摘要

由於繼發性甲狀旁腺功能亢進的早期診斷和治療，腎性骨營養不良的高骨轉換是一個罕見的臨床實體。由於這是一種排除性診斷，當患有慢性腎髒疾病的老年患者發生惡性腫瘤的可能性很高時，就存在一個巨大的診斷挑戰。

在這個病例報告中，我們描述了這類患者的臨床情況。我們的患者是一位老年終末期腎病患者，表現為脊柱病理性骨折和全血細胞減少。影像學高度懷疑轉移性惡性腫瘤。溶解性骨病變活檢顯示廣泛的骨髓纖維化提示多發性骨髓瘤的可能性。從恥骨聯合沉積物的活檢顯示纖維血管肉芽組織和巨細胞。徹底的檢查排除了轉移和骨髓瘤。骨髓活檢再次發現廣泛的小梁周圍纖維化。其他臨床和組織學結果的回顧性分析提示甲狀旁腺功能亢進的下遊效應。

血清甲狀旁腺素(甲狀旁腺素)明顯升高，超聲顯示甲狀旁腺增生。全甲狀旁腺切除術後患者病情好轉。本病例報告說明了考慮繼發性甲狀旁腺功能亢進作為溶骨性病變的可能性的重要性，特別是在CKD(慢性腎髒疾病)人群中。甲狀旁腺功能亢進症的高骨轉換表現為囊性纖維性骨炎(溶性病變)、棕色腫瘤(溶性病變和膨脹性腫塊)和/或小梁周圍骨髓纖維化。臨床和組織病理學的相關性對於這種診斷是至關重要的。

例描述

一名64歲的美國黑人男子從輪椅上摔下來後被送進了急診室。患者報告幾個月來全身無力、疲勞和體重減輕。既往病史有高血壓、2型糖尿病、植入式心律轉複除顫器(ICD)後伴有左心室肥厚的特發性心肌病和血液透析中的ESRD。該患者是一名非法移民，通過急診科接受必要的醫療服務。體格檢查顯示麵色蒼白，腳底水腫，可觸及脾髒，腰椎局灶性壓痛。x線顯示L2不確定的壓縮性骨折，L1上側楔入，下胸(T)棘畸形。CT掃描顯示(圖1)彌漫性骨脫礦，兩個軟組織沉積-一個在鼻咽前，另一個在頸椎齒狀突(C)後，C4和C6上側溶性病變，T8到T11壓迫畸形，下T和腰椎(L)多處溶性病變，L2脊柱嚴重破壞。緊急的脊髓造影排除了脊髓受壓的可能。患者入院接受L2椎體棒和螺釘固定，並在T12、L1、L3、L4固定。L2體的切除活檢(圖2)顯示反應性骨，其間可見明顯的小梁周圍纖維化，可見大量薄壁血管滲透到小梁之間的骨髓間隙，以及散在的富含鐵血黃素的巨噬細胞。 His admission and subsequent complete blood counts show severe anemia with Hemoglobin (Hgb) 7.2-9.5 g/dL and Hematocrit 20.9-29.4%, leukopenia (WBC 1.8-2.8 K/uL), and thrombocytopenia (Platelet 74-138 K/μL). This was managed by blood transfusions, filgrastim, and weekly darbepoetin injections without significant improvement. Peripheral blood film showed anisocytosis, poikilocytosis; the presence of macrocytes with polychromasia, elliptocytes, and dacrocytes.

圖1:背腰椎CT對比:顯示不同程度多發溶性病變，L2體大體破壞。

圖2:L2體活檢:(a)低倍鏡-反應性板層骨，其間可見明顯的小梁周圍纖維化，可見大量薄壁血管滲透到小梁之間，(b)高倍鏡-斑塊狀含鐵血黃素的巨噬細胞，(c)板層骨排列的多核破骨細胞數量增加，表明骨吸收。

患者的其他檢查為ESR升高(39-117 mmHg)，低白蛋白血症(3.3 g/dl)伴多克隆性γ病(SPEP)，堿性磷酸酶升高540 IU/L。血清鈣(校正9 ~ 10.4 mg/dl)、促甲狀腺激素(TSH)、前列腺特異性抗原(PSA)、癌胚抗原(CEA)均在正常範圍內。結核病、HIV、HBV、HCV等傳染病檢查均為陰性。胸腹、盆骨CT示胸壁彌漫性骨性脫礦，胸主動脈及冠狀動脈嚴重鈣化，心髒全身性腫大，肺幹>42.5 mm腫大，脾中度腫大，腹主動脈及其分支動脈粥樣硬化性鈣化嚴重，前列腺輕度腫大，膀胱壁肥厚，皮質糜爛，恥骨聯合軟組織沉積約3.7 cm × 4.3 cm。

進行骨髓活檢以確定全血細胞減少的原因(圖S1)。報告顯示正常細胞骨髓多克隆漿細胞和廣泛的小梁周圍纖維化。據報道，恥骨聯合腫塊的活檢為局灶性肉芽組織和一些富含鐵血黃素的巨噬細胞(圖S2)。膀胱壁活檢顯示尿路上皮正常，粘膜下纖維化明顯(圖S3)。

圖S1:BM活檢:(a)低倍鏡廣泛的小梁周圍纖維化和骨重塑，大部分為成骨細胞，(b)高倍鏡高正常細胞骨髓中巨核細胞、多克隆漿細胞和大量含鐵血黃素的巨噬細胞數量略有增加。

圖S2:恥骨上方腫塊活檢:(a)低倍鏡下良性纖維軟骨(右)伴局灶肉芽組織，(b)高倍鏡下肉芽組織伴少量含鐵血黃素(棕色色素)巨噬細胞。

圖S3:膀胱壁活檢:尿路上皮正常，粘膜下纖維化明顯。

圖S4:介紹了CKD中甲狀旁腺骨病的總體概況。左側顯示RANK-RANKL與破骨細胞的相互作用，破骨細胞在HPT中負責溶解性骨病變。右側顯示了甲狀旁腺素誘導的小梁周圍纖維化中KIT-KIT配體與肥大細胞活化和下遊纖維化的相互作用。

在檢查過程中，血清甲狀旁腺激素完整水平顯著升高(2020 pg/ml)。頸部超聲檢查顯示甲狀旁腺增生。隨後，患者接受了近甲狀旁腺切除術，並在臨床改善後出院。隨訪3個月，患者報告症狀明顯改善，血紅蛋白穩定至正常，無需輸血。不幸的是，患者拒絕在臨床進一步隨訪，未來的進程仍不確定。

討論

50歲成人溶骨性病變的鑒別診斷:包括但不限於

i)多發性骨髓瘤，ii)轉移，iii)原發性骨腫瘤，iv)骨髓炎/膿腫，v)骨巨細胞瘤(GCT)， vi)動脈瘤性骨囊腫，vii)血管瘤，viii)腎性骨營養不良等。

腎性骨營養不良的高骨轉換可表現為囊性纖維性骨炎(溶性病變)、棕色腫瘤(溶性和膨脹性腫塊)和/或小梁周圍骨髓纖維化。

CKD中有三種與骨礦物疾病相關的獨特異常:

1)生化紊亂，2)骨形態異常，3)骨外鈣化。

生化障礙包括i)鈣和磷酸鹽穩態異常，ii)骨特異性堿性磷酸酶、成纖維細胞生長因子-23 (FGF23)水平和血清甲狀旁腺激素(甲狀旁腺激素)水平異常，iii)活性維生素D水平低。

CKD人群中骨骼異常的譜係包括:i)動力性骨病，其特征是在低甲狀旁腺素水平環境下的低骨轉換率;ii)囊性纖維性骨炎(OFC)，特征為高血清甲狀旁腺激素(>水平350-500 pg/ml)背景下的高骨轉換、小梁周圍纖維化;iii)礦化缺陷——例如，骨質軟化、骨質減少和骨質疏鬆;iv)以高骨轉換和礦化缺陷相結合為特征的混合性腎性骨營養不良[1,2]。

高骨轉換疾病的放射學表現

已經證實甲狀旁腺功能亢進與皮質骨丟失有關。甲狀旁腺功能異常的影像學表現包括:i)手部指骨骨膜下糜爛，ii)骨骼普遍脫礦導致透光骨，iii)所有骨結構局部喪失的OFC表現為溶骨性病變，iv)棕色腫瘤表現為單個/多個溶骨性和/或母細胞性病變，伴或不伴骨擴張或畸形，v)小梁骨和皮質骨丟失導致的頭骨顆粒狀外觀-“鹽胡椒征”[3]。

腎性骨營養不良高骨轉換的病理解釋

動物模型顯示，在慢性甲狀旁腺功能亢進(HPTH)中，成骨前細胞表現出成纖維細胞樣活性(由於缺乏向成骨細胞的末端分化)，它傾向於增殖並遷移到骨表麵[4]。由於在慢性HPTH中存在不受控製的骨重塑，它導致骨重塑部位成骨前成纖維細胞組織不良的類骨沉積。這種組織不良的類骨過度沉積在骨溶解部位(由破骨細胞)，導致纖維囊性骨炎，也稱為棕色瘤。棕色瘤雖然不是真正的腫瘤，但局部具有破壞性。組織學上，棕色腫瘤顯示纖維血管增生，出血灶，富含鐵血黃素的巨噬細胞，由於微骨折和突出的多核巨細胞。

此外，甲狀旁腺激素的慢性升高增加了骨髓中的肥大細胞數量，同時肥大細胞從骨髓重新分布到骨-骨髓界麵(即骨內膜和小梁周圍區域)。肥大細胞與成骨細胞係相互作用通過kit-kit配體通路如圖S4所示。這導致了血小板衍生生長因子(PDGF)的下遊釋放，通過磷酸肌醇3激酶(PI3K)的激活，以及細胞因子的局部積累，如白細胞介素-6 (IL-6)，轉化生長因子-β (TGF-β)，胰島素樣生長因子(IGF)，腫瘤壞死因子-α (TNF-α)，成纖維細胞生長因子(FGF)等。這些化學物質激活骨髓基質細胞，促進小梁周圍纖維化[5]。

骨外鈣化的發病機製

成纖維細胞生長因子-23 (FGF23)和血清磷酸鹽在CKD[6]的不同心血管結局中都起著主要作用。FGF23從第2階段CKD (eGFR在60 ~ 75 ml/min/m之間)開始上升²而高磷血症在晚期CKD中表現明顯，特別是在第4期CKD (eGFR <30 ml/min/m2 BSA)。腎髒中的磷酸鹽排泄主要由甲狀旁腺素和FGF23維持。在正常情況下，FGF23通過Klotho依賴機製減少近端小管的磷酸鹽重吸收，從而增加磷酸鹽的排泄。由於CKD中kloth依賴的磷酸鹽排泄失敗，PTH成為維持磷酸鹽穩態的主要調節因子。這種適應性反應在晚期腎病(如CKD 4-5期)無效，盡管[7]的甲狀旁腺素和FGF23水平較高，但仍會發生高磷血症。高磷血症引起內皮功能障礙;血管平滑肌細胞的成骨轉化和高鈣磷產物的直接沉積都有助於骨外鈣化(例如血管鈣化)[8]。

闡明特發性心肌病的先驗診斷

我們的病人是一名無證移民，沒有門診透析中心，因此，無論他經過哪個城市，他都要去急診科臨時接受血液透析。我們認為他之前診斷的伴有LVH s/p ICD的特發性心肌病可能是由長期未治療的繼發性甲狀旁腺功能亢進引起的高FGF23介導的。眾所周知，FGF23誘導心肌細胞肥大(LVH)，是CKD人群中充血性心力衰竭的強烈預測因子[6]。

難治性全血細胞減少的發病機理

在我們的患者中，貧血的原因可能是多因素的——i)缺鐵性貧血、慢性疾病貧血和無效的紅細胞生成。在這種情況下，全血細胞減少也可能是由於纖維化骨髓中血細胞釋放缺陷導致的造血功能無效(在高網織細胞計數背景下的高正常細胞骨髓和daacrocytes(即淚滴細胞)的存在證明了這一點。已有一些病例報告，由於ESRD[9]引起的繼發性HPTH導致骨髓纖維化導致全血細胞減少。本病例中中度脾腫大可能是由於骨髓纖維化和髓外造血所致。有趣的是，在甲狀旁腺切除術後，所有病例的脾髒大小隨著血計數的改善而減小。值得注意的是，原發性和繼發性甲狀旁腺功能亢進症[9]均有脾髒腫大的報道[SR1,R2]。[表S1和S2]。

實驗室	結果	參考範圍
血紅蛋白 白細胞 血小板 血細胞比容 網織紅細胞計數	7.2 - -9.4 g / dl 1.8 -2.8 x K/uL 74 - 138 K / uL 20.9 - -29.4% 2.3%	範圍:14 - 18克/分升 範圍:4 - K / uL 範圍:150 - 450 / K / uL 範圍:42% ~ 50% 範圍:0.5% ~ 1.5%
” 婦幼保健 MCHC 紅細胞分布 寬度	97.3 31.6 33.6% 16.0%	範圍:80 - 96 fL 範圍:27 - 33 pg 範圍:32 - 36% 範圍:11.5 ~ 14.5%
ESR	39 - 117毫米1聖小時	取值範圍:0 ~ 15
c反應蛋白	20.1 - -29.1 mg / L	範圍:小於等於0.8
白蛋白	3.45通用/ dl	範圍:3.5 - 5.5g/dl
美國肌酸酐	2.8 - 6mg /dl	範圍:0.7 - 1.3毫克/分升
包子	22 - 67 mg / dl	範圍:8 - 20毫克/分升
血清鈉+ 血清Cl - 血清K + 血清HCO3 - 血清Ca + +(修正) 血清警察丁——	137 - 141 92 - 101毫克當量/ L 4 - 6.1毫克當量/ L 20-27meq / L 8.44 - 9.84 mg / dl 4 - 5.5 mg / dl	範圍:136 - 145 mEq/L 範圍:98 - 106 mEq/L 範圍:3.5 - 5.0mEq/L 範圍:23 - 28 mEq/L 範圍:8.6 - 10.2毫克/分升 範圍:3 - 4.5毫克/分升
總膽紅素 ALT AST 堿性磷酸酶	0.4毫克/分升 8 U / L 11 U / L 520 u / L	範圍:0.3 - 1.2毫克/分升 範圍:0 - 35u /L 範圍:0 - 35u /L 範圍:36 - 92 U/L
SPEP	多克隆丙種球蛋白病
遊離kappa/lambda輕鏈比(血清)	1．1	範圍:0.26 - 1.65
血清C3	70毫克/分升	範圍:100 - 233毫克/分升
血清C4	21 mg / dl	範圍:14 - 48毫克/分升
血清葉酸	6.99 - 8.54	範圍:1.8 - 9.0 ng/ml
血清維生素B12	833 pg / ml	範圍:200 - 800 pg/ml
APTT	35.8 - 39.4秒	範圍:25 - 35秒
PT	16.1 - -17.8秒	範圍:11 - 13秒
東航PSA	1.4 ug /毫升 0.2 ng / ml	小於2.5 ng/ml小於4 ng/ml
TSH	1.540 個人/ L	量程:0.5 - 4.0 mU/L
血清鐵 TIBC 轉鐵蛋白飽和度 鐵蛋白	15 ug / dl, 198 ugm / dl, 7.6% 1244 ug / L	範圍:50 - 150ug /dl 範圍:250 - 310微克/分升 範圍:20 - 50% 範圍:20 - 235 ng/ml

表S1:初步和隨後的實驗室調查。

細胞分類	結果	評論
淋巴細胞門 B細胞CD-19 T細胞CD-3 CD4 / CD8 Kappa /λ比率 CD-138漿細胞門 NK細胞CD3 - / CD56 + CD45昏暗的門 單核細胞門 粒細胞門 NRBC門	17％ 3％ 74％ 3．3 1．8 0.2% 17％ 1％ 2% 74％ 2%	淋巴細胞門控群由正常表達pan - t細胞標記和正常CD4/CD8比值的t細胞、正常比例的NK細胞、細胞毒性細胞和多克隆B細胞組成。漿細胞門顯示少量人群CD19陽性，CD56多克隆光鏈表達大部分陰性

表S2:血液流式細胞術。

結論

隨著時間的推移，慢性腎病作為一種多係統疾病比以往任何時候都得到了更多的認識。最後，這是一個極好的案例，說明了在ESRD人群中定期進行三次每周血液透析的重要性，以防止繼發性甲狀旁腺功能亢進相關的可怕並發症。

教學分

1.當患者有多處溶解性骨病變伴或不伴病理性骨折時，必須排除惡性腫瘤。

2.在晚期CKD背景下有溶性病變的患者，檢查血清甲狀旁腺素水平是很重要的。

3.OFC和棕色腫瘤的診斷需要病灶活檢、影像學檢查、血清鈣、磷酸鹽和甲狀旁腺素水平的排序。

4.棕色瘤不是真正的腫瘤，而是局部破壞性的。

利益衝突

作者聲明沒有競爭利益。

參考文獻

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條信息

文章類型:病例報告

引用:Chandra S, Devkota K, Bem S, Curtiss C, Swarnkar A，等人(2021)。高周轉率骨病1例並文獻複習。腎衰竭8(1):dx.doi.org/10.16966/2380-5498.222

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出版的曆史:

收到日期:2021年11月26日,

接受日期:2021年12月22日

發表日期:2021年12月28日