摘要

創傷性腦損傷(TBI)仍然是影響許多人日常生活的一個重要問題。創傷性腦損傷有多種亞型，從危及生命的腦水腫到目前放射成像無法解釋的損傷。為了了解TBI的病理特征和評估潛在的TBI治療策略，已經創建了各種動物模型並對其進行了表征。每一種動物模型的目的都是模仿一種特定類型的臨床TBI。在這篇綜述文章中，我們批判性地評估了各種類型的TBI動物模型，並描述了這些模型旨在代表哪些患者群體。

在美國，輕度創傷性腦損傷在TBI中占有最高的代表性。慢性創傷性腦病(CTE)是這種反複發作的輕度腦損傷的長期後遺症。我們在這篇文章中特別強調CTE的動物模型，因為在這一領域的研究往往明顯落後於社會對我國運動員中這一日益增長的問題的認識。人類重複創傷性腦損傷在誘發事件多年後，隨著損傷的積累，有可能導致嚴重的神經行為和精神障礙。重複創傷性腦損傷患者的屍檢顯示了CTE的病理特征。為CTE建立動物模型才剛剛開始。在未來的研究中，最終在人類中達到動物等效CTE的模型仍有待開發。

關鍵字

慢性創傷性腦病;創傷性腦損傷;動物模型

簡介

創傷性腦損傷(TBI)是一種對中樞神經係統的各種獲得性損傷。創傷性腦損傷有多種形式，從局部和輕度損傷到彌漫性和嚴重損傷。輕微的腦損傷可能會引起患者幾乎察覺不到的意識微妙變化，而嚴重的損傷可能會與生命不相容。臨床表現各不相同，從影響後立即的急性性質到由於時間的累積效應而更隱蔽的開始。

創傷性腦損傷在美國是一個日益嚴重的問題。據估計，每年約有170萬人遭受創傷性腦損傷，其中超過5萬人死亡。所有年齡和人群都可能發生腦外傷。事實上，每年近50萬因創傷性腦損傷而到急診室就診的都是0-14歲的兒童。

75歲及以上的老年人仍然是與tbi相關的住院和死亡的最易感人群。跌倒和機動車事故仍然是TBI[1]的主要病因。涉及快速加速/減速以及碰撞的體育活動也是不同類型TBI的一大風險因素。

輕度創傷性腦損傷(mTBI)實際上代表了美國大部分的創傷性腦損傷。每年有超過100萬人遭受創傷性腦損傷，但沒有任何意識喪失或隨後住院。許多這種輕度創傷性腦損傷被粗略地定義為腦震蕩。很明顯，盡管腦震蕩本身通常不代表嚴重的急性事件，但重複性輕度腦損傷的高潮現在正引起公眾的注意，最顯著的是通過美國體育運動。一項針對高中運動員的研究發現，參與所有運動的人都有腦震蕩的風險，其中男孩足球的風險最高，占總數的63%，其次是摔跤(10%)，足球(6%)，剩下的是籃球、壘球、棒球、曲棍球和排球[3,4]。在之前的一項患病率研究中，發現近17%的退休職業拳擊手表現出慢性TBI[5]的特征。在過去的幾年裏，公眾對這一問題的興趣達到了頂峰，因為許多著名的運動員自殺了，並且/或出現了神經退行性疾病的早期發作，隨後被發現患有慢性創傷性腦病(CTE)。在過去幾年裏，社會和媒體對CTE的認識迅速提高。

不幸的是，這一領域的轉譯研究仍然落後於社會對CTE[6]的認識。

創傷性腦損傷的治療根據損傷的位置和嚴重程度有很大的不同。嚴重的彌漫性腦損傷可能需要廣泛的外科幹預，如雙側減壓顱腦切除術;為了釋放升高的顱內壓，切除大部分的額骨、顳骨和頂骨。其他不太嚴重的創傷性腦損傷則采用較為保守的治療方式，如針對患者可能經曆的微妙的認知、運動或其他神經缺陷的治療。然而，CTE被證明是一種難以提供適當治療方案的創傷性腦損傷亞型，因為許多受害者是在最初的傷害後多年才出現的。為了更好地理解CTE，以及它與其他類型的腦損傷有何不同，我們必須從可複製和有效的小型動物模型開始。正如我們將進一步討論的那樣，已經為彌漫性損傷、爆炸損傷和控製皮質衝擊創建了大量的TBI動物模型。不幸的是，與重複性輕度腦損傷最終形成類似CTE的模型缺乏。本文綜述的目的是介紹各種TBI亞型模型，並提出一個模型，最終使我們能夠更好地理解CTE的病理生理學和治療。

創傷性腦損傷動物模型

存在各種類型的創傷性腦損傷動物模型，每種模型都是針對患者亞群體的表現而創建的。最常見的TBI動物模型包括非衝擊性頭部加速、體重下降、衝擊波、流體衝擊、控製性皮質衝擊(CCI)和重複性輕度創傷性腦損傷/慢性創傷性腦病(rmTBI/CTE)。直接動態腦損傷可細分為撞擊或非撞擊/加速腦損傷模型[7]。這些模型可以進一步劃分為頭部被限製在一個平麵上，或者允許頭部自由移動[6]。

非衝擊頭加速度模型

我們在臨床實踐中看到的許多最嚴重的頭部損傷都涉及到剛性頭骨內大腦的旋轉加速。這種大腦的快速加速是與彌漫性腦損傷模式相關的主要病因之一。旋轉機製涉及剪力，這最終有可能導致彌漫性軸索損傷的毀滅性臨床圖像。非撞擊頭部加速動物模型已被用於試圖複製這種損傷。一個靈長類模型已經生成，通過氣動衝擊測試器創建一個控製的頭部旋轉，沒有任何衝擊。旋轉加速度具有較長的加速和較短的減速階段[8]的雙相模式。馬古利斯等人後來的研究顯示，靈長類動物[9]的彌漫性軸索損傷模式。史密斯和同事們開發了一個頭部加速微型豬模型。頭部通過嘴鉗固定在氣動執行器上。一旦氣動執行器被觸發，直線運動產生，隨後轉換為角運動。 Device activation rotates the head rapidly at a predetermined angular excursion, causing a diffuse axonal injury [6,8,9].

非撞擊頭部加速度模型的優點是其適用於涉及旋轉力的臨床病例，但由於動物與人(特別是小鼠)的腦質量差異[10,11]，模型的可複製性和可行性降低。

體重下降模型

用於複製彌漫性TBI的最廣泛使用的模型之一是Marmarou的重量下降加速-衝擊模型[12]。首選的動物是成年大鼠，體重約350-400克。這個模型包括頭部撞擊，然後長時間加載到動物[12]下麵的泡沫墊中。該裝置由一個黃銅重量柱組成，最終通過重力自由下落(圖1)。它們下落的高度可以通過有機玻璃管控製。一旦動物被麻醉，一個中線切口露出下麵的頭骨。然後用水泥將一個不鏽鋼的椎間盤固定在肱骨骨和lambda骨之間的正中位置。然後把這些動物放在泡沫床上。衝擊是由自由落體重量直接落在膠結不鏽鋼盤[7]上產生的。

這個特殊的模型被用來表示由跌倒和機動車輛事故引起的人類彌漫性腦損傷。它已被證明可以複製散布在整個大腦和腦幹的神經元和軸突病理。撞擊在鞘內腔室中引發了明顯的神經炎症反應。這最終導致神經損傷和血腦屏障[13]的破壞。該模型可用於將TBI分為輕度、中度或重度。可根據改變衝擊前參數(如改變體重、體重高度)以及衝擊後繼發性損傷(如缺氧和低血壓)的實施情況來操縱分級[14,15]。與與自由移動頭部[12]相似的撞擊質量和速度相比，Marmarou失重模型所造成的損傷更嚴重。

圖1:創傷性腦損傷的重量下降模型示意圖。製作這個模型的裝置由一根黃銅重量柱組成，最終通過重力自由下落。

Marmarou的體重下降模型的優點包括:能夠表示彌漫性TBI的分級形式，易於使用和操作，可複製性和研究良好的神經病理學[12]。缺點包括:重打[16]，顱骨固定[12]，使用麻醉[17-23]。一個更具有可比性的模型應該包含與自由移動的頭部相似的重量和衝擊力，就像在跌倒和機動車輛事故中經常遇到的那樣。

衝擊波模型

Gurdijan等人在20世紀50年代證明，創傷性腦損傷實際上可以通過直接壓力加載發生，而不存在頭部整體加/減速力[10,11]。由簡易爆炸炸藥造成的創傷性腦損傷成為涉及軍事人員的標誌性傷害。爆炸波引起的腦損傷通常是由飛行碎片/彈片或衝擊波造成的。動物模型可以通過將實驗對象暴露於炸藥、武器或電擊管[24]。然而，現場實驗可能受到環境的強烈影響。激波管似乎更容易控製，因此有較高的重現率。爆炸實驗往往成本很高，因此，實驗人員現在采用數值模擬技術，如有限元法。它現在被用作實驗研究的一個重要輔助工具，因為它允許研究人員研究複雜的大腦/衝擊波與整個大腦[24]相互作用的影響。

典型的爆炸暴露模型是先將麻醉的動物固定在支架上，這基本上阻止了它們的身體在爆炸時的移動。然後，由塑料炸藥或壓縮空氣在圓柱形金屬管的封閉端起爆產生壓力波，指向頭部(圖2)[7]。已知爆炸波模型會導致行為缺陷、彌漫性軸索損傷[25]、白質損傷[26]、神經退行性變和神經膠質激活[27]。

爆炸波模型的優點包括它與歸來老兵的高度臨床相關性和它的重現性。衝擊波模型的缺點是價格高，模型複雜[28,29]。高速彈道侵徹或短段損傷所形成的爆炸損傷模型可沿第一次撞擊軌跡出現腦實質內出血。該模型還可能複製與腦炎症、血腦屏障破裂或其他與CTE相關的成分。

大模型

液體衝擊模型能夠通過開顱缺損迅速將液體脈衝量注入顱腔，直接注入完整的硬腦膜[30]，從而產生腦損傷。該模型的臨床相關性為腦腦震蕩[31]。為了製作這個模型，被麻醉的動物被放置在立體定向的框架中，然後它們的頭皮和顳部肌肉被反射出直接的手術野。開顱術可以帶或不帶對側顱骨開口[32]。然後將塑料帽固定到位。液體衝擊裝置由一個有機玻璃圓柱形儲液器組成，儲液器內充滿無菌生理鹽水。貯水池的一端有一個換能器。

它被安裝並連接到一根管子上，管子通過塑料配件連接到動物頭骨上的塑料帽上。一個鍾擺在蓄水池的另一端擺動。這最終產生一個壓力脈衝傳遞到完整的硬腦膜。這會導致大腦底層的變形(圖3)[7,33]。不同程度的流體衝擊可以嚐試產生分級神經損傷[14]。微妙的技術和位置的流體打擊可以幫助表現不同形式的TBI。中線損傷往往會導致“彌漫性”損傷，而側向撞擊則會導致更局部性的損傷模式[14]。迄今為止的大多數研究表明，流體衝擊模型誘導中等程度的腦損傷。然而，很難量化其影響。在流體衝擊模型中，往往存在大腦“破壞”，而不是大腦“破壞”。 Therefore, the injury to the brain occurs in a broad range, and a large sample size may be necessary to detect significant differences among the groups [14].

液體衝擊模型表現了腦外傷的病理特征，如軸索損傷[34]、神經炎症[35]、神經元損失和膠質激活[36]。這種模式還會導致空間學習和記憶[34]障礙、認知障礙和運動學習[37]障礙。流體衝擊模型的一個優點是，它是一個具有明確病理和神經行為缺陷[38]的常用模型。

圖2:創傷性腦損傷爆炸波模型示意圖。驅動部分的壓縮氣體作為衝擊波釋放到頭部。

圖3:創傷性腦損傷的流體衝擊模型示意圖。腦損傷是通過開顱術在完整的雙表麵迅速注入大量液體而產生的突然力量。

流體衝擊模型的缺點包括損傷範圍較廣[14]，依賴操作員技能的擺錘，以及由於器械[39]、去顱[40]和麻醉內摩擦的可比性而對可重複性的擔憂[17 - 23,41]。

控製皮質衝擊模型

控製皮質撞擊(CCI) TBI模型最常用的技術是使用機械驅動活塞。撞擊的速度和深度是可以控製的。與流體衝擊模型不同，CCI能夠利用腦損傷的生物力學，並更好地量化參數和結果。力，速度，組織變形，組織損傷的程度和隨後的功能損害可以測量。典型的CCI衝擊器由剛性圓柱體組成，安裝在橫杆上。CCI模型最初使用圓形衝擊器尖端，而新的研究使用扁平或斜角尖端[42]。我們在實驗室中使用的特殊裝置的圓柱形平頂衝擊器與動物頭部垂直，盡管其他模型表明它可以水平使用。在對動物進行開顱手術後，在撞擊前將氣動驅動衝擊器設置為預定參數(圖4)。CCI模型產生明顯的皮質挫傷和蛛網膜下腔出血，與許多其他模型不同[43]。CCI模型引起的缺陷被發現與神經行為和認知缺陷類似，因為它們通常在人類TBI後出現[14,44]，如抑鬱、焦慮、空間學習和記憶障礙以及多種運動缺陷[45]。

CCI模型的優點包括能夠直接控製物理損傷、可靠的缺陷[46]和無反彈震蕩事件(如體重下降)[16]。

CCI模型的缺點包括開顱和臨床應用。開顱術破壞正常的實質，激活免疫細胞/小膠質細胞，顯示膠質細胞增生的證據，表明大腦輕度損傷。行為數據也支持僅通過開顱手術就能檢測到輕微缺陷[46]。

重複性輕度創傷性腦損傷/慢性創傷性腦病模型

目前還缺乏重複性輕度創傷性腦損傷模型，但先前描述的少數模型為慢性重複性腦損傷和神經退行性疾病的相關性提供了重要的見解。已有研究表明，重複性輕度創傷性腦損傷會增加與阿爾茨海默病相關的細胞標記物[47]。DeFord和同事展示了第一個動物模型，在重複輕度TBI[48]後顯示複雜/空間學習障礙。Uryu和他的同事們發現，重複的TBI加速澱粉樣蛋白積累和氧化應激的沉積，這表明一種協同關係可以啟動阿爾茨海默病的發病或推動其進一步發展[49]。Ojo和他的同事在小鼠模型中證明，在重複性輕度TBI的反應中，磷酸化蛋白tau的免疫反應性顯著增加，但對單一的輕度TBI (mTBI)無效。然而，他們沒有發現血管周圍tau病變、神經絲或星形細胞纏結，所有這些都是慢性創傷性腦病[50]的典型病例。Mouzon和同事在齧齒類動物模型中證明，單一mTBI與短暫的運動和認知缺陷相關，但重複mTBI與更顯著的[51]缺陷相關。Meehan和他的同事發現，在特定的“脆弱”時期，多重腦震蕩事件的認知影響是累積的，實際上可能是永久性的。然而，由於腦震蕩損傷之間的過渡期延長，隨著時間的推移，不良認知影響明顯減少[52]。黃和他的同事還表明，輕度受創的大腦在最初的TBI[53]後三天內分娩時更容易受到重複損傷。 Mannix and coworkers found that repetitive mTBI produced long-term cognitive deficits independent of increased beta-amyloid or tau phopsphorylation, when TBIs were repetitively administered within a particular “vulnerability period.” Luo and colleagues reported on finding significant impairments in spatial learning and memory in the chronic period of repetitive mTBI, and also demonstrated robust astrogliosis, and immunoreactivity of phosphorylated tau protein in the brain on post-mortem pathological exams [54]. Perhaps one of the more ideal animal models for repetitive mTBI was presented by Kane and colleagues. This particular model differed from many of the existing models in that repetitive impacts were administered to animals that were actually unrestrained. Many current models entail securing the animal head in a type of fixation device, such as earbars. However, Kane’s model more closely paralleled human concussive injuries, as there was rapid acceleration of the free-moving head and body, a component that is key to the concussive element in human TBI [55].

圖4:腦外傷控製皮質衝擊模型示意圖。顱腦損傷是通過開顱術使用氣動衝擊器撞擊裸露的大腦而產生的。

上麵描述的重複mTBI模型涉及不同的造成創傷性腦損傷的方法。各種模型都使用了侵入性和非侵入性技術，一些模型涉及Marmarou重量下降技術的變體，另一些模型涉及開顱術，隨後用氣動活塞或流體衝擊控製皮質[47-56]。黃和他的同事開發了一個相當有趣的模型，最終消除了兩個最大的混淆因素:開顱手術和使用麻醉劑。這兩個因素本身都對動物的神經狀態有影響，因為開顱手術有可能造成一定程度的腦損傷，而使用的一些麻醉劑實際上是神經保護劑。黃的模型需要使用清醒的小鼠來實現頭部限製。帶金屬圓盤的頭盔用於覆蓋損傷目標區域(圖5)。損傷裝置是氣動控製衝擊器，類似於其他CCI模型[57]。這種特殊技術的優點在於消除了上麵提到的兩個重要的混雜因素。

慢性創傷性腦病的病理生理學

CTE的確切機製尚不清楚，但它可能是由某種程度的漸進性神經元丟失引起的[58,59]。CTE患者的典型病史包括一段時間內的震蕩和次震蕩打擊[60]。其他危險因素包括ApoE3或ApoE4等位基因的存在[61]。重複性mTBI引起的CTE在刺激事件停止多年後仍有進展。

有一些推測是興奮性毒性氨基酸和異常小膠質激活[60]有關。可能會發生一連串的事件，導致被稱為慢性創傷性腦病的病理狀態[58,59]。

病理上，神經原纖維纏結(NFT’s)呈斑塊狀皮層分布。這可能表明，非功能性腦區在大腦中的位置與特定時間內頭部受到的直接機械創傷有關。可能會發生一定程度的缺血損傷，因為觀察到tau蛋白沉積傾向於位於皮層溝[58]的深處。眾所周知，CTE的晚期除了伴有額葉、顳葉和內側顳葉萎縮外，還伴有腦的全局性萎縮、腦重量減輕[58,62]。大體可見第三腦室和側腦室增大，以及透明隔腔和間隔開窗[63,64]。

圖5:腦外傷慢性創傷性腦病模型的示意圖。一隻未被麻醉的老鼠被限製在塑料袋裏，頭上戴上鋼盔。使用改進的控製皮質衝擊裝置，通過橡膠覆蓋的衝擊器尖端撞擊頭盔，反複傳遞腦損傷。

腦外傷後血腦屏障容易被破壞。當這種情況發生時，局部神經毒素會被釋放，這可能解釋了NFTs在血管周圍聚集的原因[65]。微血管密度和彎曲度的降低也被觀察到，與tau陽性非ft的層流分布相對應[66]。Tau似乎不是在CTE中起重要作用的唯一包涵因子。在動物模型中，TDP-43的過表達已被證明會導致神經元變性和細胞死亡[67]。波士頓大學神經科學研究小組由dr。Chin和Cantu發現，在大腦標本中也觀察到其他蛋白質包裹體，如DNA結合蛋白TDP-43[62,68]。CTE和散發性肌萎縮性側索硬化症之間也可能存在共同的聯係，因為在同時患有CTE和運動神經元疾病的運動員的大腦和脊髓中也觀察到TDP-43[69]。McKee和他的同事觀察到TDP-43蛋白病變延伸到有重複性tbi病史的個體的脊髓的病理證據。這可能表明，重複性頭部損傷不僅會導致認知和精神障礙，而且在一些CTE患者中也會導致運動神經元疾病[69]。

表1:本文中討論的TBI模型的摘要

慢性創傷性腦病的理想動物模型

存在各種閉頭碰撞模型。這些設計是為了努力重建人類腦震蕩和彌漫性腦損傷[7]的病理生物學和生物力學。上麵討論的技術，如CCI、液體衝擊和重量下降，都利用了一定程度的皮質衝擊，導致局性腦損傷。然而，腦震蕩事件涉及一個更全麵的幹擾。托恩海姆和同事們開發了一個腦震蕩貓模型。受試者承受了冠狀縫線的衝擊或雷明頓人道眩暈器的斜側撞擊[6,41]。這種鈍性創傷導致軸外出血、腦挫傷、蛛網膜下腔出血以及顱骨骨折[7,70]。由於出血和隨後的腦水腫的產生，這種特殊的模型被有限地使用[70]。高德曼和同事們製作了一個中度腦震蕩的大鼠模型。在動物被麻醉後，設計一個鍾擺落在冠狀縫線前的中線顱骨上。 Various gradations of impact could be applied by adjusting the applied force and impact angle. This particular model did not generate the same type of untowardly effects as the previous model discussed by Tornheim.

Goldman的模型沒有導致任何軸內或軸外腦出血、蛛網膜下腔出血、皮質挫傷或顱骨骨折[7,71]。

一個現實的CTE模型需要以一種受控的、標準化的方式向動物受試者傳遞某種程度的重複性mTBI。考慮到Goldman[71]提出的上述模型沒有顯著的並發症，且與人類腦震蕩事件相似，部分複製該模型將得到高度考慮。除了在幾周內重複接受mTBI的興趣組外，還需要有一個假組，以及一個接受單一mTBI的組。將重複mTBI組分為兩個單獨的組可能會很有趣:一組在一個密切的時間關係中定期接受重複mTBI，另一組在損傷間隔更長的時間內接受重複mTBI。自由移動的頭部也被高度認為是理想模型的一部分，因為加速度是導致人類腦震蕩事件的病因因素。

在現有的少數CTE模型中，許多模型在重要的混雜因素如麻醉和開顱手術改變受試者的神經狀態方麵存在不足。絕大多數人類腦震蕩事件涉及活躍的、清醒的、不受約束的個體，通常戴著某種類型的防護頭盔。我們應該在縮小的動物模型中盡我們最大的能力來研究這種情況。

結論

創傷性腦損傷仍然是一個重大的社會和醫療問題，每年困擾著100多萬人。正如我們上麵所概述的，TBI有多種表現，從嚴重危及生命的彌漫性腦水腫到輕微的意識改變。對於參與運動的個體來說，令人擔憂的特殊類型的TBI仍然是重複性的輕度腦損傷，隨後在生活的後期出現腦病，導致顯著的神經行為和精神障礙。有大量的動物TBI模型，包括彌漫性損傷、控製性皮質衝擊和爆炸損傷(表1)。然而，存在的模型很少，最終導致與人類慢性創傷性腦病相當的動物模型。在未來的研究中，需要努力創造一個理想的CTE動物模型，以研究CTE的發病機製和製定CTE的治療策略。

確認

這項工作得到了小喬治·w·珀金斯的資助。

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Aritcle類型:評論文章

引用:Galgano M, Russell T, Mc Gillis S, Toshkezi G, Chin L等(2015)創傷性腦損傷動物模型綜述:我們是否缺乏複製慢性創傷性腦病的足夠模型?神經生物學雜誌2(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2379- 7150.117

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出版的曆史:

收到日期:2015年11月23日

接受日期:2015年12月4

發表日期:2015年12月10