摘要

連接蛋白26突變與重度雙側感覺神經性耳聾相關。連接蛋白的其他異構體也在腎髒中形成縫隙連接，包括內皮細胞和腎血管;然而，Connexin 26突變從未被報道與急性腎損傷有關。

我們報告一例年輕患者有連接蛋白26突變和進展性急性腎損傷的背景下的治療劑量非甾體抗炎藥。

病例報告

我們的患者是27歲的白人男性，已知有由於連接蛋白26突變導致的嚴重雙側感覺神經聽力喪失的背景病史。在過去的兩年裏，他也有持續的間歇性頭暈，因此他被推薦到倫敦大學學院(UCL)的神經根治科。

他的父母將他送到了英國巴塞爾登大學醫院的急症科，因為他的腰疼了兩天，從臍部開始放射。疼痛發作的兩天前，他剛從法國滑雪回來;那次旅行中沒有摔倒或外傷報告。

大約在同一時間有流感樣症狀，包括流鼻涕，但沒有關節痛、口腔或生殖器潰瘍、皮疹、昆蟲叮咬、發燒、排尿困難、血尿、腹瀉、喉嚨痛、任何眼部症狀、胸痛或呼吸短促的曆史。

為了止痛，他總共服用了1200毫克的布洛芬(分3次，每次400毫克，持續48小時)和90毫克的co-codamol，但沒有任何效果。他沒有服用任何常規藥物或補充劑，也從未使用過類固醇。他不知道有任何過敏症。他不吸煙，從不使用消遣性藥物，同時在社交場合飲酒，飲酒範圍在建議的範圍內。他一直和父母住在一起，母親是他的翻譯;他在日常生活活動中很獨立。

就診時為高血壓，血壓190/95 mm Hg;心率86/分鍾，體溫36.8，呼吸頻率14/分鍾。

體檢顯示為年輕男性，體格健壯，因背部/腹部疼痛而明顯不適。然而，他的腹部柔軟，不觸痛，沒有可觸及的器官腫大和過度活躍的腸道聲音。無腎角或脊柱壓痛。咽部無紅斑或淋巴結腫大。

他有點幹，皮膚腫脹輕微減少。頸靜脈壓(JVP)未升高。心音正常，無雜音。肺部聽診清晰，無外周水腫。無感染性心內膜炎征象。

入院時的血液檢查顯示急性腎損傷(AKI):

肌酐294 μmol/L。

尿素16 mmol/ L

血清鉀4.2 mmol/L

血清鈉138 mmol/L

血紅蛋白120 g/L，白細胞7.5 × 10*9/L，嗜酸性粒細胞等差異計數正常，血小板105 × 10*9/L, c -反應蛋白(CRP) 20 mg/L，澱粉酶39 U/L，肝功能檢查正常，凝血篩檢正常，肌酐激酶(CK)正常。調整後的血鈣為2.3。

由於急性腹部/背部疼痛，他最初被英國巴西爾登大學醫院急症科轉介給普通外科醫生，後者要求進行無造影劑的尿路CT檢查。CT掃描未見梗阻性結石或腎積水。雙腎大小正常(右10.3 cm，左10.8 cm)，腎實質層厚度保留。輕度脾腫大(長軸138毫米)，未見肝髒、膽囊、腎上腺、胰腺或大小腸局灶性異常。未見腹部/盆腔淋巴結腫大，腰椎/盆腔未見可疑病變。

他被轉到腎髒小組，由他們接管治療。我們要求複查血液包括急性自身免疫性腎髒篩查他的肌酐在24小時內從294增加到516。尿浸示3+蛋白和微量血。當時正在要求進行腹部x光檢查，以確定糞便負荷，因此他開始服用瀉藥以幫助便秘，並停止嗎啡緩釋(因背部疼痛入院時開始)。

急性自身免疫性腎篩查/血管炎篩查無顯著性，抗核抗體、抗中性粒細胞細胞質抗體、抗腎小球基底膜陰性，補體C3/C4正常，血清免疫球蛋白正常，血清電泳γ球蛋白下降。肌酐激酶(CK)、類風濕因子(RF)和抗鏈球菌溶血素O (ASO)滴度均正常。送尿蛋白肌酐比(uPCR)。乳酸脫氫酶、血膜正常，無血小板碎片;由於血紅蛋白和血小板數量有限(以尋找溶血性尿毒症綜合征，HUS)。

考慮到病人有高血壓;他開始服用氨氯地平5毫克和靜脈水合。他的排尿量充足。

原位腎活檢顯示急性小管損傷，無小管間質炎症或腎小球腎炎的證據。有輕度局灶性瘢痕，但免疫組化無明顯免疫球蛋白G (IgG)、免疫球蛋白A (IgA)或補體C3c (C3c)染色。EM示近端小管基底膜異常。

入院期間腎功能逐漸改善。隨著便秘的緩解，他的腹痛也有所改善。

1周後出院，急性腎損傷門診隨訪肌酐201 μmol/L，幾天後降至基線100 μmol/L。

認為其急性腎損傷的表現可能是由於布洛芬誘導的腎損傷生理機製背景下的連接蛋白26突變，其背部疼痛可能繼發於便秘，與腎功能無關。

討論與結論

常染色體隱性非綜合征性聽力損失通常為語前、非進展性、從嚴重到深遠。

13號染色體上DFNB1位點的連接蛋白26基因突變被認為是約50%隱性非綜合征性聽力損失的原因。35delG是最常見的突變，但至少有90種不同的GJB2突變被描述為[1](圖1)。

圖1:連接蛋白26基因的分子結構。

基因GJB2編碼連接蛋白26，一種間隙連接蛋白beta2。這些蛋白質在質膜中形成細胞間通道，促進細胞間分子交換。連接蛋白26在耳蝸的血管紋、螺旋韌帶、螺旋緣、支撐細胞和皮膚表皮中表達。它似乎在鉀[2]的循環中起作用。

除了非綜合征性耳聾外，Connexin 26突變也與掌蹠角化病和角膜炎-魚鱗病性耳聾綜合征相關(圖2)。

圖2:腎髒中Connexin異構體的分布，其中Connexin 26位於近曲小管。

連接蛋白在腎髒中形成間隙連接。腎血管中表達Cx37、Cx40、Cx43和Cx45，其中Cx40主要表達於內皮細胞，Cx45主要表達於血管平滑肌細胞。然而，它顯示了近端小管(PCT)中存在Cx26縫隙連接斑塊的結構證據，它調節65%的鈉和水的吸收(圖3)。

圖3:近曲小管，鈉和水的重吸收機製。

腎連接蛋白促進血管傳導，腎小球旁器鈣信號和管狀嘌呤能信號。因此，目前的證據指出了這些連接蛋白在腎髒中幾個重要的調節機製中的作用，包括腎素血管緊張素係統，小管-腎小球反饋，以及鹽和水的重吸收。在係統水平上，腎髒連接蛋白可能有助於調節血壓，並可能參與高血壓和糖尿病[3]。

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)抑製環氧合酶(COX)同工酶COX-1和COX-2。非選擇性非甾體抗炎藥抑製COX-1(在腎髒中組成性表達)和COX-2(在大多數組織中誘導對損傷或炎症做出反應，但在正常成年哺乳動物腎髒中也存在可檢測水平)，這是PGs和血栓素(TX)[4]產生的速率限製酶。COX-2受血管內體積[5]的調節。COX-1的功能主要控製腎髒血流動力學和腎小球濾過率(GFR)，而COX-2的功能主要影響鹽和水排泄[6]。因此，阻斷這兩種酶中的一種或兩種會對腎功能產生不同的影響。在腎髒血流動力學參數正常的人，PGs在維持腎髒血流和GFR[7]方麵不發揮主導的生理作用。

某些非甾體抗炎藥(NSAIDs)，如舒林酸、布洛芬和氟比洛芬可獨立於COX活性和前列腺素合成發揮抗炎作用。這些抗炎作用是通過抑製某些轉錄因子介導的，如激活蛋白1和核因子-κB和/或通過改變IκB激酶、絲裂原激活蛋白激酶和周期蛋白依賴性激酶[8]的活性。

基於這些事實，在Cx26突變病例中，鈉和隨後的水吸收因PCT而受損，非甾體抗炎藥(NSAIDs)加重了傳入血管收縮，最終被腎髒感知為嚴重的低灌注和急性小管壞死(ATN)樣圖像。我們認為腎素血管緊張素的增加導致了血壓升高，盡管在血管內處於輕度衰竭狀態。

腎活檢ATN圖證實了Connexin 26突變與其在腎髒血流動力學破壞中的作用，這不是單純的誘因和EM上PCT基底膜連接異常所能解釋的。

這是第一個在沒有其他合並症的接受治療劑量非甾體抗炎藥(NSAIDs)的年輕患者中報道的連接蛋白26突變與急性腎損傷之間的關聯的病例。盡管如此，我們認為需要更多的分子分析來確定連接蛋白突變和腎髒問題之間更多可能的聯係。

參考文獻

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條信息

文章類型:病例報告

引用:Rauf M, Fawzy M(2019)急性腎損傷與連接蛋白26基因突變的耦合。腎衰竭5(2):dx.doi。
org/10.16966/2380 - 5498.172

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出版的曆史:

收到日期:2019年4月12日

接受日期:2019年5月7日

發表日期:2019年5月13日