摘要

2型糖尿病是一種代謝紊亂，並發症多。尿酸(UA)最近被發現是2型糖尿病發展的風險生物標誌物。一些研究發現高尿酸血症與高血壓(HTN)、腎髒並發症和心血管疾病顯著相關。然而，在2型糖尿病患者中，沒有研究發現高尿酸血症與原發性高血壓、腎病和糖尿病腎病(DKD)的發生有關。此外，過去沒有研究發現血清尿酸在糖尿病患者中發生DKD/CKD的敏感性和特異性切斷點，而本研究實現了這一點。我們以橫斷麵回顧性的方式收集了超過15年的10300例2型糖尿病患者的數據。17%表現為高尿酸血症，16%表現為DKD。血清UA與其他變量(血肌酐、收縮期和舒張期血壓、微量白蛋白和斑點尿蛋白)存在顯著相關性。HTN、腎病和DKD患者UA水平升高(p<0.0001)。同樣，高尿酸血症組的血清肌酐、收縮期和舒張期血壓、微量白蛋白尿和斑點尿蛋白也較高(p<0.0001)。 Pearson’s (χ^²)，優勢比logistic回歸顯示高尿酸血症與HTN顯著相關(優勢比2.5;95% CI 1.8 ~ 23.4;p < 0.0001)。同樣，高尿酸血症與腎病和DKD/CKD的發展顯著相關;優勢比2.1 (95% CI 1.46 ~ 2.8;p<0.0001)和27.3 (95% CI 14 ~ 53;分別為p < 0.0001)。此外，血清UA與血清肌酐之間的回歸模型也顯著相關，證明了我們的假設:UA線性導致血肌酐升高，其關係為:血清肌酐=0.221 + [0.154 ×血清UA]。DKD和血清UA的ROC顯示，AUC為0.98時(95% CI 0.961 ~ 0.986)， UA水平為6.8時，對DKD/CKD的發展和顯著相關性的敏感性為91%，特異性為79% (p<0.0001)。這是同類研究中首次證明UA與HTN、腎病和DKD有顯著相關性。 It is the time to revise the normal levels of UA among type-2 diabetics and to initiate regular screening for hyperuricemia to prevent further diabetes complications.

簡介

糖尿病是一種主要的內分泌問題，如果沒有在病程早期篩查其他合並症，會有嚴重的並發症。包括尿酸在內的幾種生物標誌物與不同的糖尿病並發症有關[1,2]。尿酸是嘌呤代謝的產物，在哺乳動物體內被肝酶、尿酸酸氧化酶或尿酸酶降解。最終產物尿囊素隨尿液排出。高尿酸血症通常定義為男性>7.0 mg/dL，女性>6.0 mg/dL。高水平的UA應通過生活方式、飲食谘詢或藥物治療進行管理。如果不治療，高尿酸水平可導致非糖尿病患者和糖尿病患者發生痛風性關節炎和其他伴有腎髒受累性的風濕病並發症。

尿酸已被證明與內分泌異常有關。最近的研究表明，UA經常與2型糖尿病、肥胖、代謝綜合征、高血壓和腎髒疾病相關，是一個獨立的危險因素。在肥胖、胰島素抵抗和血脂異常的患者中，高尿酸血症經常發生，因為胰島素刺激近端小管的鈉和尿酸鹽重吸收[3,4]。過去和新出現的數據表明，UA水平升高是心血管疾病最重要的危險因素之一[5-12]。糖尿病本身與微血管並發症有關[13-15]。

雖然已有多項試驗證明UA與高血壓和腎功能障礙相關，但尚無研究發現UA與糖尿病患者高血壓和糖尿病腎病(DKD)發展之間的關聯。因此，當前研究的目的是探索這些共病相關性，並找到UA的敏感性和特異性截斷點，以啟動早期治療並預防UA相關的糖尿病並發症。

研究設計與方法

這是一項前瞻性橫斷麵隊列研究，在沙特阿拉伯Aseer中心醫院Aseer內分泌和糖尿病中心的糖尿病臨床進行。該研究於2005年8月啟動，至2021年2月，持續時間超過15年。僅選取2型糖尿病患者。兒童、肝病患者、終末期腎病(ESRD)患者和孕婦患者被排除在本研究之外。采用標準化方法測量血壓。血壓≥140/90為高血壓(HTN)。取空腹血樣進行化學檢測。

采用R維臨床化學係統的URCA法測定尿酸在體外用於定量測定人類血清和血漿中UA的診斷(西門子醫療診斷公司)。紐瓦克，DE 19714，美國)。尿酸法是Bilger和Johns首先報道的尿酸酶法的改進。在293納米處吸收光的尿酸被尿酸酶轉化為尿囊素，在293納米處不吸收光。由於UA的消失，在293 nm處的吸光度變化與樣品中UA的濃度成正比，並使用雙色(293,700 nm)端點技術測量。UA水平≥7 mg/dl被標記為“高尿酸血症”。

血清肌酐(mg/dl)定量測量采用CREA方法，使用Dimension®臨床化學設備(Siemens Healthcare Diagnostics Inc.)。紐瓦克，DE 19714，美國)。這個程序包括用苦味酸來測量血漿和尿液中的肌酐。血清肌酐≥1.5 mg/dl的患者被認為可能患有慢性腎病(CKD)或糖尿病腎病(DKD)。通過檢測尿液中的白蛋白或蛋白質，排除了腎病的可能。QuikCheck^™尿液分析試劑條(ACON biotech, Co.， Ltd.)使用pH指標檢測大量白蛋白尿或總蛋白尿。從試劑條的顏色變化(從1+到4 +蛋白)看，尿標本中有明顯的蛋白尿為“腎病”。尿液微量白蛋白檢測采用MALB方法(Dimension®臨床化學係統設備，西門子醫療診斷公司)。紐瓦克，DE 19714，美國)。測量白蛋白在體外顆粒增強濁度抑製免疫分析法(PETINIA)定量(mg/L)。微量白蛋白尿陽性的尿樣再次被標記為腎病。用Dimension法測定斑點尿蛋白^®臨床化學係統(西門子醫療診斷公司)紐瓦克，DE 19714，美國)。這個檢測在體外用鄰苯三酚紅鉬法測定人尿總蛋白(Fujita Y.， I. Mori和S. Kitano方法)。

臨床數據由IBM進行分析^®SPSS^®統計數據，版本20 (IBM公司)。數據彙總為eMan±SD和95% CI的百分比。采用獨立t檢驗檢驗各變量組間的顯著性。皮爾遜卡方(χ^²)來發現變量之間的顯著關聯。邏輯回歸，優勢比也用於衡量不同變量之間的關聯。ROC用於確定UA發生DKD的臨界值、敏感性和特異性。統計功率為90%且p值(雙側)小於0.05被認為是顯著的。本研究經Aseer Diabetes and Endocrine Center研究委員會審核批準，所有受試者使用方法均按照赫爾辛基宣言進行報告。

結果

本研究共分析了10300例患者的數據。表1和表2分別展示了人口統計數據和描述性統計數據。13%的患者觀察到高水平的UA(≥7 mg/dl)。42%為高血壓，16%為DKD/CKD。

人口統計數據見表1。12%的患者出現糖尿病足部感染。39%的患者出現腎病;43%為高血壓，15%為DKD/ CKD。變量的描述性統計如表2所示。

變量	N (%);合計= 10300
性別	男性	女
	6077例(59%)	4223例(41%)
高血壓	積極的	負
	4326例(42%)	5974例(58%)
Nephropahty	積極的	負
	3811例(37%)	6489例(63%)
糖尿病腎病(DKD/CKD)狀態	積極的	負
	1648例(16%)	8652例(84%)
高尿酸血	積極的	負
	1751例(17%)	8549 (%)

表1:糖尿病患者的人口學資料。

變量	的意思是±SD
年齡(年)	53±12.5
糖尿病病程(年)	16±8.5
血清肌酐(mg/dl)	0.964±0.677
血清尿酸	5.8±2.7
收縮壓(mmHg)	128±15.6
舒張壓(mmHg)	80±9.2
尿微量白蛋白(mg/L)	73.4±105.5
斑點尿蛋白(mg/dl)	52.7±28.8

表2:均值±標準差變量。

表3中變量組間t檢驗統計顯著，p值顯著。在HTN、腎病和DKD患者中觀察到UA水平升高。同樣，血清肌酐、收縮期和舒張期血壓、微量白蛋白尿和點尿蛋白在高尿酸血症組較高，具有顯著的p值。圖1顯示了有和沒有DKD的血清UA水平的箱線圖，表4展示了變量與p值之間的Pearson相關性。

變量和指標	變量比較
血尿酸濃度	平均±95% CI		F 價值	T 價值	P 價值
	與HTN	沒有HTN
	5.8±3.4	4.8±1.4	3．5	4．9	< 0.0001
	5.3 - -5.95	4.7 - -4.9
	與腎病	沒有腎病
	5.6±3.5	4.9±1.4	4.6	3．7	< 0.0001
	5.2 - -5.9	4.8 - 5
	與DKD	沒有DKD
	7±1	4.6±1	2.4	32.5	< 0.0001
	6.9 - -7.3	4.4 - -4.6
血清肌酐(mg/dl)	高尿酸血是的	高尿酸血不
	1.52±1.1	0.81±0.42	114.3	13.74	< 0.0001
	1.38 - -1.67	0.8 - -0.88
收縮壓(mmHg)	高尿酸血是的	高尿酸血不
	135±20	126±15	14.2	6.2	< 0.0001
	132 - 138	125 - 128
舒張壓(mmHg)	高尿酸血是的	高尿酸血不
	82±10	78±9	3.9	4．9	< 0.0001
	81 - 84	77 - 79
尿微量白蛋白(mg/L)	高尿酸血是的	高尿酸血不
	195±176	62±48	34.8	4．5	< 0.0001
	-297 - 131.2	54 - 72
斑點尿蛋白(mg/dl)	高尿酸血是的	高尿酸血不
	145±95	26±17	39.5	4.8	< 0.0001
	76 - 245	這裏我們

表3:兩組變量(有和沒有足潰瘍)之間的t檢驗，均數±SD和p值。

變量	皮爾森 相關性(r)	假定值
血清肌酐和尿酸	0.4	< 0.0001
血清尿酸和收縮壓	0.26	< 0.0001
血清尿酸和舒張期血壓	0.21	< 0.0001
血清尿酸和尿微量白蛋白	0.22	< 0.0001
血清尿酸和斑點尿蛋白	0.24	< 0.0001

表4:p值變量之間的Pearson相關性。

皮爾森(χ^²)、優勢比logistic回歸、回歸模型及ROC統計量見表5。高尿酸血症與HTN顯著相關(優勢比2.5;95% CI 1.8 ~ 23.4;p < 0.0001)。同樣，高尿酸血症與腎病和DKD/CKD的發展顯著相關;優勢比2.1 (95% CI 1.46 ~ 2.8;p<0.0001)和27.3 (95% CI 14 ~ 53;分別為p < 0.0001)。

變量	皮爾森(χ²) 假定值	費雪精確檢驗p值	Linear-by-linear 協會 假定值	物流 回歸和 優勢比(95% CI)
高尿酸血症和HTN	< 0.0001	< 0.0001	< 0.0001	2.5(1.8至3.4)
高尿酸血和 腎病	< 0.0001	< 0.0001	< 0.0001	2.1(1.46至2.8)
高尿酸血症和DKD	< 0.0001	< 0.0001	< 0.0001	27.3 (14 ~ 53)
血清尿酸與肌酐的回歸分析及模型
R²	F統計量	方差分析模型p值	T統計值	假定值	回歸方程
0.16	117	< 0.0001	2.9	< 0.0001	血清肌酐= 0.221 + [0.154 ×血尿酸]
中華民國的統計數據
測試變量	(AUC)	標準錯誤	95%可信區間	假定值	DKD發生的尿酸坐標和截止點
DKD和血清尿酸	0.98	0 .006	0.961 - 0.986	< 0.0001	6.8毫克/分升 (敏感性91%，特異性80%)

表5:皮爾森(χ^²)、logistic回歸/奇比、回歸模型和ROC。

DKD和血尿酸的ROC曲線顯示，AUC為0.98 (95% CI 0.961 ~ 0.986)， UA水平為6.8時，對病情發展的敏感性為91%，特異性為79%，且與DKD/CKD顯著相關(p<0.0001)。如圖2所示。

討論

我們的數據首次證明了血清UA與HTN、血清肌酐升高和糖尿病患者DKD/CKD的發生有關。

此外，我們的統計數據首次表明，高水平的尿酸也是蛋白尿(微量白蛋白尿和斑點尿蛋白)的原因。除了微量白蛋白尿篩查外，尿蛋白斑點排泄也被證明可用於DKD[16]的檢測、診斷和監測。在我們的研究中，除了微量白蛋白，我們還使用了斑點尿蛋白排泄及其與高尿酸血症的關係。數據顯示這兩個變量之間存在非常顯著的關聯(p<0.0001)。

此外，最近的研究證據表明，血清UA水平高與共病、微血管和大血管並發症(包括原發性高血壓、腎病進展、中風和心血管死亡)有關[17-21]。血清尿酸過高會導致腎髒尿酸排泄增多，導致尿液過飽和、尿酸酸結晶、腎小管梗阻、肉芽腫性炎症，最終損害腎髒，導致腎功能損害下降。這些病理也被稱為“急性尿酸腎病”。如果不及時治療，這種情況可能導致急性腎衰(ARF)或急性腎損傷(AKI)[22,23]。此外，也有研究證明，別嘌呤醇治療可使2型糖尿病合並輕度高血壓[24]的內皮功能障礙正常化，這為高尿酸血症導致內皮功能障礙和HTN提供了證據。因此，應用高UA降尿酸藥已顯示出對腎髒和心血管係統的有益作用[25,26]，對於此類患者應予以考慮。

高尿酸血症和痛風在其他特定類型的糖尿病中也有很好的發現，如經常在年輕人發病的成熟型糖尿病(HNF1BMODY)。這種MODY亞型也與腎病相關，需要對這類患者(包括家庭成員)進行基因篩查和檢測，以確認診斷[27-32]。

現在很清楚，UA是高血壓[33]的一個明確的心血管危險因素。然而，之前的研究並沒有證明UA是2型糖尿病患者原發性高血壓、蛋白尿和腎功能障礙的風險，而本研究實現了這一點。我們的數據清楚地表明，在10300名患者中，17%患有高尿酸血症。UA與其他變量(血清肌酐、收縮期和舒張期血壓、微量白蛋白和斑點尿蛋白)存在顯著相關性。被標記為HTN、腎病和DKD/CKD的受試者表現出較高的UA水平。在我們的數據中，較高的血清尿酸濃度與蛋白尿顯著相關。表3和圖1強調了糖尿病狀態下腎髒受累的重要性。二元logistic回歸和優勢比也證明了高尿酸血症與HTN、腎病、DKD/CKD之間存在顯著相關性(表5)。此外，血清UA與血清肌酐之間的回歸模型也具有顯著相關性，證明了我們的假設:UA線性導致血肌酐升高，其關係為:血清肌酐=0.221 + [0.154 ×血清UA]。這些關聯在我們的研究中首次被證明。此外，過去沒有研究發現血清UAs在糖尿病患者中發生DKD/CKD的敏感性和特異性切斷點。 We constructed ROC for 10,300 patients to find UA cut off points. Our data demonstrated that with AUC 0.98 (95% CI 0.961 to 0.986), UA cut off level of 6.8 mg/dl was 91% sensitivity and 80% specificity for the development of renal impairment (DKD/ CKD) among type-2 diabetics (p<0.0001; table 5 and figure 2). Hence, according to our data, UA levels of 6.8 mg/dl should be alarming to the diabetologist, endocrinologist, internal medicine, and primary care physicians to initiate dietary interventions or pharmacological management to prevent further diabetes related complications. Further, multicenter studies are required internationally to confirm the findings of our study.

圖1:有無DKD血清尿酸水平的箱形圖。

圖2:血清尿酸與糖尿病腎病(DKD)的ROC。

結論與建議

我們的研究給醫生一個信息，糖尿病患者應該篩查高尿酸血症。我們的數據證明了UA與HTN、腎病和糖尿病腎病的顯著相關性。現在是修正2型糖尿病患者正常尿酸水平的時候了。如果UA水平達到6.8 mg/dl，那麼醫療保健提供者必須教育和谘詢患者的生活方式和飲食建議(營養師營養谘詢)。如果沒有達到目標，則應考慮藥物治療以預防糖尿病相關並發症。

利益衝突

作者聲明沒有利益衝突。本研究沒有得到任何組織的資助，作者自己通過文獻檢索、統計分析和撰寫論文收集數據。

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文章類型:研究文章

引用:阿齊茲KMA(2021)血清尿酸在原發性高血壓、進行性蛋白尿和2型糖尿病患者腎功能損害中的參與。腎衰7(1):dx.doi.org/10.16966/2380-5498.206

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出版的曆史:

收到日期:2021年3月1日

接受日期:2021年3月10日

發表日期:2021年3月19日