摘要

最近，阿爾茨海默病神經成像計劃(ADNI)的觀察發現，腦澱粉樣蛋白水平較高的MCI的認知能力下降速度比腦澱粉樣蛋白水平相對較低的MCI快。然而，在一個正常患者的大腦中，澱粉樣蛋白水平幾乎與輕度認知障礙患者的大腦相同，認知能力卻完全沒有下降。因此，圍繞著正常、MCI和AD患者的大腦在澱粉樣蛋白毒性方麵的差異存在著激烈的爭論。MCI有一些未知因素，在澱粉樣蛋白的存在下毒性增加，這是合理的，但正常患者的大腦沒有這樣的未知因素。此外，我們觀察到同型半胱氨酸(HA)在MCI中的神經退行性作用明顯高於正常患者的大腦，且在澱粉樣蛋白存在時，HA毒性增強。因此，前麵提到的未知因素很有可能是HA。

澱粉樣蛋白假說是一個合理的AD致病理論，但需要一些修改來闡明人類AD的過程。此外，一種含有HA的新病原體可以修改這種澱粉樣蛋白假說。因此，澱粉樣蛋白誘導HA磷酸化-tau毒性，澱粉樣蛋白誘導AD神經退行性變。

HA可誘導無澱粉樣蛋白的神經退行性變，HA可誘導無澱粉樣蛋白的AD。

MCI患者血液HA

我們最近測定了MCI患者的血液HA水平，發現其水平明顯高於正常人(p<0.001 MCI vs正常患者;n = 13[1]。

這種血凝素水平可能引起血腦屏障(BBB)的破壞，然後能夠進入大腦。血凝素進入大腦的程度尚不清楚;然而，我們的初步觀察顯示，早期MCI患者腦脊液中的HA水平約為100 nM，而正常患者[1]的HA水平約為1 nM。這些結果表明，在澱粉樣蛋白存在的情況下，MCI患者的HA可誘導神經退行性變，因此，認知能力下降的發生比正常患者更快。因為我們發表的數據表明，1 μ M的HA在澱粉樣蛋白[2]存在的情況下破壞神經元。

此外，HA誘導的α -突觸核蛋白[3]，這種誘導被γ分泌酶抑製劑[1]抑製，這表明HA結合了澱粉樣蛋白和α -突觸核蛋白的毒性。

澱粉樣蛋白假說是AD的致病理論，但需要進行一些修改才能確定人類AD的過程。此外，我們的HA發病機製的新理論能夠修正澱粉樣蛋白假說。因此，澱粉樣蛋白誘導HA的磷酸化tau毒性，從而導致澱粉樣蛋白誘導AD的神經退行性變。

單純HA可誘發無澱粉樣神經退行性變，無澱粉樣AD也可由HA誘發。

我們觀察到AD患者的MMSE評分與尿同型半胱氨酸水平呈正相關。同型半胱氨酸(HA)被報道在3xTg-AD小鼠模型[4]中具有致病性。這種血凝素被主動排泄到尿液中。然而，當這種尿排泄被抑製時，外周血中的HA增加，從而可能幹擾大腦功能，MMSE評分將降低[1]。

同型半胱氨酸是神經生理學領域中著名的穀氨酸能神經遞質[5]。然而，HA的生理作用尚未闡明。最近，Countiho M等人[5]報道了PGA豚鼠模型的強直性不動是由HA控製的。他們報告說，壓力事件釋放HA，控製豚鼠的靜止。然而，HA不是通常的發射器。當-腎上腺素能受體被激活時，血凝素水平增加，並由星形膠質細胞[6]釋放。因此，HA的釋放需要特殊的條件，從而影響正常的神經元傳遞。這種特殊狀態類似於壓力。

HA誘導神經退行性毒性

已經證實過量穀氨酸可以破壞神經元[7]和HA可以實現神經退行性變在微摩爾水平[3]。通常情況下，血凝素的生理水平在納摩爾級別[3]。然而，當大腦經過甲氨羥酸藥物的特殊處理後，HA會以摩爾量增加，破壞神經元，從而誘發認知障礙[8]。HA會導致神經退行性變、抑製線粒體組分I、代謝變化和乳酸生成[9,10]。

HA的神經退行性毒性與阿爾茨海默病的病理有關

阿爾茨海默症的病理被認為是基於澱粉樣蛋白級聯假說[11]，而HA專門產生β -澱粉樣蛋白42。神經退行性變也與磷酸化tau蛋白[12]有關。此外，HA在澱粉樣蛋白存在的情況下誘導α -突觸核蛋白，而γ酶抑製劑抑製HA產生α -突觸核蛋白。從這兩個結果可以得出結論，HA通過β澱粉樣蛋白42的產生誘導β澱粉樣蛋白42和α -突觸核蛋白的產生。

HA是β 42澱粉樣蛋白和α突觸核蛋白的結合物。眾所周知，澱粉樣蛋白病理刺激鈣通量[13]，刺激氧自由基形成[14]，由同型半胱氨酸或蛋氨酸產生同型半胱氨酸。最近有報道稱，α -突觸核蛋白[15]可誘導磷酸化tau蛋白。然而，這些結果是使用體外係統獲得的。因此，需要進一步闡明HA在體內係統中的致病活性。

HA在3xTg-AD小鼠模型中的致病活性

AD是一種與癡呆相關的年齡相關性進行性神經退行性疾病，其確切的致病機製尚不清楚。我們之前報道過HA可能是AD患者大腦中的病理生物標誌物之一。此外，HA水平的升高可能誘導神經元內β澱粉樣蛋白(Ab)肽的積累。在本研究中，我們進一步研究了HA在AD小鼠模型中的病理作用。4個月大的病理前3xTg-AD小鼠海馬區HA水平高於同齡的非轉基因小鼠。這表明血凝素積累可能先於Ab型和同體病變。然後，我們給3個月大的3xTg-AD小鼠喂食維生素b6缺乏的食物3周，以增加大腦中的HA水平。同時，小鼠在接受b6缺乏飲食的同時，每3天通過導管靜脈注射生理鹽水或抗ha抗體。我們發現，與鹽水注射對照組相比，接受抗ha抗體的小鼠顯著抵抗維生素B6缺乏引起的認知障礙，大腦中與ad相關的病理變化減弱。12個月大的3xTg-AD小鼠在正常飲食的同時接受抗ha抗體注射，也觀察到類似的神經保護作用。 We concluded that increased brain HA triggers memory impairment, and this condition deteriorates with amyloid and leads to subsequent neurodegeneration in mouse models of AD [2].

根據我們的觀察，我們得出結論，HA在3xTg-AD小鼠模型中表現出致病活性。這些3xTg-AD小鼠有三種基因轉化(APP、早衰蛋白和Tau)，其中致病過程被認為是由APP-、早衰蛋白和Tau激活的基因誘導的。因此，澱粉樣蛋白在3xTg-AD小鼠中很重要。然而，我們的研究結果也表明，致病性HA與這種有害的澱粉樣蛋白活性[2]有關。

人類致病性HA活性

在3xTg-AD小鼠模型中，HA被認為是致病的。然而，尚未確定HA是否與人類有關。我們調查了AD患者(n=70)和非癡呆對照組(n=36)尿HA水平和MMSE評分之間的關係。

我們發現兩個變量(尿HA水平和MMSE評分)之間存在顯著的正相關(r=0.31, p=0.0008, n=70)。這種關係在女性中強於男性(r=0.43, p=0.005, n=44);R =0.48, p=0.02，男性n=22)。AD組尿HA水平與對照組比較差異有統計學意義(AD: 8.7±7.5,n=70;非癡呆對照組:13.3±9.4,n=36, p<0.01)。此外，衰老和吸煙是降低尿HA水平的因素。我們的初步研究表明血HA(血µM)和尿HA水平(尿mM)呈負相關，具有統計學意義(r=−0.6,p=0.007, n=19)。

基於這些結果，我們推測減少尿排泄引起血液中HA水平升高，從而導致認知功能障礙。本研究還提示血凝素可能是尿毒症腦病的一種神經毒素。然而，血HA如何影響認知腦功能[16]是一個問題。

其他證據支持人類中致病性HA活性

已有一些報告表明，HA參與了AD的致病過程。首先，Vlassenko等人[16]報道了正常大腦中區域好氧糖酵解和澱粉樣蛋白沉積之間可能的聯係。我們認為這一現象可能是由HA引起的，因為HA已知是正常大腦[5]中的一種神經遞質，並誘導未成熟的幼鼠癲癇發作。在幼犬的大腦中，代謝被改變為更強的糖酵解[10]。此外，HA誘導Aβ 42[3]的神經元內積累，HA抗體可減輕3xTg小鼠[2]的AD病理。

第二，據報道，通過B族維生素降低同型半胱氨酸可以減緩輕度認知障礙患者加速腦萎縮的速度[17]。此外，該報告還表明同型半胱氨酸可誘導腦萎縮。然而，同型半胱氨酸本身在生理水平上具有較低的神經退行性變活性，目前尚不清楚是什麼導致了神經退行性變。同型半胱氨酸的HA表現出這種效果。

在《自然》雜誌上發表的一項研究[18,19]中，斯坦福大學醫學院的科學家們在老年小鼠的血液中發現了一些物質，這些物質可以使年輕的大腦表現得更老。這些物質的含量隨著年齡的增長而增加，似乎會抑製大腦產生對記憶和學習至關重要的新神經細胞的能力。這些發現提出了一個問題:是否有可能通過消除或減輕這些明顯有害的血液源性物質的影響來防止大腦老化。

APOE4是參與AD發展的基因。APOE4增加了血腦屏障[20]的通透性，從而使發病的外周血通過血腦屏障，幹擾大腦功能。該報告表明APOE4可能是一種早發基因。最後，第三篇報道描述了一個早期AD患者表現出海馬血腦屏障破壞的跡象。然而，這些報告並沒有描述血液中哪些因素參與其中，以及是什麼導致了老年海馬中血腦屏障通透性的增加。

據報道，HA可能是血[22]中AD的致病因子，它通過激活NMDA受體HA[23]增加BBB通透性。

HA致病活性改變澱粉樣蛋白假說

澱粉樣蛋白假說被認為是阿爾茨海默病的主要病理機製;然而，最近的發現(特別是ADNI)為澱粉樣蛋白假說提供了強有力的辯論。ADNI報告指出，與大腦中澱粉樣蛋白含量相對較低的MCI患者相比，澱粉樣蛋白含量較高的MCI患者認知能力下降的速度更快。而在澱粉樣蛋白水平與MCI相近的正常大腦中，認知能力完全沒有下降。值得注意的是，正常大腦中無法觀察到澱粉樣蛋白毒性。因此，我們很容易認為澱粉樣蛋白對正常大腦功能沒有致毒性。然而，許多小鼠模型實驗發現澱粉樣蛋白確實對神經元功能有毒性作用。因此，還不清楚為什麼澱粉樣蛋白沒有顯示出對人腦有任何有害影響。自然地，肯定有其他因素支持澱粉樣蛋白在人類中的毒性，而在小鼠中可能不存在。包括HA在內的人類其他因素如下:第一，小鼠在[24]歲時不抑製HA的尿排泄，但人類會。 This indicates that HA blood levels in humans increase with age, which consequently increases the HA levels in the brain via the deterioration of BBB permeability by HA. Second, HA produces amyloid beta 42 and this amyloid accumulate in the neurons, which induces alphasynuclein, and consequently, induces phosphorylated tau. Third, normal brain has very low levels of HA, which facilitates the amyloid-induced phosphorylated-tau toxicity. Therefore, the normal brain does not exhibit amyloid toxicity.

事實上，澱粉樣蛋白促進HA毒性。然而，HA單獨可誘導無澱粉樣蛋白的神經退行性變。對正常大腦的觀察表明，澱粉樣蛋白本身似乎不是AD病理的誘因，而是增強劑。無澱粉樣蛋白的AD也有[25]的報道，這可能是由HA引起的。

最近一篇發表在[26]上的文章報道了野生型小鼠中出現的蛋氨酸誘導的澱粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白病理，這些小鼠表現出AD的典型病理。這篇報道很有趣，因為他們報道了重度氧化的蛋氨酸可以誘導HA[27]。因此，HA可能是AD發病的一個因素。

結論

HA參與了小鼠和人類AD的發病機製。澱粉樣蛋白假說仍然有效，但澱粉樣蛋白毒性增強了人體內HA的致病活性。

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文章類型:迷你回顧

引用:Hasegawa T(2016)同型半胱氨酸介導澱粉樣蛋白對阿爾茨海默病認知障礙的致病性。神經生物學雜誌2(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2379- 7150.125

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出版的曆史:

收到日期:2016年3月08

接受日期:05年4月2016年

發表日期:2016年4月11日