摘要

PACE試驗報告的主要發現是認知行為療法(CBT)和分級運動療法(GET)是對肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征(ME/CFS)中等有效的治療方法，恐懼回避信念構成了這兩種療法最強的中介因子。這些發現受到了患者的質疑，最近，在公共衛生專家圖勒之後，一些頂級科學家強調了試驗中的方法問題。作為一名長期臥床的重度ME醫生，我從醫生和患者的角度分析了PACE試驗及其後續文章。在PACE試驗期間，資格標準、主觀主要結果和大部分恢複標準都發生了改變，造成資格標準和恢複標準的重疊;因此，根據1或2個主要結果，13%的患者在進入試驗後被認為“康複”。此外，46%的患者報告ME/CFS症狀增加，31%報告肌肉骨骼和19%報告神經不良事件。因此，CBT和GET的負麵影響比例將在46%到96%之間，最有可能的估計是74%，正如ME協會最近進行的一項大型調查所顯示的。不良事件發生率如此之高的藥物將立即被撤回。適應性起搏治療、CBT、GET和專家醫療護理之間的長期結果沒有差異，而且它們都是無效的，證明了生物心理社會模型和CBT和GET治療ME/CFS的使用無效。運動耐受力的增加不會導致健康水平的提高，這一發現意味著潛在的身體問題阻止了這一點; validates that ME/CFS is a physical disease and that none of the treatments studied addressed this issue.

關鍵字

慢性疲勞綜合症;認知行為治療;認知行為療法;得到;分級運動療法;肌痛性腦脊髓炎;速度試驗;踱來踱去

縮寫

6MWT: 6分鍾步行測試;APT:適應性起搏療法;美國胸科學會;英國醫學雜誌;認知行為療法;美國疾病控製和預防中心;慢性疲勞綜合征;CGI:臨床整體印象;首席醫療官，英國政府的主要醫療顧問;GET:分級運動療法; IOM Institute of Medicine; ME: Myalgic Encephalomyelitis; ME/CFS: Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome; SD: Standard Deviation; SF-36: Short Form-36; SMC: Specialist Medical Care; VO₂max:最大攝氧量;世衛組織:世界衛生組織

簡介

經過對文獻的廣泛回顧，美國醫學研究所(IOM)得出結論:“肌痛性腦脊髓炎(ME)和慢性疲勞綜合征(CFS)是嚴重的、使人衰弱的疾病，影響著美國和世界各地數百萬人”;它是一種“醫學疾病，而不是精神疾病或心理疾病”，沒有“已知的病因或有效的治療方法”，“可導致嚴重損害和殘疾”，使25%的患者在家或臥床不起，但“慢性疲勞綜合征這個術語可能導致對這種“複雜、多係統、往往是毀滅性的疾病”的輕視和汙名化。

大多數醫生不知道ME的嚴重性，也不知道它自1969年以來已被世界衛生組織(世衛組織)列為神經係統疾病[3];因此，患者經常受到“來自醫療保健提供者的敵意”，並“接受加重其症狀的治療策略”(即CBT和GET)[1]。

這與PACE試驗和後續文章的結論形成鮮明對比，後者指出“慢性疲勞綜合征(CFS，也稱為肌痛性腦脊髓炎/腦病或ME)是一種致殘性疾病，沒有已知的原因或治療方法”，但得出的結論是CBT和GET是安全的，治愈了22%的患者。該試驗的結論和方法受到了患者的批評，他們迄今為止一直被忽視;然而，公共衛生專家和調查記者Tuller最近的一項分析強調了PACE試驗的方法問題[6-8]。Coyne[9]和Laws[10]強調了關於報告方法的進一步問題。

PACE試驗耗資800萬美元，是一項多中心試驗，是迄今為止針對ME/CFS進行的最大的CBT和GET試驗，涉及641名患者，之所以成立，是因為係統綜述發現CBT和GET對CFS/ CFS[11]是有希望的治療方法，但“發表的試驗”被“批評太小，太有選擇性，使用不同的結果衡量標準”[4]，但也因為“缺乏安全結果的數據，退出率高”[11]。審判的主要目的是“提供高質量的證據……關於相對的好處……以及最廣泛提倡的CFS/ ME治療的副作用”(即CBT和GET)[4]。該試驗比較了“將起搏(定義為適應性起搏治療(APT)、CBT和GET)與單獨的起搏(SMC)添加到專家醫療護理(SMC)中”[11]。

目標

包括心理幹預在內的醫療保健應以證據為基礎，醫療保健評估應納入患者的視角[12-14]。作為一名因嚴重ME而長期臥床的醫生，在GET引起嚴重複發後，我一直沒有恢複，我處在一個獨特的位置，結合患者和醫生的角度，通過回顧和分析PACE試驗和後續文章的結果，特別是客觀的文章，闡明CBT和GET治療ME/CFS的安全性和有效性，客觀地回答以下問題:

• CBT和/或GET對ME/CFS有效嗎?
• 這些療法安全嗎?
• 通過這些治療，ME/CFS是否有可能康複?
• 還有其他重要的發現嗎?如果有，是什麼?

全文文章，包括發表的補充材料，檢索和分析，使用PubMed找到它們。治療手冊、患者通訊和PACE試驗方案也被使用，本綜述包括大量引用來自PACE試驗和後續文章的直接引用，以避免其中包含的信息是否被捏造或誤解的歧義。

背景信息

2003年6月22日，PACE試驗在國際標準隨機對照試驗編號注冊(ISRCTN，編號54285094)，“一個包含一開始被認為是描述一項研究必不可少的基本數據項的注冊和管理數據庫”[15]，並被列入“精神和行為障礙”疾病類別[16]，盡管自1969年以來，ME一直被世界衛生組織(WHO)歸類為神經係統疾病[3]，而世界衛生組織將CFS作為ME的一個詞。在進行試驗的英國，必須使用《世衛組織國際疾病分類》[17]，而且正如世衛組織的L 'Hours博士所說，“根據分類學原則……不允許將同一種疾病分為一個以上的分類”[18]。

PACE試驗的“科學標題”被列為“適應性起搏器、認知行為療法和分級運動的隨機對照試驗，作為標準化專家醫療護理的補充……慢性疲勞綜合征/肌痛性腦脊髓炎或腦病”[16]。“所有研究和治療工作人員和參與者對個體參與者的治療分配不盲目”[4]和“沒有遮蔽”[16]。此外，沒有安慰劑對照組;因此，這不是一項隨機對照試驗，而是一項依賴於2個主觀自我報告的主要結果的非盲試驗:“疲勞(通過Chalder疲勞問卷評分衡量)和身體功能(通過short form-36亞量表評分衡量)”[11]。然而，正如Wood等人[19]所總結的那樣，“在主觀評估結果的試驗中，缺乏足夠的分配隱藏或盲法往往會對幹預措施的效果產生過於樂觀的估計。”

“PACE試驗協議:最終版本5.0”於“2006年1月2日”提交給ISRCTN，“從2005年2月11日3.1協議進行了更新，並包含了以下2個實質性修改，”4.1，“日期為2005年8月5日”和“5.1，”日期為“01.02.2006”[20]。

該協議的發表曆史顯示，“版本1”於“2006年10月30日”提交，“版本2”於“2007年1月24日”重新提交，該協議於2007年1月31日被接受，2007年3月8日發表[21];然而，在2005年3月18日至2008年11月28日期間，該試驗招募了“641名參與者”。因此，試驗於2005年3月18日開始，2年後，也就是2007年3月8日公布了最終修訂的議定書。正如Evans所指出的，“隨機試驗設計的一個基本原則包括提前設定試驗中要評估的終點，因為未能預先指定終點可能會在試驗中引入偏差，並為操縱創造機會”[22]。因此，應該在試驗開始前公布協議的最終版本。

然而，Evans[22]也指出，“有時可能出現新的信息，可能需要在試驗過程中對終點進行更改”，“這種更改可以將最新的知識納入試驗設計。”然而，“他們”也可能危及試驗的科學完整性“[22]。但是，“隨著醫學知識的發展，或者當試驗設計中的假設出現問題時”，“長期試驗中的變更”應該被考慮在內，但隻有當“修改終點”的決定是“獨立於迄今為止從試驗中獲得的數據”時，而且隻有“沒有審查過試驗數據的外部谘詢委員會”才應該做出這些變更。“決策者”(即“研究發起者、研究人員和dmc”，他們可能對“迄今為止的試驗”有“印象”，這“可能影響有關終點變化的決定”)在試驗期間對終點進行“修訂”是“不合適的”[22]。然而，作者聲明:“統計分析計劃已經最終確定，包括對原始方案的更改，並得到了試驗指導委員會的批準……在檢查結果數據之前，“[11]。這表明這些更改是由作者實施的，並得到了試驗指導委員會的批準，該程序與Evans在[22]上麵描述的程序不同。這一聲明尤其重要，因為在PACE試驗期間發生了許多端點變化。

合格標準

根據PACE試驗，“慢性疲勞綜合征(CFS)是一種以慢性致殘疲勞和其他症狀為特征的疾病，這些症狀無法用替代診斷更好地解釋。肌痛性腦脊髓炎/腦病(ME)指的是一種嚴重的使人衰弱的疾病，有些人認為這是一種單獨的疾病，但另一些人認為這是CFS的同義詞。為了與MRC研究谘詢小組報告和CMO工作組報告保持一致，我們將使用兩個術語來提及疾病:CFS/ME“[4]”。這意味著PACE試驗將ME和CFS視為同一種疾病。

PACE試驗中使用的合格標準包括滿足牛津標準，“Chalder疲勞問卷的雙峰得分在11分或以上為6分，在short form-36身體功能亞量表中為100分或以下為60分。”試驗開始11個月後，這一要求從60分改為65分，以增加招聘“[11]”。

根據第一份參與者通訊(2006年6月)，當這項改變在2006年2月做出時，641名患者中的75-80人已被招募為[23]，根據第二份參與者通訊(2007年3月)，“三家新的PACE中心最近已開始招募試驗參與者”，“布裏斯托爾的第七個中心將在春季開始招募”[24]。這表明，在2005年3月開始試行時，7個PACE中心中隻有3個開放，再開放3個中心花費了2年時間，而全部開放7個中心花費了2年以上，因此出現了招聘問題。

改變資格標準的結果是，對更健康的人來說，鍛煉更容易，遇到的問題更少，他們被選擇參加一項試驗，以評估4種治療方法的有效性和安全性，其中包括一種可能影響相關結果的運動治療(GET)。這一變化還造成了Short Form 36 (SF-36)物理功能條目(評分≤65)和恢複(評分≥60)標準的重疊。這也發生在Chalder疲勞問卷恢複評分[5]的變化中，其中18分代表恢複和合格，因此13%的患者在進入試驗[6]時已經被認為在1或2個主要結果中恢複，這是試驗發布的唯一原始數據。其他的請求被認為是“無理取鬧”，並被拒絕，盡管英國醫學研究理事會關於研究數據共享的政策規定“公共資助的研究數據是一種公共產品，為公共利益而產生”，“應該在最大程度上公開提供”[25]。PACE試驗的發源地倫敦瑪麗女王大學的研究數據管理政策指出，“公共資助的研究數據應及時公開提供”[26]。

Wicherts et al.[27]探討了心理學研究中“作者不願分享數據”的問題，發現“分享研究數據的意願與證據的強度和統計結果報告的質量有關”。他們得出的結論是，“相當令人不安的是，大約50%的已發表的心理學論文包含報告錯誤，當錯誤涉及統計顯著性時，不願意分享數據的情況最為明顯”[27]。

試驗的ME/CFS標準

正如傳染病專家Melvin Ramsay[28]博士所指出的，ME的主要特征是在輕微活動後肌肉恢複異常遲緩。他目睹並記錄了1955年在倫敦皇家自由醫院爆發的一種未知疾病，最初被認為是非典型脊髓灰質炎，後來被稱為ME[28]。然而，PACE試驗使用的牛津標準“要求疲勞是主要症狀，並伴有嚴重殘疾，在沒有排除性的醫學或精神診斷(精神病、雙相情感障礙、藥物濫用、器質性腦障礙或飲食障礙)的情況下”[11]，盡管(慢性)疲勞是主要症狀不正如Dowsett[29]博士在1992年指出的那樣，需要診斷ME，他記錄了“ME最顯著的特征之一是患者始終不累”。最重要的是，正如Ramsay所指出的，如果沒有異常延遲的肌肉恢複[28]，就不應該做出ME的診斷。

牛津標準不排除“任何抑鬱障礙和焦慮障礙，包括恐懼症、強迫症和創傷後應激障礙”的患者[11]，包括疲勞可能由精神障礙引起的患者，這可能會增加CBT和GET的療效和安全性結果，因為與精神問題患者相反，ME/CFS患者在運動後恢複延遲和症狀惡化。如Paul等人[30]和Black等人[31]等人提供的客觀證據顯示。未能排除精神障礙導致納入33%和47%的參與者分別患有活躍抑鬱症和共病精神障礙[11]，可能包括有運動恐懼症的患者，導致對ME/CFS的錯誤印象。

2003年，由美國疾病控製與預防中心(CDC)的Reeves領導的一組研究人員，包括PACE試驗的一名主要研究人員，通過一致意見得出結論，“在研究中，如果存在一種可能解釋慢性疲勞狀態的醫學或精神狀況，就排除了慢性疲勞綜合症的分類，因為重疊的病理生理學可能會混淆針對慢性疲勞綜合症的研究結果”[32]。這意味著牛津標準將不再被使用。不幸的是，PACE試驗忽視了他們自己的建議，這並不奇怪，因為3名主要研究員中的2名和PACE試驗研究中心的一位領導參與了1991年[33]製定這些標準。因此，在基線時，隻有67%的參與者達到了“慢性疲勞綜合征國際標準”[11]，即1994年的福田標準[34]，其中ME的主要特征是可選的，不像2011年的國際共識標準，這是一個要求[2]，隻有56%的參與者達到了“肌痛性腦脊髓炎倫敦標準”[11]，然而，倫敦標準[35]的作者之一Goudsmit指出，“PACE試驗中使用的版本不是由任何與倫敦標準有關的人寫的”(原文如此!)根據ME協會的醫學顧問、倫敦標準最初版本的作者之一Shepherd[37]的說法，“懷特等人修改了工作組的版本……並將其稱為版本2，“省略了“我們在研究中使用的法醫研究小組必須盡可能‘純粹’，存在平行疾病將成為取消資格的理由”這一要求”[35]。然而，正如David[38]所指出的，"英國調查人員提出了另一種不那麼嚴格的操作性定義，即基本上是慢性疲勞，沒有神經體征…精神症狀…作為共同的相關特征"。

由於使用了牛津標準，在使用更嚴格的標準時，百分比的差異突出了人口的異質性。如果使用最初的倫敦標準[35]，那麼47%有共病精神疾病的參與者[11]將被排除在外。

主觀的結果

chalder疲勞問卷

PACE試驗的兩個主要結果之一是“疲勞(通過Chalder疲勞問卷評分測量)……直到52周”[11]，但“原來的雙峰評分”被改為“李克特評分，以更敏感地測試我們的有效性假設”[11]。

表1顯示了Chalder疲勞問卷[20]，顯示了我自己的情況，左邊使用原始的二元或雙峰評分，右邊使用Likert評分[11]。在查看我的分數之前，有一點很重要的是要重申，我已經因嚴重的ME臥床很長一段時間了，因為我不再有坐、站或走的肌肉力量。我依賴他人，我去看了精神病顧問醫生，他排除了精神障礙。

表1:查爾德疲勞問卷是我自己填寫的評估自己情況的問卷
在PACE試驗中使用的Chalder疲勞問卷中的11個問題。
雙峰評分分配0、0、1和1，李克特評分分配0、1、2和3給每個答案[20]。

表1顯示我在二進製上得到4分，在李克特量表上得到18分。我的二元評分表明，盡管我患有嚴重的ME，但我不符合參加ME/CFS PACE試驗的條件，因此病情也不夠嚴重，但Likert評分表明我有資格參加ME/CFS PACE試驗。然而，一個人不可能同時病得很重和病得不夠重。Likert評分≤18也是恢複標準之一[11];因此，在沒有接受任何治療的情況下，我也會在Chalder疲勞問卷中被歸類為康複，即使我的健康狀況沒有改變，我仍然臥床不起，依賴他人。

這突出了該量表的幾個問題之一，表明僅僅通過改變評分係統就會產生兩種完全不同的結果。這表明這些分數不能進行比較，並且在試驗過程中更改評分係統會使該儀器不可靠。

此外，盡管我患有嚴重的ME，但我的得分並不多，因為太多的項目與抑鬱相關，這與ME/CFS無關。然而，這並不令人驚訝，因為該量表並不能全麵反映ME/CFS[39]中與疲勞相關的嚴重程度、症狀或功能殘疾，它是由精神衛生專業人員[40]開發的。beplay最新下载這也意味著改善可能隻是在共病精神障礙方麵的改善，在47%的試驗參與者中存在[11]，強調了未能排除精神障礙患者所涉及的問題。因此，美國國立衛生研究院得出的結論是:“牛津標準……是有缺陷的，它將患有其他疾病的人包括在內，使人們無法解釋科學”[41]，“繼續使用牛津定義可能會損害進展並造成傷害”，“我們建議廢除牛津定義”[41,42]。

客觀的結果

作者的結論是，“自我報告和客觀測量都被使用，兩者都被發現調解治療效果，使結果可信”[43]和“我們的結論得到了次要結果的支持，因為CBT和GET比APT和SMC提供了更大的改善”[11]。換句話說，作者得出的結論是，主觀和客觀的測量都表明CBT和GET是有效的治療方法。然而，在治療成功後，所有4個治療組的2個自我報告主要結果的平均分仍然低於試驗的進入標準[11,44]，這意味著患者的病情仍然嚴重，不能重新進入試驗。失業和福利福利索賠這兩個客觀結果[45]顯示，在52周的隨訪中，接受收入福利的患者比例在CBT組和GET組分別從10%增加到13%和從14%增加到20%[45]。在CBT組和GET組中，獲得疾病/殘疾福利的參與者比例分別從32%增加到38%和從31%增加到36%[45]，在52周隨訪時，這兩組中獲得收入保護或私人養老金的參與者比例增加了100%[45]。

然而，作者也得出結論，在兩個治療組中，22%的參與者[5]被認為已經康複。治療於36周結束，52周進行隨訪;因此，參與者，特別是22%被認為康複的人，有16周的時間找到工作，因此領取福利的參與者數量應該大幅減少，但相反卻增加了。

自我節奏步驟測試

“次最大自我步速試驗”“較強可靠地預測最大有氧能力VO2max，對變化敏感”[46]，在PACE試驗中作為適合度的客觀衡量指標。自我節奏步法測試[11]的結果顯示了4種治療的健康水平，它強調了CBT和GET的效果最小，而節奏組的改善最大，盡管GET組的患者已經進行了“每周5次”的鍛煉，以步行、騎自行車或遊泳[43]的形式。總體結論是“健身……似乎沒有介導治療效果”[43]。換句話說，健康並沒有改善，而且沒有一種治療是有效的。

六分鍾步行測試(6MWT)

6MWT能很好地反映患者進行次最大日常生活活動的能力，並可能在患者狀態和/或治療幹預反應的連續評估中有用。6MWT的結果顯示，4種處理均有改善。GET組改善最大，6分鍾內步行379米，52周後比SMC組調整後的差35米。CBT組步行354 m，比APT組提高4 m，但比SMC組[11]少1.5 m。這些改善都沒有達到統計學意義，因此[48]至少需要增加86 m。

PACE試驗參與者的平均年齡為38歲[11]，38歲健康男性和女性的正常距離分別為659和600米[49]。嚴重MS患者約有3.89 m [50];3級心力衰竭(4級被認為是最嚴重的)患者，難以完成日常活動，1年死亡率為10-15%[51]，管理402 m [52];終末期肺病或心髒病患者步行335米或更少。然而，由有資格和有經驗的治療師提供的“成功的”CBT的完整課程的ME/CFS患者隻多走了19米，而那些治療最有效的(即GET)患者隻走了379米，優於社區居住的80-89歲有慢性健康問題的老年人，他們每分鍾走417米。值得注意的是，GET組的人進行了“每周5次30分鍾的體育鍛煉”，這是“最常見的步行”[43]，所以在6MWT期間，步行的五分之一應該是容易的，在沒有潛在的身體問題的情況下，他們應該很容易在52周隨訪時達到與年齡相關的正常水平，這是生物心理社會模型的假設。

能夠行走400米或以下的患者被列入肺移植的等候名單，在移植一年內，他們的6MWT結果恢複到正常[56]。然而，經過“有效”的治療後，ME/CFS患者仍然在移植名單上。

然而，根據二級中介分析，“運動耐力以固定時間內行走的米數為衡量標準，是GET單獨的強中介”[43]。然而，在二級中介分析的補充材料中，6MWT的重要性被弱化了，因為研究人員注意到“運動耐力(步行距離)的增加，而運動能力(健身)的增加”[43]，這意味著患者優化了他們的步行距離，而沒有增加他們的健身，盡管參加“每周五次體育鍛煉”[43]。因為使用的療法沒有解決潛在的代謝問題，阻礙了健康的改善。然而，我們沒有對此進行解釋，而是給出了以下未能使用6MWT結果的原因(包括引用的完整參考編號)。

6分鍾步行測試參與者被要求在6分鍾內走盡可能遠的距離，並以米為單位記錄步行距離。這是對運動耐受力的測量(14)。由於擔心CFS患者應對體力消耗，在參與者進行測試時沒有給予鼓勵，這與該測試通常的應用方式相反(15,16)。我們沒有鼓勵參與者，而是告訴他們，“如果可能的話，你應該繼續走下去，但如果需要的話，可以減速或停下來。”

此外，我們在中心隻有10米的步行走廊空間，而不是其他研究中使用的30至50米的空間(15-17);這意味著參與者必須更頻繁地停下來和轉身。由於修改和相關的測量誤差，我們認為該測試是行為改變或運動耐受力的內部參考測量，而不是身體健康的測量“[57]”。合理的預期是，在一項耗資800萬美元[6]的試驗中，3名主要調查人員(他們是心理健康人員，而不是6MWT專業人員)應該獲得了執行6MWT的指導方針(試驗的次要結果之一)。beplay最新下载

上述聲明中的參考編號15指的是美國胸外科學會(ATS) 2002年3月發布的6MWT指南[58]，PACE試驗在3年後的2005年3月開始[11]，全文可在ATS網站上免費獲取。

在上述PACE試驗聲明中有許多不準確之處，如下引用自ATS指南所示。“自定速度6MWT評估的是功能能力的次最大水平。大多數患者在6MWT期間沒有達到最大的運動能力;相反，他們選擇自己的運動強度，並允許在測試期間停止和休息。這表明，6MWT是運動耐力的衡量標準，而不是身體健康，患者可以在需要時停下來休息。該指南規定，“步行課程必須30米長”。然而，“一些城市使用了20或50米長的走廊”，“50至164英尺(即15至50米)的直線路線長度沒有顯著影響”。

在散步過程中，標準的“鼓勵”包括“繼續努力。你隻剩下2分鍾了”和“你做得很好。你隻剩1分鍾了。”然而，指導方針也規定“不要使用其他鼓勵的語言(或身體語言加速)”[58]。因此，在不鼓勵病人走得太遠的情況下通知他們是一種標準做法。

PACE試驗基於生物-心理-社會模型，根據該模型，ME在生理上沒有任何問題;然而，這個模型在上麵的陳述中是矛盾的，因為研究人員表達了“對CFS患者應對體力消耗的擔憂”[57]，而這指的是僅步行6分鍾，這構成了生物心理社會模型的無效的間接承認。

的行動表

肌動計是一種客觀可靠的[59]活動測量方法，在試驗開始和結束時，它將被用於客觀評估改善情況;最後一種被認為是[5]對患者來說“負擔太大”，盡管它隻有26克[59]，但患者已經同意使用它，完成了“中等有效”的[11]治療，CBT和GET組中22%的患者[5]恢複了;因此，它應該更容易，負擔更少。

CBT和GET安全嗎?

PACE試驗方案指出，“患者組織報告的CBT和GET的安全性與發表的rct風險最小的證據之間存在差異”[4]。PACE試驗的結論是“所有四種試驗的治療都是安全的”[11]，這並不令人驚訝，因為方案中寫道，“已經進行了風險評估，治療對參與者的風險很低”[4]。CBT和GET治療手冊告知患者這些治療是安全有效的[61,62]，盡管建立了試驗來確定它們是否安全有效，並使用了患者評分的主觀主要結果。這就提出了如何定義和評估安全性的問題。

根據PACE試驗，“主要是通過記錄所有嚴重不良事件，包括試驗治療的嚴重不良反應來評估安全性”[11]和“當不良事件涉及死亡、住院、嚴重和持續性殘疾增加、自我傷害、危及生命或需要幹預以防止其中之一時，就被認為是嚴重的”[11]。然而，在患者調查中，這些問題大多沒有被提出。相反，他們報告CBT和GET會加重ME/CFS症狀並導致複發[63]。

根據PACE試驗方案，由於"嚴格實施的方案不是針對患者的殘疾量身定製的"，很大一部分參與者的症狀在接受這些治療後惡化了[4]，" PACE治療手冊以雙方同意的靈活方案為基礎，根據患者的反應變化，最大限度地降低了這種風險"[4]。如果是這樣的話，GET就不會讓我臥床不起了。然而，GET的基礎是，患者應該忽視他們的症狀(因為它們是去健康狀態的跡象，而不是疾病的跡象)，並堅持由合格的治療師設計的既定計劃，該計劃在不考慮患者的症狀的情況下逐步增加鍛煉。一旦治療師根據患者的症狀製定鍛煉計劃，GET就不再是GET了，而是變成了一種節奏。

在PACE試驗中，“非嚴重不良事件很常見”[64]。事實上，它們是非常常見的，93%的患者報告不嚴重的不良事件;49%和51%分別報告4起及4起以上不良事件，4組間無差異[64]。解釋ME的一個簡單方法是，M代表肌肉骨骼問題，E代表神經問題。因此，在非嚴重不良事件列表中，隻考慮了3組(即涉及肌肉骨骼、神經係統和me相關的非嚴重不良事件)。

在PACE試驗中，46%的參與者報告ME/CFS症狀增加;31%和19%報告了肌肉骨骼和神經係統的非嚴重不良事件[64]。目前還不清楚這三組之間有多大的重疊，因此受CBT和GET影響的比例應該在46%到96%之間。Kindlon[65]收集了大量調查，他指出，分別有20%和51%的患者報告CBT和GET加重了他們的症狀;Kindlon[65]也發現重度ME患者的這一比例為82%，許多患者在GET前並沒有嚴重影響或臥床不起。根據ME協會最近一項涉及1400多名患者的調查[63]得出的結論，實際比例可能約為74%。

這些數據完全不同於在CBT和其他3組中分別有2%和1%的參與者報告嚴重不良事件，PACE試驗使用這兩個數據來宣布所有4種治療都是安全的。

特別有趣的是，這些數字在適應性起搏組和SMC組中也非常高，在適應性起搏組中，患者被告知保持在自己的限度內，而SMC組不涉及任何運動，因此兩組的不良事件發生率都很低。這兩組中不良事件的比例非常高，說明許多個體難以像ME/CFS患者那樣完成步進試驗和6MWT，他們對運動有異常反應，如2天運動測試[66,67]，運動後基因表達和免疫異常[66,69]，以及在許多研究中觀察到的無氧閾值左移[70]，最近由Vink[71]探索。這位荷蘭前國家曲棍球冠軍現在因嚴重的ME而臥床不起。Vink[71]的結論是，氧化磷酸化受損是他隻能進行瑣碎活動的原因，乳酸排泄受損在肌肉恢複異常遲緩中起著重要作用。

二次中介分析的補充顯示，APT組中90%的患者在隨訪時完成了主要結局問卷調查，但隻有71%的患者進行了6MWT，隻有62%的患者完成了階梯試驗[57];然而，該試驗報告稱，“640名參與者中隻有33(5%)失去隨訪，但在組間無差異”[11]和“52周”，隻有33(5%)缺少主要結果數據，治療組間無顯著差異”[5]。這表明，分別有29%和38%的參與者退出了研究，因為第一步試驗和6MWT加重了他們的症狀，93%報告了不良事件，這表明29%和38%構成了冰山一角。

複蘇

恢複條款中寫道:“我們將我們最初的協議閾值從≥85分改為更低的分數，因為該閾值意味著大約一半的勞動年齡人口將不在正常範圍內。具有人口統計學代表性的英國成年人口的平均(S.D.)分數為男性86.3(22.5)，女性81.8(25.7)。我們得出了整個樣本的平均(S.D.)得分為84(24)，給出了身體功能“[5]”的正常範圍為60或以上。

恢複與正常範圍不同，PACE試驗沒有檢查“人口統計學上具有代表性的英國成年人”。此外，Bowling等人[72]沒有涉及“一般工作年齡人口”，因為參與者的年齡從16歲到85歲不等，其中28.6%的人年齡在65歲或以上。PACE試驗隊列的平均年齡為38歲，因此應將參與者與同齡的健康成人進行比較。根據Bowling等[72]的調查，PACE試驗使用的35-44歲成年人的平均身體功能得分為93.3，標準偏差為13.4[72]，身體功能的正常得分為≥79.9，而不是≥60。

然而，健康的38歲人的SF-36身體功能評分不是正態分布，而是向右傾斜，幾乎所有人都在最大範圍內;根據《英國醫學雜誌》為讀者提供的統計資源，標準偏差將被嚴重誇大，不再是衡量可變性的好方法，因此不適合使用[73]，正如Bowling等人[72]對2000名患者的調查所強調的那樣，其中1200和400名患者的中位數得分分別為100和90。SF-36生理功能評分隨年齡和健康狀況的惡化而下降，近600例(28.6%)患者年齡在65歲及以上，分別有22%和16%的患者存在慢性和急性健康問題;因此，SF-36生理功能恢複評分應該是100，而不是60或更多。

根據PACE回收文章，“在我們確定回收的比例之前，我們需要對回收本身進行操作定義。“[5]”的理想定義仍不確定。然而，這是不準確的，正如Kennedy[74]所總結的，恢複“是消除……症狀和功能恢複到發病前水平"。

康複文章還指出，"重要的是要注意，康複並不意味著沒有所有症狀"[5]。然而，如果一種疾病的症狀仍然存在，那麼這是對康複的一種過於樂觀的定義，包括病人在內。以下聲明承認這一點:"病例級國際(CDC)對慢性疲勞綜合症的定義可能不準確，因為我們隻檢查了前一周的伴隨症狀，而不是前6個月的"[5]，因為大多數出現不到一周的症狀是自限性的，而出現6個月或以上的症狀則不是。“因此，我們在本文中使用‘恢複’一詞來表示從當前疾病發作中恢複”[5]。根據這一數據，我可以每天走5或6碼的路去廁所兩次，而不是每天走3次，否則就會一直臥床不起，這突出了一個事實，即從當前的疾病發作中恢複並不一定就是康複。

該方案規定:“‘恢複’將通過滿足以下所有四個標準來定義:(i) Chalder疲勞問卷得分不超過3分，(ii) SF-36身體功能得分不低於85分，(iii) CGI得分為1分，以及(iv)參與者不再滿足牛津慢性疲勞綜合症標準、CDC慢性疲勞綜合症標準或倫敦慢性疲勞綜合症標準”[4]。然而，盡管作者自己選擇了這些指標，但在試驗過程中，他們“改變了從我們最初的方案中測量恢複的三個閾值”[5]，這反映在以下6個陳述中。

查爾德疲勞問卷(CFQ)

“我們改變了原始協議的閾值得分，從≤3分(總分11分)的二進製得分到總體均值(S.D.)的正常範圍。”李克特評分為14.2(4.6)，滿分為33 "[5]。這表明分數和評分體係都發生了變化。

SF-36生理功能量表:

我們將原始協議的閾值評分從≥85分更改為“60或以上”[5]。

牛津大學的標準

“為了滿足疲勞和殘疾嚴重程度的第三個標準，參與者必須滿足疲勞試驗進入閾值(在CFQ的11分中，二元評分≥6分)和身體功能異常水平(在SF-36身體功能亞量表的100分中，得分≤65分)”[5]。然而，SF-36最初要求的分數是“100分或更少的60分”[11]。雙峰Chalder疲勞問卷評分≥6分(總分11分)改為Likert評分≥18分(含18分)，因此在試驗過程中也改變了牛津標準。

CDC CFS病例定義

“為本研究的目的，四種或四種以上的症狀需要在評估日期的前一周出現，而不是前6個月”[5]。大多數持續不到一周的症狀是急性和自限性的;然而，已經出現6個月的症狀是慢性的，沒有自限性。

倫敦的標準

“具體來說，這些標準包括……沒有‘原發性’抑鬱症和焦慮症(我們解釋為沒有任何類型的共病情緒障礙)”[5]。然而，這些標準也指出，“存在平行疾病將成為取消資格的理由”[35]，根據原始作者Goudsmit和Shepherd[36,37]的說法，在試驗中使用的版本中，在原始作者不知情的情況下，[35]被刪除了。因此，所有精神疾病本應被排除，但並未發生。

自評CGI變化評分

“我們認為1分(‘非常好’)或2分(‘好多了’)是康複過程的證據，而不是我們最初的方案閾值隻有1分，因為我們認為參與者把他們的整體健康狀況評價為‘好多了’代表了康複過程”[5]。然而，每個患過流感樣疾病的人都知道，雖然在恢複期，相對於生病的那天，一個人感覺好多了，但一個人在康複過程中，但還沒有恢複，這突出了一個事實，即自我評定的CGI變化評分是變化和臨床進展的一個全局衡量標準[75]，而不是康複的衡量標準，而且“不可靠，太籠統，無法衡量……治療反應有效”[76]。

表2突出顯示了恢複標準的更改，這是由作者在非盲法試驗中做出的，而不是由獨立的外部試驗委員會在沒有訪問數據的情況下做出的，以避免任何形式的偏見，如Evans[22]所規定的。

康複文章還指出，“雖然從整體上看，從疾病中恢複的比例似乎略小，但當應用‘不符合ME的倫敦標準’的標準時，我們發現差異是由於數據缺失，而不是恢複狀態的變化”[5]。但如果數據丟失了，他們是怎麼知道的呢?

恢複文章的結論之一是“即使使用保守的恢複定義，CBT和GET與52周恢複相關的可能性明顯高於APT和SMC”[5]。保守的康複定義確保了康複患者的比例故意低於實際比例。然而，試驗期間的終點變化導致進入標準和恢複標準重疊，在SF-36生理功能亞量表中，≥60分(100分)代表恢複，而進入標準要求評分≤65分。因此，即使參與者的健康狀況惡化，得分從65降至60，他們也被歸類為已經康複，盡管對75-84歲的人來說，60分(滿分100)是正常的[72]，但對38歲的人來說，60分代表殘疾。正如Tuller[6]所發現的，這樣做的結果是，13%的患者在進入試驗時就已經根據1或2個主要結果被歸為恢複。這是對複蘇的保守定義嗎?

如前所述，如表1所示，我的雙峰Chalder疲勞評分表明，即使我臥床不起，依賴他人，我也沒有資格參加試驗。在試驗過程中，評分係統改變了，在沒有改變我的答案的情況下，我突然得到了進入試驗所需的最低(18分)分。然而，同樣是18分的李克特評分，沒有接受任何治療，也沒有改變我的醫療狀況，我也被歸為康複，盡管仍然臥床。這是對複蘇的保守定義嗎?

作者還“從原始協議中改變了一些衡量恢複的閾值;我們在分析之前做了修改，以更準確地反映複蘇“[5]。如表2所示，試驗過程中對回收標準進行了大量修改，使回收的定義更加寬泛，準確性和保守性降低。“最後，”作者說，“我們不能確定恢複持續到52周之後”[5]。由於康複的定義包括那些仍然生病或殘疾的人，他們不可能持續康複超過52周的評估，因為他們沒有在第一時間恢複。作者還指出，“兩項關於成人CBT後恢複的研究發現，恢複的比例相似:23%和24%”;，但正常範圍的定義是更自由的人群均值±2標準差，而不是我們使用的更保守的1標準差“[5]。關於SF-36身體功能評分，PACE試驗中引用的標準偏差為24。在PACE試驗中，以這種方式定義的最低恢複水平是60分(滿分為100分)。第二個標準偏差的建立將導致最低36分(滿分100分)代表康複，這對一個38歲的人來說意味著嚴重殘疾而不是康複，使認知行為療法研究中ME/CFS的“康複”成為一個正確的觀點。 “Our finding that 22–56% of participants met various composite or single criteria for recovery or improvement a year after starting either CBT or GET is therefore consistent with previously published studies” [5]. Yet even though I am bedridden and dependent on others, I fulfill the single criterion for recovery using the Chalder Fatigue Questionnaire, the same score also classified me as sufficiently ill to enter the trial; however, if a patient fulfills only one of several criteria for recovery, the patient has not recovered, regardless of the definition of recovery.

表2:對恢複標準的更改來源:PACE試驗恢複項目[5]

作者還得出結論，“在滿足CFS和ME的不同定義的亞組中，每個治療組的恢複比例相似，這意味著這些發現適用於CFS和ME的不同定義”，“患有CFS或ME的患者……因此應該接受CBT或GET治療，以提供這些治療的最佳康複機會”[5]。然而，他們對康複的定義將患者標記為已康複，而不管他們是否仍然殘疾。

避免恐懼的信念

2015年1月，二級中介分析發表，作者稱“恐懼回避信念的特征是害怕活動或鍛煉會使症狀惡化”[43]，並得出結論，“我們的主要發現是恐懼回避信念是CBT和GET的最強中介。”信念和行為的改變都介導了CBT和GET的效果，但對GET的影響更大。研究結果支持了一種治療模式，即信念和行為都在慢性疲勞綜合征的疲勞和殘疾中發揮作用。然而，在兩周後發表在BMJ上的一篇快速回應中，作者表示，“我們也沒有說CFS患者對運動的恐懼是‘非理性的’”，ME/CFS是“一種運動增加症狀的疾病”[77]，因此承認避免運動是適當的行動過程。2005年PACE試驗開始時，其中一位主要研究人員與人合作撰寫了一篇文章，其中的結論是“無共病精神障礙的CFS患者沒有運動恐懼症”[78]。同一位主要研究者還合著了一篇文章，結論是運動導致ME/CFS的免疫損傷/異常[79]。為什麼檢查這些免疫參數的血液測試不是確定CBT和GET在ME/CFS中是否有效和安全的“決定性隨機試驗”[80]的一部分尚不清楚。

作者還表示，“FINE試驗發現，恐懼回避、尷尬回避、全有或全無以及回避行為是治療效果的橫截麵介質。”然而FINE試驗本身報告稱，在受影響更嚴重的患者中，治療效果“在一年的隨訪中很小，在統計上不顯著”[81]，這是試驗的主要結果。因此，這些因素不可能是“治療效果的中介”，因為沒有治療效果。然而PACE試驗的作者得出結論:“這種中介分析加強了我們CBT理論模型的有效性，並通過確認恐懼信念和回避行為的作用，支持了類似模型對GET有效的想法”，忽略了研究的相反證據。當作者得出結論“運動耐受力(步行距離)的增加而運動能力(健身)的增加可能是由減少的恐懼回避信念的中介效應促進的”[43]時，他們應該得出結論，這些患者隻是優化了步行距離，而沒有增加健身，盡管進行“每周五次體育鍛煉”[43]，因為所使用的治療方法並沒有解決ME/CFS的潛在身體問題。

去除ME/ CFS的自然波動

“這項PACE試驗參與者的長期隨訪研究的主要發現是，在試驗最後一年的結果中觀察到的康複性CBT和GET療法對疲勞和身體功能的有益影響在隨機化後的2•5年的長期隨訪中保持著”。然而，這並不是主要的發現，主要的發現是治療之間沒有療效差異，沒有一種是有效的[44]。

Whiting等人[82]的一項綜述顯示，“慢性疲勞綜合症的複發性表明，在幹預期結束後，隨訪應繼續至少6至12個月，以確認觀察到的任何改善都是由於幹預本身，而不僅僅是由於病程中自然發生的波動”。第一次隨訪在52周，36周治療結束後僅16周，長期隨訪在[44]隨機化治療結束後至少2年，至少1.25年;因此，疾病自然發生的波動被忽略了。

作者指出,“在解釋後續數據需要注意的是,許多參與者收到了額外的治療慢性疲勞綜合症,因為完成審判”[44]和“大約四分之一和三分之一的參與者最初分別分配到恰當的和SMC收到了治療適量(10或更多的會話)CBT或試驗後得到最終的審判結果”[44]使它“可能這額外的治療對於改善這些[44]患者的長期預後很重要。然而，“構成原始提交的一部分”的“同行評審”和“由作者提供”的補充附錄長期隨訪[83]顯示，在試驗結束後，大多數參與者，即76%和83%，分別沒有任何額外的CBT GET。

此外，研究人員無法控製試驗完成後的環境;因此，這種效應不能歸因於接受任何形式的額外試驗後治療。另一個問題是遺留效應，即治療的效果會延續到第二階段[84]，在本例中是試驗完成後的階段。Larun等人[84]指出，“當興趣條件不穩定時”，這是一個更大的問題，而且“兩種效應在CFS/ME中都很可能出現”。最後但並非最不重要的是，補充附錄的長期隨訪[83]顯示，在所有4組中，試驗結束後未接受額外治療的患者與接受額外治療的患者相比，表現出更低的疲勞和更高的身體功能評分。這表明，在試驗結束後，由合格和有經驗的治療師提供的額外的CBT和GET可能對患者的健康有害。最重要的是，在CBT和SMC組中，適當次數的CBT和GET比不適當次數的CBT和GET更有害[83]。

討論

PACE試驗是一個大型的多中心試驗，作為測試CBT和GET在ME/CFS中的安全性和有效性的決定性手段，它基於醫學研究理事會研究谘詢小組和CMO工作組的結論，即ME和CFS構成相同的疾病[4]，以及生物心理社會模型，“該模型假定對症狀的無益解釋，對參與活動的恐懼信念，過度關注症狀是駕駛障礙和症狀嚴重程度的核心，“[43]”和“條件反射喪失(肌肉力量喪失和運動能力下降)和避免活動……保持疲勞和殘疾”。CBT和GET的設計目的是“識別和挑戰無益的認知”[43]，並通過“逐漸增加身體活動來改善健康，讓身體再次習慣活動”[5]來改變和逆轉這種認知，並通過這樣做治愈ME/CFS。然而，試驗的兩個主觀主要結果依賴於患者對其症狀的解釋，但這兩種方法是不一致的。如果一個模型和治療是建立在病人對其症狀的不正確解釋之上的，那麼主要結果就不應該依賴於這些。除了不可靠之外，主觀數據缺乏客觀性，容易受到外界影響，尤其是在旨在修改參與者主觀信念的試驗中[85]。客觀和主觀活動測量[59]之間的相關性很低，不僅在慢性病患者中如此，在健康人中也是如此[86]。PACE試驗的作者自己也注意到，在ME/ CFS[5]中，“以前已經發現身體活動的客觀測量與自我報告的結果相關性很差”。換句話說，在決定性的審判中，主要結果應該是客觀的，而不是主觀的。

在試驗期間，作者自己進行了大量的端點更改，如下示例所示:“我們在分析之前進行了更改，以便更準確地反映恢複”[5]和“我們更改了原始協議的閾值評分，使其處於從……[5]。然而，在試驗過程中，隻有有令人信服的理由，隻有由獨立的試驗指導委員會在不訪問數據的情況下，而不是由試驗調查人員，如Evans[22]所規定的那樣，才能進行這種更改。Goldacre說:“轉換結果會打破統計測試中的假設。它允許數據中的“噪音”或“隨機錯誤”誇大你的結果(甚至產生一個完全的假陽性，顯示一種治療方法優於實際情況)，“導致錯誤的結論”，“在醫學上，這不是學術詭辯的問題——它導致了可避免的痛苦”[87]。根據Ioannidis[88]，“靈活性增加了將……“消極”結果轉化為“積極”結果的可能性”，結果的靈活性越大，研究結果準確性的可能性就越小[88]。這是由於13%的參與者被認為在進入試驗時就恢複了1或2個恢複標準[6]，因為上述端點的變化造成了進入標準和恢複標準之間的重疊。

在52周的隨訪中，客觀結果顯示:步驟測試，一個可靠的適應度[46]的客觀測量，顯示在4個治療組中沒有明顯的改善;6MWT結果顯示，在PACE試驗認為有效的治療後，ME/CFS患者仍在等待肺移植的名單上;4個治療組之間的就業率沒有顯著差異，在CBT和GET[45]治療後，申領國家病假工資和殘疾津貼的患者數量增加，接受收入保護或私人養老金的患者數量實際上在CBT和GET組中翻了一番，作者認為患者在試驗結束時佩戴26克重的Actometer[59]是一個太大的負擔，即使PACE試驗得出的結論是CBT和GET中度有效，CBT和GET組中22%的患者在成功治療[5]後恢複;因此，在試驗結束時佩戴Actometer的負擔應該比在試驗開始時更輕，這些數據應該大幅下降，而不是上升。

關於康複的定義，PACE試驗的作者指出，“必須注意，康複並不意味著沒有所有症狀”[5]。換句話說，“複蘇”就是“不複蘇”的同義詞。長期隨訪研究顯示，在接受有效治療[44]後，4組患者仍滿足疲勞和身體功能這兩項主要指標的進入標準。因此，與上述客觀結果類似，兩個主要結果都表明患者病情仍然嚴重，可以重新進入試驗。在長期隨訪中，4種治療之間無差異，稱為無效效應，所有治療均無效[44]。正如約阿尼迪斯所指出的那樣:“任何領域的調查人員都可能拒絕接受他們所從事的整個領域是一個‘零領域’這一事實。”[88];這可能解釋了作者不願公布試驗數據的原因。

此外，46%的患者報告其ME/CFS症狀增加，31%報告肌肉骨骼症狀，代表ME中的M, 19%報告神經不良事件，代表ME中的E[64]。因此，根據英國ME協會最近進行的一項涉及1428名患者[63]的大型調查報告，受CBT和GET負麵影響的參與者比例在46%到96%之間，最有可能估計為74%。不良事件發生率如此之高的藥物應該立即從市場上撤出。這與PACE試驗作者對美國國立衛生研究院的ME/CFS治療綜述[89]的反應形成了鮮明對比。在該綜述中，PACE試驗作者指出:“在其他有效治療方法如此之少的情況下，不要過分強調與一種有效治療方法相關的危害是很重要的”[90]。然而，我們不應該忽視或低估CBT和GET對ME/CFS患者的危害，我們也不應該忽視PACE試驗的長期隨訪顯示，沒有一種治療對ME/CFS[44]有效。這與挪威Rituximab的研究結果形成了鮮明對比。挪威Rituximab的研究結果顯示ME/CFS是一種自身免疫性疾病，66%的患者症狀得到緩解，其中三分之二的患者在36個月隨訪時仍處於完全緩解狀態[91]。

PACE試驗的無效效應證實了患者的經驗，Falk Hvidberg等人也強調了這一點。[92]他們得出結論，在21種疾病的患者中，包括慢性腎衰竭、癌症和中風，ME/CFS患者的生活質量最低，證實了1996年健康狀況報告[93]的發現，說明了在過去20年裏，ME/CFS患者的健康沒有發生任何變化。這進一步證明了認知行為治療(CBT)和GET (GET)是無效的，大多數ME患者都曾嚐試過，因為他們迫切希望康複。

正如在健康人群中觀察到的那樣，運動耐力的增加不會導致健身[43]的增加，這一發現表明存在一個潛在的身體問題阻止了這一點，這意味著試驗中的4種治療方法都沒有解決這一問題，並證實ME/CFS是一種身體疾病。因此，PACE試驗和FINE試驗發現，這些治療在受影響更嚴重的患者中無效[81]，推翻了作為ME/CFS解釋的生物-心理-社會模型，證實了美國醫學研究所在廣泛查閱文獻後得出的結論，ME/CFS是一種嚴重的、使人衰弱的身體疾病，而不是一種心理或精神疾病[1]。

結論

PACE試驗是同類試驗中規模最大的。在試驗期間，進行了廣泛的終點變化，建立了進入和恢複標準的重疊，因此13%的患者在進入試驗[6]時已恢複1或2個主要結果;PACE試驗對康複的定義將患者標記為已康複，無論他們是否仍然殘疾。它的無效效應使認知行為療法和GET療法在ME/CFS中的應用失效，也使去條件化和恐懼回避的生物心理社會模型失效。

PACE試驗發現，CBT和GET的負麵影響比例在46%到96%之間，很可能估計為74%，正如ME協會最近進行的一項大型調查[63]所示。不良事件發生率如此之高的藥物應該立即停用。PACE試驗發現“運動耐力(步行距離)的增加而運動能力(健身)的增加”[43]意味著有一個潛在的身體問題阻止了這一點，沒有任何治療方法解決這一問題，但ME/CFS是一種身體疾病，證實了IOM[1]的結論。因此，從現在起，我們的重點應該放在生物醫學(而不是社會心理)研究上，以找到這種使人衰弱的疾病的有效治療方法。

的利益衝突

沒有利益衝突。

資金

支持這項工作不涉及任何資金。

確認

我要感謝我的父母打印我的演講備忘錄和校對手稿和愛思唯爾手稿的語言編輯。

參考文獻

1. 肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征診斷標準委員會，醫學研究所特定人群健康委員會(2015年)《超越肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征:重新定義一種疾病》，來源:華盛頓(DC):美國國家科學院出版社。［Ref。］
2. Carruthers BM, van de Sande MI, de Meirleir KL, Klimas NG, Broderick G等(2011)肌痛性腦脊髓炎:國際共識標準。J實習醫學270:327-338。［Ref。］
3. WHO (2010) ICD-10-CM診斷代碼-神經係統疾病G00-G99，其他神經係統疾病G89-G99，其他腦疾病G93-94，診斷代碼G93.3。［Ref。］
4. White PD, Sharpe M, Chalder T, DeCesare JC, Walwyn R (2007) PACE試驗方案:對慢性疲勞綜合征/肌痛性腦脊髓炎或腦病患者進行適應性起搏器、認知行為療法和分級運動作為標準化專科醫療護理的補充的隨機對照試驗，與單獨的標準化醫療護理相比。BMC Neurol 7:6。［Ref。］
5. White PD, Goldsmith K, Johnson AL, Chalder T, Sharpe M (2013) PACE試驗治療後慢性疲勞綜合征的恢複。精神科43:2227-2235。［Ref。］
6. Tuller D(2015)錯誤試驗:PACE慢性疲勞綜合征研究的麻煩案例。［Ref。］
7. Tuller D(2015)錯誤試驗:PACE慢性疲勞綜合征研究的麻煩案例(第二部分)。［Ref。］
8. Tuller D(2015)錯誤試驗:PACE慢性疲勞綜合征研究的麻煩案例(最後一期)。［Ref。］
9. Coyne J(2015)無法解釋:PACE慢性疲勞綜合征隨訪研究的致命缺陷。［Ref。］
10. Laws K (2015) PACE -關於洞的思考。［Ref。］
11. White PD, Goldsmith KA, Johnson AL, Potts L, Walwyn R，等(2011)慢性疲勞綜合征(PACE)的適應性起搏療法、認知行為療法、分級運動療法和專業醫療護理的比較:一項隨機試驗。《柳葉刀》377:823 - 836。［Ref。］
12. Kielmann T, Huby G, Powell A, Sheikh A, Price D, et al.(2011)從意識到參與?呼吸道病人衛生服務變化意識的質性研究。運行狀況預期14:321-333。［Ref。］
13. 桑頓S(2014)在修辭之外:我們需要一個策略讓病人參與到醫療服務中來。BMJ 348: g4072。［Ref。］
14. Asadi-Lari M, Tamburini M, Gray D(2004)患者的需求、滿意度和健康相關的生活質量:朝著一個綜合模型的健康和生活質量結果2:32。［Ref。］
15. 關於:什麼是ISRCTN注冊表?［Ref。］
16. ISRCTN注冊:適應性起搏器、認知行為療法和分級運動的隨機對照試驗，作為標準化專家醫療護理的補充，與僅對慢性疲勞綜合征/肌痛性腦脊髓炎或腦病患者進行標準化專家醫療護理的對照。BMC。［Ref。］
17. NHS信息中心(2011)HRG4操作信息標準-後期實施/維護評審。沒有版本:1.0。［Ref。］
18. 世衛組織(2004)ICD-11: ME CFS:針對病毒後疲勞綜合征的ICD-10當前編碼;[良性]肌痛性腦脊髓炎和慢性疲勞綜合征。L 'Hours A，世衛組織總部，日內瓦。［Ref。］
19. Wood L, Egger M, Gluud LL, Schulz KF, Jüni P，等(2008)不同幹預措施和結果對照試驗中治療效果估計偏倚的經驗證據:meta流行病學研究BMJ 336: 601-605。［Ref。］
20. PACE試驗協議:最終版本5.0。ISRCTN54285094。［Ref。］
21. White PD, Sharpe M, Chalder T, DeCesare JC, Walwyn R (2007) PACE試驗發表前的曆史研究方案:一項隨機對照試驗，將適應性起搏器、認知行為療法和分級運動作為標準化專科醫療護理的補充，而不是僅對慢性疲勞綜合征/肌痛性腦脊髓炎或腦病患者進行標準化專科醫療護理。BMC神經學7:6。［Ref。］
22. Evans S(2007)隨機臨床試驗開始後，何時以及如何改變終點?PLoS臨床試驗2:e18。［Ref。］
23. 參加者通訊第一期2006年6月。［Ref。］
24. 參加者通訊第二期2007年3月。［Ref。］
25. MRC研究數據共享政策，2015。［Ref。］
26. 倫敦瑪麗女王大學(2015)研究數據訪問和管理政策。［Ref。］
27. Wicherts JM, Bakker M, Molenaar D(2011)分享研究數據的意願與證據的強度和統計結果報告的質量有關。PLoS One 6: e26828。［Ref。］
28. Ramsay MA(1988)《肌痛性腦脊髓炎和病毒性疲勞後狀態:皇家自由病的傳奇》第2版，高爾醫學出版社，倫敦。［Ref。］
29. Dowsett EG(1992)對話篇。p·d·威爾斯比采訪。醫學研究生J 68: 63-65。［Ref。］
30. Paul L, Wood L, Behan WM, Maclaren WM(1999)慢性疲勞綜合征患者疲勞運動恢複延遲的實證研究。中華神經科雜誌6:63-69。［Ref。］
31. Black CD, McCully KK(2005)運動時間進程對慢性疲勞綜合征患者日常活動的影響。Dyn Med 4: 10。［Ref。］
32. Reeves WC, Lloyd A, Vernon SD, Klimas N, Jason LA, et al.(2003) 1994年慢性疲勞研究案例定義中的歧義識別和解決建議。BMC運行狀況服務Res 3:25。［Ref。］
33. Sharpe MC, Archard LC, Banatvala JE, Borysiewicz LK, Clare AW，等。一份報告——慢性疲勞綜合征:研究指南。中華醫學會雜誌84:118-121。［Ref。］
34. Fukuda K, Straus SE, Hickie I, Sharpe MC, Dobbins JG, et al.(1994)慢性疲勞綜合征的定義和研究的綜合方法。國際慢性疲勞綜合征研究小組。安實習醫生121:953-959。［Ref。］
35. Dowsett EG, Goudsmit E, Macintyre A, Shepherd CB(1994)倫敦標準:來自國家慢性疲勞綜合征(CFS)，病毒性疲勞綜合征(PVFS)，肌痛性腦脊髓炎(ME)的報告。Westcare 96 - 98。
36. Goudsmit E(2015)《法醫倫敦標準》——用於網站討論。2011年3月31日的評論。［Ref。］
37. Shepherd C(2015)法醫倫敦標準-用於網站討論，評論日期為2011年2月27日。［Ref。］
38. David AS(1991)後病毒綜合征與精神病學。英國醫學通報47:966-988。
39. Haywood KL, Staniszewska S, Chapman S(2011)用於慢性疲勞綜合征/肌痛性腦脊髓炎(CFS/ME)的患者報告結局測量的質量和可接受性:一項係統綜述。合格生命決議[Ref。］
40. Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T, Watts L, wessley S，等(1993)疲勞量表的開發。《心理學報》37:147-153。［Ref。］
41. Green CR, Cowan P, Elk R, O 'Neil KM, Rasmussen AL(2014)執行摘要草案:美國國立衛生研究院預防途徑研討會:推進肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征的研究。［Ref。］
42. Green CR, Cowan P, Elk R, O 'Neil KM, Rasmussen AL(2014)最終報告:美國國立衛生研究院預防途徑研討會:推進肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征的研究，執行摘要。［Ref。］
43. Chalder T, Goldsmith KA, White PD, Sharpe M, Pickles AR(2015)慢性疲勞綜合征的康複治療:PACE試驗的二級中介分析。《柳葉刀精神病學》2:141-152。［Ref。］
44. Sharpe M, Goldsmith KA, Johnson AL, Chalder T, Walker J等(2015)慢性疲勞綜合征的康複治療:PACE試驗的長期隨訪。《柳葉刀精神病學》2:1067-1074。［Ref。］
45. McCrone P, Sharpe M, Chalder T, Knapp M, Johnson AL, et AL .(2012)適應性起搏器、認知行為療法、分級運動和慢性疲勞綜合征的專家醫療護理:一項成本效益分析。PLoS One 7: e40808。［Ref。］
46. Petrella RJ, Koval JJ, Cunningham DA, Paterson DH(2001)一種用於預測初級保健診所中老年人有氧能力的自我節奏步進試驗。《老年醫學雜誌》49:632-638。［Ref。］
47. Pollentier B, Irons SL, Benedetto CM, Dibenedetto AM, Loton D，等(2010)6分鍾步行測試測定慢性心力衰竭患者的功能能力:一項係統綜述。心髒物理雜誌21:13-21。［Ref。］
48. Wise RA, Brown CD(2005) 6分鍾步行試驗和增量穿梭步行試驗在臨床上有最小的重要差異。慢性阻塞性肺病2:125 - 129。［Ref。］
49. Chetta A, Zanini A, Pisi G, Aiello M, Tzani P，等(2006)20-50歲健康受試者6分鍾步行試驗的參考值。呼吸醫學100:1573-1578。［Ref。］
50. Goldman MD, marry RA, Cohen JA(2008)對多發性硬化症患者和健康對照組6分鍾步行的評價。多發性硬化14:383-390。［Ref。］
51. Reisfield GD, Wilson GR(2007)心力衰竭的預後。中華醫學雜誌10:245-246。［Ref。］
52. Lipkin DP, Scriven AJ, Crake T, pool - wilson PA(1986) 6分鍾步行試驗用於評估慢性心力衰竭患者的運動能力。中華醫學雜誌(臨床醫學版)292:653-655。［Ref。］
53. Faggiano P, D 'Aloia A, Gualeni A, Lavatelli A, Giordano A(1997)心力衰竭患者在6分鍾步行試驗中攝氧量的評估:便攜式設備的初步經驗。Am Heart J 134: 203-206。［Ref。］
54. Steffen TM, Hacker TA, Mollinger L(2002)社區居住老年人的年齡和性別相關測試表現:六分鍾步行測試、伯格平衡量表、定時上走測試和步態速度。物理Ther 82: 128-137。［Ref。］
55. Kadikar A, Maurer J, Kesten S(1997) 6分鍾步行試驗:肺移植的評估指南。心肺移植雜誌16:313-319。［Ref。］
56. Seoane L, Alex S, Pirtle C, Gupta M, Taylor DE，等(2010)肺移植術後6分鍾步行試驗的效用。Ochsner J 10: 227-230。［Ref。］
57. Chalder T, Goldsmith KA, White PD, Sharpe M, Pickles AR(2015)補充:慢性疲勞綜合征的康複治療:PACE試驗的二級中介分析。《柳葉刀精神病學》2:141-152。［Ref。］
58. ATS聲明(2002)六分鍾步行測試指南。美國呼吸危重症護理雜誌166:111-117。［Ref。］
59. Scheeres K, Knoop H, Meer vd, Bleijenberg G(2009)慢性疲勞綜合征患者身體活動模式的臨床評估:三種方法的驗證。健康質量生活結果7:29。［Ref。］
60. White PD, Sharpe MC, Chalder T, DeCesare JC, Walwyn R, PACE試驗管理小組，對“PACE試驗規程”評論的回應，2008年7月28日。［Ref。］
61. Burgess M, Chalder T (2004) PACE CFS/ME參與者認知行為治療手冊，MREC版本2 - 2004年11月。［Ref。］
62. Bavinton J, Dyer N, White PD(2004)代表PACE試驗管理小組，最終試驗版本:(MREC版本1)，分級運動療法，參與者PACE信息，GET參與者手冊MREC版本1;16/11/04。［Ref。］
63. ME協會(2015)我們的CBT、GET和節奏報告呼籲對ME/CFS提供的治療方法進行重大變革。［Ref。］
64. Dougall D, Johnson A, Goldsmith K, Sharpe M, Angus B等(2014)慢性疲勞綜合征治療PACE試驗參與者報告的不良事件和惡化。《心理學報》77:20-26。［Ref。］
65. kinlon T(2011)分級運動療法和認知行為療法對肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征的危害報告。［Ref。］
66. Keller BA, Pryor JL, Giloteaux L(2014)肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征患者無法複製vo2峰提示功能障礙。中華醫學雜誌12:104。［Ref。］
67. Snell CR, Stevens SR, Davenport TE, Van Ness JM(2013)代謝和工作量測量在識別慢性疲勞綜合征患者中的鑒別效度。物理日報93:1484- 1492。［Ref。］
68. Light AR, Bateman L, Jo D, Hughen RW, Vanhaitsma TA，等(2012)慢性疲勞綜合征和纖維肌痛綜合征患者在基線和中度運動後的基因表達改變。J實習醫學271:64-81。［Ref。］
69. Nijs J, Nees A, Paul L, DeKooning M, Ickmans K，等。(2014)慢性疲勞綜合征/肌痛性腦脊髓炎患者對運動的免疫反應改變:一項係統文獻綜述。運動免疫Rev 20: 94-116。［Ref。］
70. Lane RJM, Woodrow D, Archard LC(1994)慢性疲勞綜合征患者運動對乳酸的反應。神經外科精神病學雜誌57:662-663。［Ref。］
71. Vink M(2015)肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征的有氧能量產生和乳酸排泄均受到阻礙。神經生物學雜誌［Ref。］
72. Bowling A, Bond M, Jenkinson C, Lamping DL(1999)簡短表格36 (SF-36)健康調查問卷:應該使用哪種規範數據?英國綜合調查、英格蘭健康調查和牛津健康生活調查提供的規範之間的比較。公共衛生雜誌21:255-270。［Ref。］
73. 2.均值和標準差。為讀者提供的BMJ統計資源。［Ref。］
74. Kennedy S(2002)完全緩解:恢複正常功能。精神病學雜誌27:233-234。［Ref。］
75. Busner J, Targum SD(2007)臨床整體印象量表在臨床實踐中的研究應用。精神病學(Edgmont) 4: 28-37。［Ref。］
76. Forkmann T.， Scherer A.， Boecker M.， Pawelzik M.， Jostes R.等(2011)臨床整體印象量表和患者或工作人員視角對預後的影響。BMC精神病學11:83。［Ref。］
77. Chalder T, Goldsmith K, White P, Sharpe M, Pickles A, CFS患者行為治療反應的中介，2015年1月29日。
78. Gallagher AM, Coldrick AR, Hedge B, Weir WR, White PD(2005)慢性疲勞綜合征是一種運動恐懼症嗎?病例對照研究。《心理學報》58:367-373。［Ref。］
79. White PD, Nye KE, Pinching AJ, Yap TM, Power N，等。(2004)慢性疲勞綜合征患者運動和活動後免疫變化的初步研究。慢性疲勞綜合征雜誌12:51-66。［Ref。］
80. Walwyn R, Potts L, McCrone P, Johnson AL, DeCesare JC, et AL .(2013)適應性起搏療法、認知行為療法、分級運動和專家醫療護理治療慢性疲勞綜合征(PACE)的隨機試驗:統計分析計劃。試驗14:386。［Ref。］
81. Wearden AJ, Dowrick C, Chew-Graham C, Bentall RP, morris RK等(2010)護士評價(FINE)試驗寫作組和FINE試驗組的疲勞幹預。初級護理慢性疲勞綜合征患者的護士主導的基於家庭的自助治療:隨機對照試驗。BMJ 340: c1777。［Ref。］
82. Whiting P, Bagnall AM, Sowden AJ, Cornell JE, Mulrow CD，等(2001)慢性疲勞綜合征的治療和管理幹預措施——一項係統綜述。《美國醫學會雜誌》286:1360 - 1368。［Ref。］
83. Sharpe M, Goldsmith KA, Johnson AL, Chalder T, Walker J, White PD(2015)補充:慢性疲勞綜合征的康複治療:PACE試驗的長期隨訪。柳葉刀神經病學雜誌上。［Ref。］
84. Larun L, Brurberg KG, Odgaard-Jensen J, Price JR(2015)慢性疲勞綜合征的運動療法。Cochrane數據庫係統Rev Art編號:CD003200。［Ref。］
85. Hooper M(2011)報告:向《柳葉刀》相關執行編輯投訴《柳葉刀》發表的節奏試驗文章。［Ref。］
86. van den Berg-Emons RJ, L 'Ortye AA, Buffart LM, Nieuwenhuijsen C, Nooijen CF, et al.(2011)身體殘疾個體身體活動量表的驗證。Arch Phys Med Rehabil 92: 923-928。［Ref。］
87. Belluz J(2015)研究人員如何用一種被稱為“結果轉換”的偷偷摸摸的做法欺騙公眾。［Ref。］
88. Ioannidis JPA(2005)為什麼大多數發表的研究發現是錯誤的。公共科學圖書館醫學2:e124。［Ref。］
89. Smith MEB, Haney E, McDonagh M, Pappas M, Daeges M，等(2015)肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征的治療:對美國國立衛生研究院預防途徑研討會的係統綜述。安實習醫學162:841-850。［Ref。］
90. White PD, Clauw DJ, van der Meer JW, Moss-Morris R, Taylor RR(2015)肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征的治療。安實習醫學163:885。［Ref。］
91. Fluge Ø， Risa K, Lunde S, Alme K, Rekeland IG，等(2015)肌痛性腦病/慢性疲勞綜合征中的b淋巴細胞耗竭。利妥昔單抗維持治療的開放標簽II期研究。PLoS ONE 10: e0129898。［Ref。］
92. Falk Hvidberg M, Brinth LS, Olesen AV, Petersen KD, Ehlers L(2015)肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征(ME/CFS)患者的健康相關生活質量。PLoS ONE 10: e0132421。［Ref。］
93. Komaroff AL, Fagioli LR, Doolittle TH, Gandek B, Gleit MA，等(1996)慢性疲勞綜合征患者及一般人群和疾病對照組的健康狀況。美國醫學雜誌101:281-290。［Ref。］

在此下載臨時PDF

條信息

文章類型:評論文章

引用:PACE試驗證明認知行為和分級運動療法在肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征中的應用無效:一項綜述。神經生物學雜誌2(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2379- 7150.124

版權:©2016 Vink M.這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、發布和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2016年1月12

接受日期:2016年3月24日

發表日期:2016年3月30