重。

對個體參與者PACE試驗數據的分析表明，CBT和GET是無效的，(潛在的)有害的，這推翻了基於假設和觀點的生物心理社會模型[1,58]。因此，CBT和GET不應被用作ME/CFS的(強製)治療。這將防止醫生進一步給病人造成不必要的痛苦，這是所有傷害中最糟糕的，正如斯賓塞的結論，完全可以避免[62]。

的利益衝突

作者聲明沒有利益衝突。

確認

我衷心感謝我的父母為我打印演講備忘錄並校對手稿，也感謝瓦萊麗·艾略特·史密斯和同行審稿人對手稿早期版本的寶貴意見。

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文章類型:評論文章

引用:Vink M(2017)個體PACE試驗數據評估:在肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征中，認知行為和分級運動療法無效，不會導致實際康複，陰性結果可能高於報道。神經生物學雜誌3(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2379-7150.136

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出版的曆史:

收到日期:2016年10月21日

接受日期:2017年1月3日

發表日期:2017年1月10