摘要

背景:血液透析的血管通路最好由動靜脈瘺(AVF)提供。AVF衰竭主要是因為新生內膜增生。不對稱二甲基精氨酸(ADMA)是一種天然存在的l -精氨酸類似物，其在腎衰竭時升高並損害內皮細胞功能。ADMA抑製一氧化氮合成酶，導致一氧化氮生成受損，並促進內膜增生的發展。在放置AVF時測量ADMA，以評估與通路失敗的關係。

方法:在頭臂通路放置時測量ADMA。以通路血栓形成或靜脈狹窄為終點對患者進行長達12個月的隨訪。

結果:60例原發性頭臂瘺管患者納入研究隊列。AVF生成時提取的ADMA中位數為3.1 μmol/L。ADMA與早期血栓形成或靜脈狹窄事件無顯著相關性(P>0.05)。

結論:術前ADMA水平作為內皮細胞功能障礙的替代指標和不良通路事件(血栓形成或狹窄)的預測因子，與隨後的通路事件無相關性。未來的研究需要確定內皮細胞功能障礙的標誌物。

關鍵字

動靜脈瘺;內皮;血液透析;一氧化氮;狹窄;血栓形成

簡介

血液透析的終末期腎功能衰竭患者需要血管通道，最好由動靜脈瘺(AVFs)提供。AVF比其他血管通路技術更受青睞，因為它們不太可能需要重複幹預來維持血管通暢和功能[1]。AVF是由動脈和靜脈連接而形成的。血管成熟的過程持續幾周或幾個月，這使得AVF變得足夠強大，能夠承受血液透析所需的強大流量和壓力。

AVF的解剖位置和結構對成熟很重要，對狹窄[2]風險較高的糖尿病患者尤其重要。由於吻合處靜脈狹窄，下臂(放射線頭位)有較高的失敗率。因此，avf越來越多地被放置在上臂(頭臂位置)，特別是在[2]糖尿病患者中。肱頭瘺(BCF)狹窄最常見的部位是頭弓[3]，在糖尿病患者中較少見[4,5]。

AVF的成熟過程是複雜的，AVF經常在使用前失效。密集的多學科研究已經用於了解導致AVF成熟的動脈和靜脈擴張的生物學和血流動力學。AVF生成後，會出現湍流血流，導致壁剪切應力(WSS)增加，從而產生內皮型一氧化氮合成酶，將精氨酸轉化為一氧化氮(NO)[7]。NO擴張動脈和靜脈血管，使WSS恢複到基線，並抑製內膜增生(NH)[8-10]。這一過程受到嚴格控製，是生理功能所必需的。NO的生成依賴於健康的內皮細胞。終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)往往存在內皮細胞對NO的反應功能障礙，導致有缺陷的擴張和過度的內膜增生，進而導致成熟不良、原發性血栓形成和AVF衰竭[11,12]。探索和建立可作為AVF成功和不良事件預測工具的生物標誌物將是謹慎的。然而，我們沒有這樣的生物標誌物可用於臨床預測事件。

不對稱二甲基精氨酸(ADMA)是精氨酸翻譯後甲基化過程中通過甲基轉移酶形成的細胞內氨基酸類似物。在生理條件下，ADMA存在於血漿、尿液和許多組織的細胞中。ADMA在健康個體中的濃度變化範圍為0.3 ~ 1.2 μmol/L[13,14]。ADMA在女性體內的濃度較高，並隨著年齡的增長而增加。大部分ADMA在二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)的催化下代謝轉化為瓜氨酸和二甲胺後被腎髒清除。

ADMA抑製一氧化氮合成酶，導致NO生成受損，導致內皮功能受損，進而導致血管彈性下降[15,16]。ADMA濃度在慢性腎髒疾病(CKD)和ESRD中明顯升高[17,18]。經皮介入治療6個月後，血漿ADMA可預測AVF再狹窄[19]。最近，血液透析瘺管成熟試驗顯示，術前流量介導的擴張和硝酸甘油介導的擴張與術後6周的AVF血流呈正相關。頸動脈徑向脈搏波速度，用於評估動脈循環的硬度，與6周AVF血流[20]無相關性。然而，ADMA可能是導致血管僵硬和AVF成熟不良的一個因素，在本試驗中沒有測量到。

我們的目的是驗證這樣一種假設，即在腎衰竭患者中ADMA增加，導致內皮細胞對NO反應降低，可以預測AVF通路患者狹窄和血栓形成的不良事件(圖1)。主要目的是描述ADMA與新建AVF通路的ESRD患者的瘺管存活和靜脈造影結果的關係。第二個目的是確定是否有其他人口因素影響AVF的結果。

圖1:假設ADMA有助於AVF狹窄和血栓形成
ADMA:不對稱二甲基精氨酸;AVF:動靜脈瘺;終末期腎病;NO:一氧化氮;WSS:牆體剪應力。

方法

該項目是2011年10月7日至2016年9月5日在一所大型單中心大學醫學中心進行的前瞻性觀察隊列研究的一部分，該研究評估了瘺管病的結果。當確定受試者將放置原發性頭臂瘺管並同意接受芝加哥大學IRB批準的書麵同意的研究方案(IRB 11-0269)時，受試者被順序招募。當前研究中提供的數據是一項更大研究的子集，該研究旨在確定頭弓低WSS是否導致頭弓狹窄。該研究對頭弓狹窄的主要結果進行了充分的統計分析，但對本文中提出的狹窄/血栓形成的次要結果缺乏前瞻性的支持。如果患者放置了原發性BCF用於透析血管通路，但此前在同側臂沒有通路，並且獲得了術前ADMA的血液樣本，則納入研究。如果在AVF產生時無法獲得ADMA的血液樣本，則排除患者。

病人的特點

患者的人口統計學和臨床參數包括:性別、種族、手術時的年齡、入路放置前的透析天數、糖尿病、高血壓、冠狀動脈疾病或周圍血管疾病史。

ADMA

血漿樣品中ADMA濃度的測定方法如Lazich等[21,22]所述。在瘺管放置當天，從術前抽取的10毫升血液樣本中簡要分離血漿。將200 μL血漿與2.5 μL高精氨酸(內標)混合，用乙腈沉澱較大的蛋白質。然後該樣品用2%茚三酮乙醇溶液衍生。在顯色步驟後，樣品裝入安捷倫LC係統。通過4.6 mM × 15 cm Agilent Extend C18色譜柱，以1.3 mL/min的速度將樣品與流動相“A”(13 mM碳酸氫銨與10% (v/v)四氫呋喃)混合等容輸送。通過在390 nm(激發)下將樣品通過流池激發，記錄樣品在497 nm(發射)處的熒光信號。高精氨酸的峰值出現在注射後5.5分鍾，ADMA的峰值出現在注射後11.5分鍾。用內標峰麵積計算樣品中ADMA的濃度。

靜脈造影照片

在接近成熟時進行靜脈造影，每年進行一次，持續三年，或根據臨床指示進行靜脈造影。成熟時間定義為AVF成功地用2針插管進行3次連續治療的時間。成熟期從3-6個月不等。在吻合口附近使用微穿刺係統穿刺瘺管，並向靜脈側注射造影劑。將針更換為5型法國擴張器，並進行包括從穿刺點到右心髒流出處的數字減影靜脈造影。靜脈狹窄定義為靜脈相對於上遊靜脈內徑的狹窄，如果狹窄大於50%且患者有臨床指征(如清除率差、靜脈壓高或出血時間延長)，則行血管成形術。根據解剖位置定義狹窄記錄如下:靜脈流出管狹窄，如果發生在吻合口過去但遠於中心血管;如果發生在腋靜脈連接處近端的頭靜脈彎曲處，則為頭弓狹窄;或發生在腋靜脈遠端時為中心靜脈狹窄(表1和圖2)。

圖2:隊列流程圖
OFS:流出管狹窄;CAS:頭弓狹窄;CTL:中央狹窄;吻合口狹窄。

	所有(n = 60)	血栓形成(n= 19)	無血栓形成(n=41)	假定值
年齡，平均(性病)	57.5 (15.2)	59.3 (12.7)	56.4 (16.6)	0．5
女性，n (%)	30 (50.0)	9 (39.1)	21日(56.8)	0.2
ADMA μmol/L，中位數(IQR)	3.1 (2.2, 4.7)	3.0 (1.8, 4.4)	3.6(2.4、5.0)	0.4
中位數(IQR)	3.4 (1.9, 8.7)	3.0(1.4、8.7)	3.4 (2.0, 7.8)	0.4
靜脈內徑mm，平均值(標準)	5.4 (2.1)	4.7 (1.7)	5.6 (2.2)	0.2
體重指數，平均值(std)	30.6 (8.1)	31.6 (9.4)	29.9 (7.2)	0.4
N，測得的靜脈直徑	42	10	32
臨床參數，n (%)
高血壓	57 (95.0)	22日(95.7)	35 (94.6)	0.9
糖尿病	35 (58.3)	17 (73.9)	18 (48.7)	0.05
服用阿司匹林	35 (58.3)	12 (52.2)	23日(62.2)	0.4
華法令阻凝劑使用	8 (13.3)	3 (13.0)	5 (13.5)	0.9
Clopidergrel使用	2 (3.3)	0 (0)	2 (5.4)	0.3
冠狀動脈疾病	22日(36.7)	8 (34.8)	14 (37.8)	0.8
周圍血管疾病	12 (20.0)	6 (26.1)	6 (16.2)	0.4
N，靜脈造影	49	16	33
x線表現，n (%)				0.01
沒有狹窄	24 (49.0)	4 (25.0)	20 (60.6)
流出靜脈狹窄	12 (24.5)	6 (37.4)	6 (18.2)
混合狹窄	5 (10.2)	4 (25.0)	1 (3.0)
頭弓狹窄	4 (8.2)	1 (6.3)	3 (9.1)
吻合口狹窄	1 (6.1)	0	3 (9.1)
中央狹窄	1 (2.0)	1 (6.3)	0

表1:有無血栓形成患者的特征
縮寫:ADMA:不對稱二甲基精氨酸;IQR:四分位間距;mm:毫米

BCF生成的手術技術

患者有一個瘺管創建如下:使用電切、鈍性和銳性剝離相結合的方法自由解剖頭靜脈或肘正中靜脈。肱動脈也是用類似的方法分離出來的。靜脈近端得到控製。結紮遠端靜脈，分割靜脈。動脈在近端和遠端都受到控製。行肝素鹽水衝洗縱動脈切開術，完成端靜脈與側動脈吻合。解除血管控製。僅流出靜脈有多普勒信號，吻合口遠端動脈有明顯脈衝。衝洗傷口，關閉切口。

結果

每例患者均以入路手術日期為基線時間零點，隨訪臨床病程至入路血栓形成時間或2016年9月5日，以先到者為準。主要結果是血栓形成的時間和靜脈狹窄的發生。

統計分析

用均值和中位數來概括正態分布和非正態分布的連續變量。使用學生t檢驗、Wilcoxon秩和檢驗、卡方檢驗和Fisher精確檢驗來比較基線值。0.05的顯著性水平對應95%的置信區間。采用競爭風險回歸評估與血栓形成時間的關係。累積發生率圖用於比較ADMA中位數以上和ADMA中位數以下個體的事件特異性血栓形成結局。基於與瘺管失敗結局的相關性，先驗地選擇了調整變量，包括年齡、性別、體重指數、血液透析年份、糖尿病、冠狀動脈疾病和周圍血管疾病。幾乎所有患者均存在高血壓，且未進行調整。靜脈直徑僅在血栓形成患者中很少測量，因此在多變量模型中被省略。損失跟進被刪減;死亡和腎移植被視為相互競爭的事件。 Follow up continued until thrombosis, a competing event, or September 5, 2016, whichever came first.

由於狹窄的檢測依賴於選擇性靜脈造影的安排，在進行靜脈造影的患者亞組中，沒有對這些結果進行時間到事件分析。使用Logistic回歸評估ADMA與任何靜脈狹窄的複合結局的相關性，並對模型進行年齡、性別、體重指數(BMI)、術前血液透析時間、糖尿病、冠狀動脈疾病和外周血管疾病以及靜脈造影時靜脈直徑的調整。所有分析均使用SAS, University Edition (SAS Institute Inc.， Cary, NC)進行。

結果

105例患者在研究開始時進行初步評估。在這些潛在參與者中，45人被排除在外。排除的主要原因是:無法獲得ADMA的血液樣本(n=12)，入路放置或成熟靜脈造影前死亡(n=14)，停藥(n=5)，失去隨訪(n=4)，以及改變方式(n=10)。表1總結了研究人群，其中包括60名患者，他們在手術時放置了原發性頭臂型AVF，並有ADMA的血液樣本。人口平均年齡為57.5歲，其中50%為女性。中位隨訪221天(四分位差(IQR) = 92,365天)。ADMA中位值為3.1 μ mol/L，範圍為0.9 ~ 13.0 μ mol/L。在19例患者中觀察到血栓。4例患者在放置AVF後2周內診斷為原發性血栓形成失敗，這些AVF從未用於透析。8例患者原發性血栓形成，3個月診斷為失敗，這些AVF被認為失敗，未用於血液透析。 7 subjects had a thrombosis after AVF placement with successful declot and the AVF was still used for dialysis.

在沒有血栓事件的患者中，1例患者失去隨訪，7例患者死亡，4例患者進行了腎移植。在持續發生血栓事件的患者中，糖尿病患者的比例明顯較高。在49例接受靜脈造影(n=36)或因血栓形成(n=13)的患者中，25例檢測到靜脈狹窄，24例未檢測到靜脈狹窄(圖2)。抗凝劑或其他血小板抑製劑不能預測血栓形成(表1)。

ADMA中位數以上和中位數以下組無血栓生存的Kaplan-Meier曲線幾乎相同(圖3)。當ADMA水平被分為四分位數並與狹窄、任何狹窄或血栓形成、血栓形成或未成熟相關時，沒有顯著差異(p>0.05)。競爭風險回歸模型證實了糖尿病對血栓形成風險的顯著影響，但在單變量和調整模型中均未發現ADMA水平與血栓形成的相關性(表2)。logistic模型未顯示ADMA水平與早期靜脈狹窄之間存在顯著相關性(表3)。當狹窄和血栓形成事件合並時，與AVF產生時獲得的ADMA水平無相關性(數據未顯示)。同樣，logistic模型也未顯示ADMA水平與早期靜脈狹窄之間存在顯著相關性(優勢比(OR)=1.07, 95%可信區間0.84,1.34,P=0.60)。

圖3:累積發生率圖顯示形成血栓的時間無顯著差異，按不對稱二甲基精氨酸(ADMA)中位以下和中位以上水平分層

	單變量			多變量*
	人力資源	95%可信區間	P	人力資源	95%可信區間	P
血清ADMA，µmol/L	0.92	0.76, 1.10	0.3	0.85	0.65, 1.11	0.2
年齡，每10年	1.07	0.86, 1.33	0．5	1.00	0.97, 1.04	1．0
女性性	0.67	0.29, 1.55	0.3	0.35	0.07, 1.68	0.2
血液透析數月	1.00	0.97, 1.03	0.9	1.02	0.99, 1.06	0.2
身體質量指數	1.01	0.96, 1.07	0.6	1.01	0.92, 1.13	0.8
靜脈直徑，mm	0.82	0.60, 1.12	0.2
高血壓	1.04	0.10, 10.5	1．0
糖尿病	2.55	1.01, 6.43	0.05	2.68	0.85.8.40	0.09
冠狀動脈疾病	0.86	0.37, 2.00	0.7	0.61	0.09, 3.90	0.6
周圍血管疾病	1.48	0.61, 3.60	0.4	2.47	0.33, 18.6	0.4
服用阿司匹林	0.71	0.32, 1.59	0.4	0.43	0.11, 1.68	0.2

表2:與血栓形成時間相關的單變量和多變量風險比(HR)
多變量模型中省略的變量:兩組>中90%存在高血壓;19例血栓形成患者中僅8例測量了靜脈內徑。
ADMA:不對稱二甲基精氨酸;mm:毫米;HR:危害比;CI:置信區間

	單變量			多變量
	或	95%可信區間	P	或	95%可信區間	P
血清ADMA，µmol/L	1.07	0.84, 1.34	0.6	1.13	0.84, 1.50	0.4
年齡，每10年	0.87	0.61, 1.23	0.4	0.81	0.52, 1.26	0.3
女性性	2.10	0.67, 6.56	0.2	2.83	0.64, 12.5	0.2
血液透析數月	1.00	0.96, 1.05	0.9	1.01	0.96, 1.07	0.7
身體質量指數	0.95	0.88, 1.03	0.2	0.95	0.85, 1.06	0.4
靜脈直徑，mm	1.16	0.86, 1.56	0.4	1.23	0.84, 1.79	0.3
糖尿病	1.54	0.49, 4.81	0．5	3.46	0.71, 16.9	0．1
冠狀動脈疾病	0.50	0.15, 1.70	0.3	0.50	0.09, 2.84	0.4
周圍血管疾病	1.05	0.23, 4.78	0.9	0.60	0.08, 4.66	0.6
服用阿司匹林	1.10	0.36, 3.41	0.9	1.06	0.22, 5.06	0.9

表3:與靜脈狹窄相關的單變量和多變量奇數比(OR)
OR:優勢比;CI:置信區間;ADMA:不對稱二甲基精氨酸

討論

在BCF通路的血液透析患者中，術前ADMA水平與早期狹窄或一年內血栓形成事件無關。我們測量了AVF成熟、血栓形成和靜脈狹窄的早期事件。先前的研究著眼於ADMA與AVF經皮血管成形術後症狀性再狹窄的關係。先前研究中納入的隊列接受血液透析至少6個月。我們選擇研究原發性BCF通路的患者，並評估通路使用第一年內的初始事件。

ADMA在CKD和ESRD中的參考值在3-15 μ mol/L[18]之間。我們對ESRD患者的結果與已發表的參考範圍一致，但與Wu等人先前發表的研究結果不同，Wu等人ELISA法測定ADMA的中位數為0.91 μ mol/L[19]。這遠遠低於ESRD[23]的預期。目前的分析采用了高效液相色譜法，這是ADMA測量的金標準。我們使用HPLC的結果顯示，與Wu et al.[19]發表的研究相比，ESRD患者血漿ADMA濃度要高得多。這可以用HPLC測量的更高靈敏度來解釋。曆史上，ELISA是檢測血漿中ADMA最常用的方法。用於這些測量的大多數ELISA試劑盒的靈敏度在0.05 μ mol/L範圍內。高效液相色譜法精確到nmol/L量級，在較小的樣品體積下具有較高的分辨率。在96孔板閱讀器中，使用比普通熒光檢測器精度更高的檢測器進一步改進了HPLC測量。 Additionally, the HPLC method utilizes standard chemical derivatization with a relatively stable dye (ninhydrin) at working conditions, unlike ELISA’s reliance upon the viability of antibodies, and their specificity to ADMA. The derivatization process also eliminates larger proteins present in the serum/plasma and the pore size on the column ensures highly sensitive separation of proteins, even with very small differences in molecular weight. This further ensures, methodologically, accurate collection of fluorescence signal from the sample of interest. The correlation between commercial ELISA kit for the quantitative analysis of ADMA and HPLC is poor [24,25], which may in part explain the discordant results. In summary, HPLC offers better sensitivity and specificity when determining ADMA measurements.

這項研究的局限性包括它是在一個中心進行的，一些受試者的數據缺失，以及使用了單一的ADMA測量。收集當前數據的時間分辨率是有限的。而AVF成熟的過程需要數周，目前的數據是在瘺管放置時(術前)收集的。目前研究的一個合理擴展是在AVF放置後每天或每周評估ADMA濃度。對BCF壽命的ADMA測量也很感興趣。患者和事件總數為陰性結果提供了較低的說服力。另一個限製是，所研究的人群是美國非裔美國患者的透析人群，可能不能推廣到來自其他國家或不同種族的其他人群。如果對更多的患者進行評估，我們不能排除檢測到輕微影響的可能性。此外，我們無法評估精氨酸代謝的其他產物，如精氨酸/ADMA比值或對稱二甲基精氨酸(SDMA)，這可能提供進一步的見解。雖然SDMA不直接抑製NO，但它可能與內皮細胞的膜轉運蛋白競爭，改變NO[26]的水平。

預測生物標誌物的可用性對醫生決定終末期腎病患者血液透析血管通路的最佳途徑起著重要作用。盡管avf是獲得血管通路的最常見技術，但失敗率很高。這可以通過使用另一種進入或幹預的方法來緩解，以幫助瘺管成熟。然而，對這種生物標記物的研究是令人困惑和費力的。目前的研究結果是在正確的方向上邁出了一步，以建立對AVF失敗的促成因素的理解。

總之，血管內皮和產生足夠NO的能力是AVF成熟的關鍵。血管的彈性(剛度)確實影響AVF成熟[27]。雖然血清ADMA (NO的抑製劑)會導致血管僵硬，但我們無法證明它與早期成熟失敗事件有關。由於炎症是由高ADMA水平介導的內源性一氧化氮的重要決定因素，因此跟蹤ESRD患者的前瞻性隊列以了解CRP和ADMA的趨勢將是有趣的。ADMA對AVF患者靜脈狹窄的生物學影響是未來研究的主題，不僅是術前測量，而且是幹預後，因為ADMA水平或持續高ADMA水平可能具有重要的臨床意義。未來的研究應繼續研究導致NO生成不足和內皮細胞功能紊亂的生理途徑的生物標誌物。

Acknowlegement

本文的出版部分是由美國國立糖尿病和消化疾病研究所(NIDDK)和美國國立衛生研究院(NIH)提供的，資助號為RO1DK090769。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Hammes M, McGill R, Dhar P, Madhurapantula RS(2017)不對稱二甲基精氨酸不能預測血液透析患者頭臂瘺通路的早期通路事件。腎衰竭3(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-5498.141

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出版的曆史:

收到日期:2017年3月7日

接受日期:2017年3月31日

發表日期:2017年4月6日