摘要

微量白蛋白尿可預測糖尿病腎病的發生和進展。盡管它作為常規的腎小球生物標誌物用於糖尿病腎病的早期檢測，但由於一些缺點，其預測準確性並不理想。由於腎小管損傷發生在糖尿病腎病的早期，腎小管生物標誌物作為疾病的早期預測因子應該比微量白蛋白尿更敏感。本綜述旨在討論目前作為糖尿病腎病診斷工具的管狀生物標誌物。使用諸如“糖尿病腎病和發病機製”、“生物標記物和糖尿病腎病”、“管狀生物標記物和糖尿病腎病”以及“糖尿病腎病風險和預測因子”等術語組合，搜索Pubmed數據庫中符合綜述目標的文章。

據報道，作為糖尿病腎病預測因子的管狀生物標誌物包括胱抑素C、腎損傷分子-1、中性粒細胞明膠酶相關脂脂素、α -1微球蛋白、n -乙酰β- d -葡萄糖苷酶和肝型脂肪酸結合蛋白。一些研究表明，這些標誌物不僅更敏感，而且比微量白蛋白尿更早地預測糖尿病腎病。雖然它們相對於微量白蛋白尿的優勢是基於證據的，但大多數仍需要驗證以用於診斷目的。

關鍵字

管狀生物標誌物;糖尿病;糖尿病腎病;微蛋白尿;診斷

簡介

胰島素依賴型糖尿病(IDDM)在兒童期比非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)更常見:後者是成年期的主要疾病形式[1]。然而，全球兒童中報告的NIDDM病例也有所增加。糖尿病腎病是兩種糖尿病的終末器官微血管並發症之一，其特點有三個主要特征，即每隔3 - 6個月觀察到兩次大蛋白尿，血壓升高和腎小球濾過率(GFR)[3]持續下降。該疾病從微量白蛋白尿完全發展到5期慢性腎髒疾病(CKD)[1]，大約需要10到20年。這可能解釋了為什麼在[4]兒童中顯性糖尿病腎病很少，盡管醫學文獻中也有報道[5-7]。

在IDDM和NIDDM中，微量白蛋白尿可能預測糖尿病腎病的發展，以及未來心血管疾病[8]的風險。盡管它被用作糖尿病腎病早期預測的常規生物標誌物，但由於一些缺點，其預測準確性並不理想。首先，並非所有高蛋白尿糖尿病患者最終都會患上終末期腎病[9]。此外，30%的患者實際表現為正常白蛋白尿(尿白蛋白排泄< 30mg /day)[10]，而微量白蛋白尿之前尿中確實出現了一些腎小球和小管生物標誌物:這意味著微量白蛋白尿僅發生在腎損傷明顯[11]時。此外，最近的證據表明，許多大量白蛋白尿的糖尿病患者即使GFR(“非白蛋白尿”糖尿病腎病的概念)[12]下降，也可以變成正常白蛋白尿。

因此，腎小球或腎小管生物標誌物目前被認為是糖尿病腎病的可靠診斷工具。考慮到腎小管損傷發生在糖尿病腎病早期，腎小管生物標誌物作為疾病[13]的早期預測指標應該比腎小球生物標誌物更敏感。盡管這些生物標記物中的大多數仍需要在常規臨床應用中得到驗證，但有報道表明它們在疾病評估中的有用性[14,15]。

本綜述旨在討論目前作為糖尿病腎病診斷工具的管狀生物標誌物。使用諸如“糖尿病腎病和發病機製”、“生物標誌物和糖尿病腎病”、“管狀生物標誌物”、“糖尿病腎病”和“糖尿病腎病風險和預測因子”等術語組合，搜索Pubmed數據庫中符合綜述目標的文章。

糖尿病腎病:病理生理途徑

在IDDM和NIDDM中有幾種途徑被激活。這些途徑中的每一個都單獨或整體地調節糖尿病腎病[16]的演變。在一係列複雜的分子事件中，這些途徑相互作用導致糖尿病腎病的主要成分，即腎髒的纖維化變化;係膜和腎小球腫大;氧化應激;還有小管炎症。據認為，該疾病實際上是在代謝和血流動力學因素的協同作用下發生的，它們激活了相互通路，導致腎損傷[17]。在糖尿病腎病過程中，高血糖引起的腎髒功能損害和腎髒結構重塑與幾種進化的細胞內反應和激活的信號通路[18]有關。細胞內代謝紊亂的三條主要途徑包括活化多元醇途徑和蛋白激酶C途徑;晚期糖基化終產物(AGEs)的細化，這是一種腎小球生物標誌物; and hypertension within the glomeruli triggered by hyper filtration [19]. At the opposing end of these pathways, hyperglycaemia appears to be the key propelling factor behind the evolution of diabetic nephropathy to end-stage renal disease, whereas in tandem with the pathways, micro inflammation and mesangial enlargement constitute the trajectories for development of diabetic kidney disease [19]. Thus, urine tubular markerto-creatinine ratio and inflammatory marker-to-creatinine ratio have been shown as early indicators of kidney damage seen in diabetic nephropathy, despite the observation of normoalbuminuria [20].

糖尿病腎病的生物標誌物:分類

糖尿病腎病的幾種標記物已經被確定，導致了[13]的不同分類方法。它們已經根據其來源和導致腎病的主要致病事件進行了分類:腎功能障礙標記物、炎症標記物和氧化應激標記物[11]。其他作者建議將生物標記物分為三類:腎小球標記物、管狀標記物和雜蛋白[21]。然而，在這些提出的分類中存在重疊，因為不同類別的生物標誌物可以互換表示;例如，一些炎症標誌物也可以表示為腎小球標誌物。

腎小管生物標誌物在糖尿病腎病中的預測作用

如前所述，腎小管生物標誌物比腎小球生物標誌物可以更早地預測糖尿病腎病，因為在[22]疾病中，腎小管間質病變與腎小球損傷相關，而且可能先於腎小球損傷。一些研究已經為這類生物標誌物的預測作用提供了證據(表1)。

管狀生物標誌物	研究(作者，年份)	預測糖尿病腎病	之前微蛋白尿	胰島素依賴型糖尿病	非胰島素依賴型糖尿病
NGAL	-Yürük耶爾達勒姆等，2015 漆器A，等，2013 曾曉峰，等，2017	是的 是的 是的	是的 是的 是的	+ +	+
箱	肖爾等，2010 洪春英等，2003	是的 是的	是的 是的		+ +
KIM-1	- Petrica L, et al, 2014	是的	是的		+
嘮叨	帕特爾·丹和卡利亞·K, 2015 Assal HS等，2013 Ambade V等人，2006† Jones AP等，1995	是的 是的 沒有 是的	是的 是的 沒有 是的	+	+ +
半胱氨酸蛋白酶抑製物C	- Jeon YK, et al, 2011	是的	是的		+
L-FABP	尼爾森等，2010 Kamijo-Ikemori A等，2011	是的 是的	是的 是的	+	+

表1:腎小管生物標記物作為糖尿病腎病的預測指標:一些研究結果
NGAL=中性粒細胞明膠酶相關脂脂素，A1M= α 1-微球蛋白，KIM-1=腎損傷分子-1,NAG= n -乙酰-D
葡萄糖苷酶，L-FABP=肝髒型脂肪酸結合蛋白
†作者沒有具體說明研究對象的糖尿病類型

中性粒細胞明膠酶相關脂脂素(NGAL)或脂脂素-2

它是一種普遍的鐵轉運體大分子，在腎小管上皮中表達，在腎小管損傷後出現在血液和尿液中。該生物標誌物被從頭算確定為中性粒細胞顆粒中的25 kDa蛋白質，在細菌感染時釋放到循環中;在先天免疫中，它參與鐵固存，最終幹擾細菌生長。在正常蛋白尿的糖尿病患者中以及在糖尿病腎病小管病變的評估中，尿液NGAL升高已被證明為[24]，也已被證明在1型糖尿病中存在微量白蛋白尿[25,26]。此外，在正常蛋白尿NIDDM患者中觀察到該生物標誌物的高值;微量白蛋白尿和宏量白蛋白尿[27]的患者，其值逐漸升高。另一項前瞻性研究[28]也證實了尿液NGAL可以預測NIDDM患者糖尿病腎病的演變。事實上，最近的一項連續隊列研究表明，在NIDDM患者[29]中，尿液NGAL和胱氨酸抑素C在微量白蛋白尿之前升高。另一組研究人員報告說，患有IDDM的兒科患者，包括蛋白尿正常的受試者，顯示尿NGAL升高:這一發現被認為證實了在明顯的糖尿病腎病[30]之前就已經存在腎小管損傷。因此，其中一些報告不僅強調了這種生物標誌物的預測準確性，而且還強調了其作為診斷工具優於微量白蛋白尿。

α 1-微球蛋白(A1M)

這種糖蛋白生物標誌物通常經曆腎小球濾過和近端小管重吸收;因此，管狀病變幹擾其再吸收過程，導致其在尿液中排泄。首先，一些研究人員報道尿液α - 1微球蛋白可能是糖尿病腎病[31]中早期診斷小管病的替代生物標誌物。這一發現是基於對成年NIDDM患者及其正常對照組進行的為期一年的觀察性研究。一種相對便宜的電泳技術被用於檢測研究對象尿液樣本中的這種生物標誌物，使作者得出結論，α 1-微球蛋白是一種廉價的糖尿病腎病[31]診斷工具。

在另一篇報道中，作者觀察到正常蛋白尿的NIDDM患者尿α - 1微球蛋白升高，這再次強調了糖尿病腎病[32]中管狀病變先於腎小球病變發生的事實。由此得出結論，該管狀生物標誌物可用於糖尿病腎病[32]的早期診斷。

腎損傷分子1 (KIM-1)

這種跨膜小管糖蛋白在腎髒中上調約50-100倍，在近端小管[33]損傷後隨尿排出。它是公認的急性腎損傷(AKI)的敏感生物標誌物，具有良好的預測價值[34,35]。此外，一項藥物安全性研究表明，KIM-1在預測小鼠模型[36]腎小管損傷方麵明顯優於血清尿素和肌酐。有趣的是，NIDDM患者尿中該生物標誌物水平升高，這再次表明糖尿病腎病[37]早期確實發生了小管病。換句話說，微量白蛋白尿的糖尿病患者尿KIM-1水平比正常白蛋白尿患者[37]水平更高。

n -乙酰-β-D-glucosaminidase(嘮叨)

NAG是一種來源於溶酶體的酶，存在於包括腎小管[38]在內的幾種人類細胞中。該生物標誌物的大尺寸(>130 kDa)使腎小球濾過困難，因此其在尿液中的存在被推測為管狀起源。因此，尿液NAG升高表明小管損傷，但也可能是由於溶酶體活性升高而沒有細胞損傷[33]。對於其作為糖尿病腎病早期預測因子的敏感性，一些研究結果似乎並不一致[39-42]。

一些研究人員報道，NAG可能是NIDDM患者中管狀病變的早期和最敏感的標誌物[39,40]。相反，另一項研究無法證明其作為糖尿病腎病[41]早期預測工具的實用性。然而，尿液NAG升高也被報道為IDDM患者微量白蛋白尿的敏感生物標誌物[42]。

肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)

L-FABP主要存在於肝髒中，在長鏈脂肪酸的連接、運輸和代謝中起主要作用;它的表達改變與肥胖和胰島素抵抗[43]有關。尿fabp水平升高發生在正常白蛋白尿IDDM患者，可預測微量白蛋白尿的發生，以及微量白蛋白尿向大量白蛋白尿[44]的進展。此外，其他作者觀察到，正常蛋白尿的NIDDM受試者尿中該生物標誌物水平也升高，這被視為糖尿病腎病發病和發展的可靠和早期預測因素[45,46]。

半胱氨酸蛋白酶抑製物C

該生物標誌物是由體內有核細胞以恒定速率合成的低分子蛋白質，具有腎小球濾過和完全的管狀重吸收和分解代謝[47]。因此，尿胱抑素C水平升高在小管病中可見，因為小管重吸收受損:使其成為AKI[48]的非特異性生物標誌物。

然而，在糖尿病和糖尿病腎病中，其排泄(提示小管損傷)與NGAL[49]聯合早期增加。更重要的是，一些作者報道了其預測糖尿病腎病[50]進展的能力，而在NIDDM[51]中，其血清和尿液水平也被報道為評估早期腎病的可靠標誌物。

結論

在IDDM和NIDDM中，管狀生物標誌物通常比微量白蛋白尿更早地預測糖尿病腎病。這是因為腎小管損傷發生在糖尿病腎病早期。雖然它們相對於微量白蛋白尿的優勢基本上是基於證據的，但大多數仍需要在疾病評估的臨床應用中得到驗證。

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文章類型:評論文章

引用:Uwaezuoke SN, Muoneke VU, Mbanefo NR(2018)管狀生物標誌物作為糖尿病腎病的診斷工具:已發表證據的回顧。腎衰4(2):dx.doi.org/10.16966/2380-5498.156

版權:©2018 Uwaezuoke SN等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可的條款發布，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是要注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2018年2月19日

接受日期:2018年3月13日

發表日期:2018年3月19日