摘要

背景:新型泌尿生物標誌物一直是/繼續是現代腎髒學領域一個迷人的探索領域。在急性腎損傷(AKI)的設置中，他們有望消除肌酐的主要缺點。特異的新型管狀標誌物包括中性粒細胞明膠酶相關脂脂素(NGAL)、白細胞介素-18 (IL-18)、腎損傷分子-1 (kim1)、肝細胞生長因子、骨橋蛋白和脂肪酸結合蛋白。

方法:在我院接受心髒手術的患者共100例。研究了AKI的模式，包括發病率、NGAL和IL-18在預測腎髒替代治療(RRT)需求、住院死亡率和慢性腎髒疾病(CKD)的未來發展方麵的表現。

包括18歲以上接受擇期心髒手術的前瞻性患者，那些沒有既往CKD證據和沒有AKI的患者。使用STATA 11.0 (STATA Corp LP, College Station, TX, USA)進行統計分析。采用Shapiro-Wilk檢驗檢驗連續變量的正態性。分類資料采用卡方檢驗進行分析。

結果:術後7天調整後(尿肌酐調整後)和未調整的NGAL均能很好地預測住院死亡率。一個7^th808.46 pg/mg肌酐日調整NGAL值可能是住院死亡率的最佳預測因子。調整後的7^th>704.45 pg/ml的IL-18預測的死亡風險接近NGAL觀察到的死亡風險。尿NGAL為650 pg/ml時預測RRT需要達到85%。尿IL-18不是RRT的可靠預測因子。這兩種生物標誌物都能可靠地預測CKD的未來發展。血清肌酐在預測住院死亡率和RRT的必要性方麵均不如血清肌酐。

結論:與血清肌酐相比，心髒手術後AKI患者尿生物標誌物NGAL、IL-18升高是預測住院死亡率、RRT需求和未來CKD發展的可靠指標。

關鍵字

Post-Cardiac手術;急性腎損傷;NGAL;地震-

簡介

急性腎損傷(AKI)是心胸外科[1]常見的嚴重並發症。根據AKI定義的不同，發病率低至7.7%，高至28%，需要在1% ~ 5%進行RRT[2-9]。在我們的研究中，我們發現發病率為31%。為了概括NGAL和IL-18的基本生理學，它們在分子水平上的作用和功能，請讀者對我們研究的前半部分的背景部分有一個粗略的了解。我們的研究文章包含以下六個更廣泛的目標範圍。

我院心髒手術後患者AKI發生率。與血清肌酐相比，這兩種生物標誌物在早期檢測AKI的能力。它們在鑒別腎前病變和腎內病變方麵的準確性。在後續隨訪中預測RRT需求、住院死亡率和CKD未來發展的效率。

我們目前的研究強調，這兩種生物標誌物在預測心髒手術後住院死亡率方麵的作用是主要目標，它們在預測RRT需求和CKD未來發展方麵的功效是次要目標。

研究對象與方法

這是一項開放標簽的非隨機前瞻性觀察研究，從患者入組到研究完成，為期18個月。在2012年1月至2013年6月期間，選取了100例在印度新德裏Ram Manohar Lohia醫院心胸外科接受擇期心髒手術的無偏見患者。所有納入研究的患者均獲得知情同意。選擇性心髒手術包括冠狀動脈旁路移植術(CABG)，包括開泵和關泵，瓣膜修複，二尖瓣和主動脈瓣置換術以及心房和室間隔缺損封閉。

納入和排除標準，臨床/實驗室參數，泌尿生物標誌物的估計方法和隨訪細節

所有參與研究的患者均符合以下納入標準:

1. 18歲以上接受擇期心髒手術的潛在患者。
2. 腎髒大小正常，超聲腎-輸尿管-膀胱回聲模式正常，無CKD病史的患者。
3. 術前基線血尿素和血肌酐正常的患者。
4. 既往無任何AKI或AKI康複記錄的患者。

以下患者被排除在研究之外:

患者年齡≤18歲、腎移植後患者、既往有慢性蛋白尿等CKD證據的患者、超聲顯示腎髒萎縮和回聲改變的患者、基線腎功能紊亂的患者、既往有記錄證據的AKI患者或從AKI中恢複的患者均被排除在本研究之外。

在3個預先確定的住院時間點對患者進行評估，包括術前當天上午、手術完成後24小時和手術完成後7天

以下為患者在手術當天上午、術後24小時和術後7天估計的特征和參數:人口統計學細節、過去用藥、基線肌酐(mg/dL)、尿量(mL/h)、24小時尿肌酐(mg/dL)、尿NGAL (pg/mL)、調整為尿肌酐(pg/mg肌酐)的尿NGAL (pg/mL)、尿白介素-18 (pg/mL)和調整為尿肌酐(pg/mg肌酐)的尿NGAL，以及鈉和尿素的部分排泄(FENa和fe尿素)。

腎小球濾過率(GFR)是根據4個變量的腎髒疾病飲食修改(MDRD)公式來測量的。FENa和fe尿素均用於鑒別腎前病變和腎內AKI。生物標誌物的值以未調整的形式表達，並調整為尿肌酐，以糾正尿流量的變化。術前值被認為是患者的基線值。采集新鮮的中遊尿液樣本，測量生物標誌物和尿肌酐。生物標誌物采用BIORAD ELISA試劑盒檢測。采用Hycult biotech-HK 330人NGAL ELISA試劑盒檢測尿液NGAL，采用MBL人IL-18 ELISA試劑盒檢測IL-18。尿液NGAL <60 pg/mL, IL-18 <257 pg/mL，根據實驗室試劑盒提供的標準判定為正常。兩種標誌物都用尿肌酐進行了調整，並與研究中未調整的參數進行了比較。血、尿肌酐測定采用堿性苦味酸反應，尿素測定采用尿素酶法，其他常規檢查均采用全自動臨床化學分析儀。 Persons’ who did not develop AKI were taken as controls.

此外，所有31名在研究期間發生AKI的患者都接受了至少3個月或更長時間的隨訪，這取決於他們的依從性。在發生AKI後連續評估血清肌酐、血尿素和所有其他基本參數，3個月後定期評估CKD的發展及其進展，如果有的話(圖1)。

圖1:算法顯示了我們的研究結果在一個簡要。

統計分析

使用STATA 11.0 (STATA Corp LP, College Station, TX, USA)進行統計分析。采用Shapiro-Wilk檢驗檢驗連續變量的正態性。參數資料以均數±標準差描述。采用中位數和四分位範圍(Inter-quartile Range, IQR)描述非參數數據。采用Mann-Whitney檢驗比較兩組間的非參數資料。分類資料采用卡方檢驗進行分析。p值<0.05為有統計學意義。采用邏輯回歸從自變量中預測分類結果。利用曲線下麵積(Area under curve, AUC)確定不同參數點，以區分AKI組與正常(對照組)組。

觀察與結果

生物標誌物對住院死亡率的可預測性

住院死亡率和共存器官功能障礙主要通過APACHE II評分進行評估，APACHE II評分采用不同參數對不同器官功能障礙進行評分。將上升的分數與生物標誌物的水平進行比較，並繪製相應的圖表。發現APACHE II評分的升高與調整後和未調整的NGAL和IL-18水平的升高呈正相關。AKI患者APACHE-II評分中位數為12.37 (IQR, 10 ~ 16.4)，對照組為8 (IQR, 7.3 ~ 9)。觀察到的差異有統計學意義;p <0.0001, Mann-Whitney檢驗。AKI組和對照組ICU住院時間中位數均為4天，前者IQR為(3-7)，後者IQR為3.5 - 5。兩者在統計上沒有差異。(p=0.42, Mann-Whitney檢驗)(圖2)。

圖2:盒須圖顯示APACHE II評分在病例和對照組之間。

在我們的研究中，NGAL和IL-18分別和聯合測試了它們預測AKI患者總體死亡率的能力。未經調整的24小時NGAL水平>為50 pg/mL時死亡率持續增加，>為500 pg/mL時死亡率為60%。調整後的NGAL在24小時內得到了更精細的結果。1800- 1900 pg/mg的肌酐值與90%的住院死亡率相關(圖3和圖4)。

圖3:散點圖顯示24小時未經調整的NGAL和死亡率預測。

圖4:散點圖顯示24小時調整後NGAL及其與死亡率的關係。

24小時IL-18 >為250pg/mL時，住院死亡風險增加。當濃度為400 pg/ml時，死亡率為60%;當濃度為>550 pg/ml時，死亡率高達85%。

術後7天調整後和未調整的NGAL均能較好地預測住院死亡率。一個7^th在研究中觀察到的所有參數中，808.46 pg/mg肌酐的日調整NGAL值可能是住院死亡率的最佳預測因子

同樣，持續上升7^thIL-18持續預測死亡率增加。>350 pg/mL預測死亡率為40%，450 pg/mL和600 pg/mL分別預測死亡率約為65%和80%。調整後的7^th>704.45 pg/mL的IL-18預測的死亡風險接近NGAL觀察到的死亡風險(圖5)。

圖5:24小時尿IL-18及其在死亡率預測中的作用。

7 .肌酐預測死亡率^th術後一天被發現低於其他兩個標記，肌酸酐2.3- 2.4 mg%預測死亡率為15%，肌酸酐4.2 mg%預測死亡率為38%。這可以被認為是RRT降低了血清肌酐水平而造成的偏倚，而不是肌酐本身表現不佳，因為在ICU死亡的AKI患者中，4例中有3例是透析依賴的。7^th根據3個月的隨訪期間估計的GFR，還比較了CKD患者的日肌酐與生物標誌物水平。

利用生物標誌物預測RRT的需求

24小時NGAL是需要RRT的可靠預測因子。超過100 pg/mL，需要RRT的概率持續增加。當濃度為500 pg/mL時，風險為60%，當濃度為600-650 pg/mL時，風險上升到85%。調整後的NGAL也被發現是心髒手術後患者RRT的完美預測因子。24小時IL-18不是RRT的顯著預測因子(p=0.23, logistic回歸)。24小時NGAL + IL-18完美預測RRT。聯合使用未發現優於單獨使用NGAL。雖然調整後的NGAL與未調整的NGAL具有相同的顯著性，但調整後的IL-18並不是RRT的顯著預測因子(p=0.49, logistic回歸)。

根據24小時血清肌酐的升高來預測RRT的概率很低，當肌酐在1.4 - 1.8之間時，約為18%。這種低概率的部分原因可能是在AKI發生24小時時，血清中的肌酐無法像其他兩種尿液生物標誌物一樣上升(圖6)。

圖6:調整了NGAL和RRT預測。

24小時IL-18不是RRT的顯著預測因子(p=0.23, logistic回歸)。24小時NGAL + IL-18能很好地預測RRT。聯合使用未發現優於單獨使用NGAL。調整後和未調整的NGAL都提供了相同的顯著性水平(圖7)。

圖7:IL-18及其RRT預測。

生物標誌物預測AKI患者CKD未來發展的能力

一個是未調整的，一個是調整的^th>49.6 pg/mL和>68.21 pg/mg的日NGAL可能是CKD發展的最佳預測因子，其次是調整後和未調整的IL-18。調整後的第7天IL-18為520pg/mL，未調整的值為400 pg/mL，預測CKD的發展接近NGAL(圖8)。

圖8:調整尿IL-18和CKD預測。

討論

新型生物標誌物，即NGAL和IL-18，已經徹底改變了研究性腎髒病學的領域，包括早期診斷，評估嚴重程度和預測各種形式AKI的預後。

在Bennett M, et al.[10]的一項研究中，196名患者中有99名患者發生了AKI，這些患者在CPB後因肌酐診斷延遲至3天。相比之下，CPB後2小時內尿液NGAL平均水平增加了15倍，在4和6小時增加了25倍。2小時尿NGAL水平與AKI的嚴重程度和持續時間、住院時間、透析需求和死亡相關。

在多項關於該生物標誌物的研究中[11-17]，尿NGAL在心髒手術後立即達到峰值，並在術後3、18和24小時保持顯著升高。術後2h血漿NGAL與肌酐變化、AKI病程、住院時間及死亡率呈顯著相關。

Pezeshgi A等人在他們最近的研究中不能確定尿NGAL在早期診斷AKI和預測觀察到的冠狀動脈搭橋術後患者死亡率方麵的能力。這種新型生物標誌物表現不佳的明顯原因是他們研究中考慮到的低樣本量。

在我們的研究中，尿NGAL水平的升高與APACH II評分、住院死亡率和RRT需求的提高密切相關。經線性回歸分析，調整後和未調整的NGAL與提高APACHE II評分呈正相關。在未調整的24小時NGAL水平為>50 pg/mL時，住院死亡率持續增加;在24小時NGAL水平為>500 pg/mL時，死亡率超過60%。24小時肌酸酐1800-1900 pg/mg調整後的NGAL值與90%的住院死亡率相關。一個7^th808.46 pg/mg肌酐日調整NGAL值可能是住院死亡率的最佳預測因子。

據我們所知，我們的研究可能是第一個預測心髒手術後AKI患者患CKD風險增加的研究，這些患者的第7天尿液生物標誌物水平仍然很高。未經調整的7^th>日NGAL為49.6pg/mL，調整後為7^thNGAL/Cr >68.21 pg/mg最能預測CKD的發生。

Lobato GR等[19]在他們的研究中發現，尿NGAL可預測非透析患者的CKD進展、終末期腎病和死亡，並與透析患者死亡風險增加相關。但在這裏，研究隊列包括早期CKD患者，而不是AKI患者。

結論

新型泌尿生物標誌物NGAL, IL-18已成為許多AKI狀態的突破。在心髒手術後患者中，它們不僅在早期發現AKI方麵有效，而且其定量測量可以準確預測ICU中RRT的需求、院內死亡率和未來發生CKD的風險。雖然NGAL和IL-18在消除肌酐的各種已知缺點方麵似乎很有前途，但它們並沒有在世界範圍內分布，這限製了它們的應用。隻有擁有經濟特權的網站才能訪問它們。

利益衝突

沒有一個

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Jayaraman R, Sunder S, Gupta VK, Sharma N, Sathi S，等。(2020)新型尿生物標誌物(NGAL和IL-18)在預測心髒手術後急性腎損傷患者住院死亡率、腎髒替代治療的需求和慢性腎髒疾病的未來發展中的能力:鐵柱上的新希望。腎衰竭6(2):dx.doi.org/10.16966/2380- 5498.194

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出版的曆史:

收到日期:2020年4月18日

接受日期:2020年5月4日

發表日期:2020年5月8日