表1:非典型溶血性尿毒綜合征的原因
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漢娜威爾金森＊約翰迪克森菲奧娜•哈裏斯
英國薩裏郡卡沙爾頓，聖赫利爾大學醫院，西南泰晤士腎移植科*通訊作者:漢娜·威爾金森，英國薩裏郡卡沙爾頓Wrythe Lane聖赫利爾醫院腎內科，電話:07967791995;電子郵件:hannah.wilkinson@esth.nhs.uk
背景:非典型性溶血性尿毒綜合征(aHUS)是由於補體調節異常導致內皮損傷，部分病例缺乏補體調節因子H、I和膜輔因子P。
案例介紹:我們提出一個病例，28歲的女性，表現為流感樣疾病，輕度腎損害，血蛋白尿素和貧血。腎活檢顯示廣泛的內皮細胞腫脹和多個紅細胞和血小板纖維蛋白血栓阻塞血管腔，診斷為aHUS。她被發現C3持續低，C4正常，功能性補體檢測顯示因子I缺乏。她成功地接受了血漿交換治療。與其他報道的I因子缺乏症相關的aHUS病例相比，我們的患者獲得了良好的腎髒恢複，並在4年內保持無透析狀態。隻有少數與溶血性尿毒綜合征相關的因子I缺乏病例被報道;因此，該病例的病因是一個診斷挑戰。
結論:作者建議在aHUS中考慮補體調節失調，如果病因不明，則進一步調查持續異常的實驗室結果。
補體因子缺乏;溶血性尿毒綜合征
非典型溶血性尿毒綜合征;ANA:抗核抗體;ANCA:抗中性粒細胞細胞質抗體;D+溶血性尿毒綜合征:溶血性尿毒綜合征伴腹瀉;d -溶血性尿毒綜合征:無腹瀉的溶血性尿毒綜合征;LDH:乳酸脫氫酶;MCP:膜輔因子蛋白;RBC:紅細胞;RCA:補體激活的調控因子。
溶血性尿毒綜合征(HUS)是一種罕見的疾病，以微血管病性溶血性貧血、血小板減少、急性腎損害和高血壓為特征。溶血性尿毒綜合征主要影響兒童，在大多數病例中與腹瀉有關(D+溶血性尿毒綜合征)。非腹瀉病因的溶血性尿毒綜合征被稱為非典型(D-)溶血性尿毒綜合征。非典型溶血性尿毒綜合征占所有病例的5-10%[1]。D+溶血性尿毒綜合征之前通常伴有誌賀氏菌或大腸杆菌0157:H7感染導致誌賀毒素產生。這會導致腹瀉和內皮細胞壁損傷，導致溶血性尿毒綜合征[2]。非典型溶血性尿毒綜合征與幾種也會導致內皮細胞損傷的疾病有關(表1)。最近有研究表明，非典型溶血性尿毒綜合征是由補體[3]的調節改變引起的，大約一半的病例是由於補體調節蛋白因子H、因子I和膜輔因子蛋白(MCP)[4]的缺乏引起的。
非典型溶血性尿毒綜合征通常診斷困難，預後較差，急性期死亡率為25%，50%需要進行腎髒替代治療。我們在此報告一例補體因子I缺乏症引起的非典型溶血性尿毒綜合征，成功地用血漿交換治療。
患者28歲，女性，有4周流感樣疾病及頭痛病史。沒有其他具體症狀，特別是沒有腹瀉或神經係統症狀。她在三歲時被診斷出患有乳糜瀉，並在無麩質飲食中得到了很好的控製。在過去的三年裏，她有三次單獨的急性麵部腫脹發作，持續了幾天，沒有明顯的誘因。她還提供了反複咽喉痛的病史，其中一次發作與咽喉拭子β溶血性鏈球菌陽性有關。她之前的血壓記錄一直正常，從未懷孕。她沒有定期服用藥物，也沒有使用非處方藥物或草藥的曆史。她的家族史很重要，她的姐姐在3歲時死於透析依賴性腎衰竭，據信是由於溶血性尿毒綜合征。她的另一個妹妹和父母都沒有嚴重的健康問題。臨床檢查顯示血壓150/90mmHg，但無惡性高血壓特征。此外，無硬皮病特征。 Examination was otherwise unremarkable. Dipstick urinalysis showed haematuria (2+) and proteinuria (3+), which was later quantified at 3 g/24 hours. Initial investigations revealed the mild renal impairment (urea 8.7 mmol/L, creatinine 110 µmol/L), mild anaemia (Hb. 10.6 g/dL), and a mildly elevated LDH (336 U/L). Other haematological and biochemical investigations were within normal limits: WCC 5.4x109血小板298，膽紅素17,AST 25 U/L。血片上可見少量紅細胞碎片，偶見球形細胞。免疫血清學陰性ANA, ANCA和自身抗體。類風濕因子、冷球蛋白和抗磷脂抗體未檢測到。與之相關的是，她的C3低至0.73 (NR 0.75-1.65)， C4正常至0.28 (NR 0.14-0.54)。鑒於我們最初的發現，我們繼續進行腎活檢，顯示廣泛的內皮細胞腫脹和收縮。多個紅細胞和血小板纖維蛋白血栓阻塞血管腔。
當時我們的鑒別診斷是;惡性高血壓但血壓沒有足夠異常，硬皮病但血清學沒有異常或有提示性臨床特征，子癇前期但未懷孕，抗心磷脂相關疾病抗體不存在，早期溶血性尿毒綜合征。
根據臨床和實驗室檢查結果，診斷為溶血性尿毒綜合征。她使用新鮮冷凍血漿進行了五個周期的血漿交換治療。在隨後的門診預約中注意到C3水平持續低，C4水平正常。有鑒於此，進行了功能補體測定。CH100檢查結果正常(972單位;範圍:488-1150)和AP100(145單位)測試，這意味著經典補體通路和替代補體通路的所有成分都完好無損。因子H水平為0.5 mg/L(範圍:0.2-0.6)，因子I水平較低，為0.32 mg/L(範圍:0.4-0.6)。該補體特征與不受控製的替代通路激活一致，並與雜合因子I缺陷一致。
最近的研究發現，非典型性溶血性尿毒綜合征是補體調節異常[3]導致內皮損傷的結果。大約一半的病例是由於補體調節蛋白因子H、因子I或膜輔因子蛋白[4]的缺乏。因子H和I由肝髒合成，而MCP是一種跨膜細胞調節因子，出現在許多細胞上。
因子H抑製替代c3轉化酶的形成並加速其衰變。C3轉化酶的作用是將C3b(補體替代途徑中的倒數第二個產物)酶轉化為C3(最終產物)。因子H和膜輔助因子蛋白是C3b裂解蛋白酶因子i的輔助因子。任何補體調節蛋白的抑製或缺乏都會導致補體級聯的過度刺激。有研究表明，外部誘因可誘導內皮細胞損傷和補體級聯的激活[3,5]。這些暴露在外的細胞現在需要保護免受補體的影響。如果補體調節蛋白出現缺陷，則補體作用不受控製。促凝狀態被誘導，從而在微血管中誘導血栓形成的過程。
一些研究報道了控製補體替代途徑控製蛋白因子H、因子I和MCP的基因突變[5-7]。遺傳分析已經將因子H和MCP的基因定位到1號染色體長臂上1q32位點的一個區域，稱為補體激活調節(RCA)基因簇，以及控製因子I的基因定位到4q25位點的4號染色體[4,8]。目前在因子H基因中已經報道了50多種不同的異常。與正常對照組相比，這些變化在H因子患者中被高估了。在最近的一項比較因子h基因敲除小鼠與對照組的研究中，每隻轉基因小鼠在6至12個月後發生自發性溶血性尿毒綜合征，3周後在腎小球和腎血管中觀察到C3沉積[9]。這表明活躍的補體係統和腎內皮保護缺陷對於不典型溶血性尿毒綜合征的發展是必要的。一個病例報告揭示了非典型溶血性尿毒綜合征與低因子H水平相關的抗因子H抗體[10]。
文獻中僅報道了少數與非典型溶血性尿毒綜合征相關的因子I缺乏病例[6,8,11]。由於因子I缺乏而在溶血性尿毒綜合征患者中出現的一些變化在對照組中未被檢測到。這種情況，以及前麵描述的三種情況，可能有遺傳成分。另外兩項研究報告了8例因子I蛋白突變患者發展為非典型溶血性尿毒綜合征的病例。這些患者均未出現因子I水平或其活性降低[7,9]。
與我們的病例相反，先前描述的與因子I缺乏相關的非典型溶血性尿毒綜合征預後較差。4例隨後發展為終末期腎衰竭，3例接受腎移植的患者再次發生溶血性尿毒綜合征。第五例在6個月內溶血性尿毒綜合征複發。沒有關於其餘記錄案例的信息。我們的患者在初次接受血漿交換治療四年後沒有複發。
目前還沒有關於血漿交換在非典型溶血性尿毒綜合征中的療效的隨機對照試驗，然而，在引入血漿交換[4]後，死亡率已從50%下降到25%。據推測，這是由於有毒物質的去除。非典型溶血性尿毒綜合征伴MCP缺乏腎移植預後優於因子H或因子I缺乏;複發率分別為10%，80%和100%[2]。這可能是由於因子H和因子I在肝髒中合成，因此不能被腎移植所取代，而MCP作為跨膜調節因子表達，因此將存在於捐贈的腎髒中。
這是一個具有挑戰性的情況，由於它的幾個差異和罕見的病因。主要的區別是惡性高血壓，然而，沒有臨床特征表明這一點，並且她的血壓沒有高到可以解釋活檢結果。硬皮病是另一種可能，但同樣沒有這樣的提示性臨床特征。腎活檢的其他鑒別是子癇前期、抗磷脂綜合征和早期溶血性尿毒綜合征。她沒有懷孕，未檢測到抗心磷脂抗體，溶血性尿毒綜合征的實驗室特征不典型。病因的主要線索是持續低C3水平與正常C4水平。這，結合正常的固有補體成分分析，提示在補體調節蛋白之一異常。
雖然罕見，補體調節失調是麵對d -溶血性尿毒綜合征時需要考慮的重要診斷。作者建議在沒有腹瀉的溶血性尿毒綜合征中考慮補體調節失調。此外，如果病因不明，我們建議進一步調查持續異常的實驗室結果。
同意
本病例報告及任何隨附圖像的發表已獲得患者的書麵知情同意。
作者聲明不存在利益衝突。
HW和JD設計、研究和撰寫了這篇文章。
HW是第一作者。
FH協助研究並在提交前對文章進行了編輯。
每個作者批準提交的版本。
本病例報告及相關圖片的發表已獲得患者的書麵知情同意。一份書麵同意書的副本可供總編根據要求查閱。作者感謝人類遺傳學研究所T. Goodship教授和英國泰恩紐卡斯爾大學所做的調查，診斷出該患者缺乏因子I。作者感謝英國薩裏郡卡沙爾頓的埃普索姆和聖赫利爾大學醫院組織病理學部S. Samson醫生提供的腎活檢照片。
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文章類型:病例報告
引用:王誌強，王誌強，王誌強(2016)補體通路調節異常引起的非典型溶血性尿毒綜合征病例報告。腎衰竭2(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-5498.131
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