摘要

背景:在成人IgA腎病(IgAN)中，高尿酸血症和肥胖與更嚴重的腎髒病理和更進展的疾病相關。然而，隻有一項研究描述了高尿酸血症的流行，沒有一項研究描述了兒童IgAN患者的肥胖。

方法:比較美國和加拿大多個中心(USA/CAN組)和捷克共和國和德國2個中心(CZE/GER組)7 ~ 18歲IgAN患者高尿酸血症和肥胖的患病率。測量了79例USA/CAN患者和48例CZE/GER患者的血清尿酸(SUA)和估計腎小球濾過率。比較79例美國/CAN患者中的51例和所有48例CZE/GER患者的體重指數百分位數(BMI百分位數)。

結果:美國/CAN患者的高尿酸血症和肥胖患病率均高於CZE/GER患者:35.4%比16.7%;P =0.026, 35.3% vs . 4.2%， P <0.001。合並人群中高尿酸血症患者的BMI百分位數顯著高於對照組(78.9±21.6 vs 60.2±31.0)，p=0.003。

結論:與CZE/ GER相比，美國/CAN兒科IgAN患者中高尿酸血症和肥胖的患病率更高。這些異常可能對美國/CAN患者產生嚴重的長期後果。

關鍵字

BMI百分位;高尿酸血;IgA腎病;肥胖

簡介

高尿酸血症(HU)被一些研究者認為是心腦血管事件和慢性腎髒疾病(CKD)患者進展性疾病的獨立危險因素，也與肥胖、代謝綜合征、蛋白尿和原發性高血壓相關，甚至在兒童中[1-6]。在世界各地進行的研究中，高達51.5%的IgA腎病(IgAN)成人患者中檢測到HU。這種結合通常與更嚴重的腎組織病理和不良預後相關[7-10]。隻有Seeman等人[11]的一份報告描述了患有IgAN的兒童和青少年中HU的患病率。他們報告了HU在患者中的低患病率(14%)。肥胖也被認為是成年IgAN患者的危險因素[12,13]。盡管沒有IgAN兒童肥胖的報道，但最近在美國3-19歲的兒童和青少年中，嚴重肥胖與心血管代謝危險因素的流行率增加有關[14]。

在這項觀察性研究中，我們比較了美國和加拿大79例年齡≥7至≤18歲的IgAN患者(USA/CAN)的血清尿酸(SUA)水平與捷克共和國和德國48例同齡患者(CZE/GER)的血清尿酸水平。一些CZE/GER患者包括在前麵提到的[11]的報告中。我們還比較了基於每個地點相隔20歲的樣本的相近年齡患者的HU患病率。此外，我們比較了美國/CAN和CZE/GER患者超重和肥胖的患病率(基於體重指數百分位數(BMI百分位數))。最後，我們檢查了SUA和CKD分期(1和2)、肥胖、血壓水平和蛋白尿之間的相關性。

方法

研究目的

1)比較兒童和青少年HU的患病率與IgAN和相對保存良好的腎功能(eGFR≥60 ml/ min/1.73 m)²)在美國/CAN與那些在CZE/GER;2)將這些SUA測量與CKD一期和二期相關聯;3)比較美國/CAN和CZE/GER人群的肥胖患病率，評估HU與兩人群肥胖的關係。

入選標準:1)年齡≥7 ~≤18歲;2)腎活檢診斷為IgAN;3)至少一次同時抽取SUA和血清肌酐;4)CKD分期1期(eGFR≥90 ml/min/1.73m²)或2 (eGFR≥60-89 ml/min/1.73 m²)．

排除標準:1)係統性紅斑狼瘡，2)HenochSchönlein紫癜(HSP)， 3)慢性肝病或肝炎，4)CKD分期3-5期，5)使用別嘌呤醇或其他降低SUA水平的藥物。

臨床評估

使用美國疾病控製和預防中心(CDC)在線計算器(http://nccd.cdc.gov/dnpabmi/ Calculator.aspx)測量身高、體重和血壓(BP)，並確定BMI百分位數。

實驗室評估

在美國/CAN患者中，測量SUA和血清肌酐(SCr)作為研究的一部分，以確定是否適合兩個前瞻性隨機臨床試驗之一。在參與機構的臨床實驗室中，CZE/GER患者的測量作為常規腎髒學研究的一部分進行。用酶比色法測定SUA濃度。SCr采用動力學比色法(Jaffé方法)測定。根據[15]中描述的K/DOQI指南，SCr水平用於計算eGFR和CKD分期。

定義

為了一致性，我們將使用先前Seeman等人[11]使用的HU定義，即HU= SUA>5.88 mg/dl(>350µmol/L)，適用於所有女孩和15歲以下男孩;15-18歲男童>7.06 mg/dl (>420 μ mol/L)。測定HU患病率a)在2個時間段;B)男孩和女孩;c)在兩個年齡段:<15歲和15-18歲。持續性HU被定義為SUA測量值一致升高(每個患者≥2)，這在大多數患者中是可用的。肥胖定義為BMI≥95百分位;超重定義為BMI≥85 < 95^th百分位[14]。

測定SUA水平時患者服用的伴隨藥物

在這兩個人群中，最常給患者的藥物類別是血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEi)(美國/CAN組:78例患者中39例(50%);CZE/GER組:47例患者中17例(36.2%);總體而言:125例患者中56例(44.8%);2例患者ACEi狀態缺失。開始ACEi的適應症各不相同，即高血壓和蛋白尿。因此，我們不能斷定ACEi的患者在開始ACEi時是高血壓。不足10%的患者使用其他藥物:7例患者使用魚油，6例患者使用皮質類固醇，5例患者使用噻嗪類藥物，5例患者使用血管緊張素受體阻滯劑。

統計數據

從臨床和研究記錄中提取數據，導入SPSS軟件。22 (IBM公司，阿蒙克紐約)。連續數據報告為均值(SD);按計數分類數據(%)。連續數據分析采用方差分析或學生t檢驗;分類數據采用卡方分析或Fisher確切檢驗。Pearson相關係數被用來估計變量之間關係的強度。alpha為0.05，雙尾，作為統計顯著性的標準。

結果

患者人群

127例患者符合資格標準(79例來自美國/CAN, 48例來自CZE/GER)。臨床和實驗室特征見表1。兩組患者的年齡、性別、身高、血清肌酐、血壓無差異。美國/CAN患者的平均體重、BMI和BMI百分位數顯著高於CZE/GER患者(p<0.001)。CZE/GER組的平均eGFR和ckd1患者的百分比較低，但兩組的大多數患者都有ckd1。

SUA水平和HU

盡管USA/CAN和CZE/GER患者的初始SUA水平無統計學差異(p=0.068)，但基於這些初始血液樣本的HU患者比例在USA/CAN組明顯高於CZE/GER組(35.4% vs 16.7%)， p=0.026)，且USA/CAN患者的連續SUA測量值顯著高於CZE/GER組。總的來說，61例USA/CAN患者和25例CZE/GER患者獲得了2或3次SUA測量。42.6%的USA/CAN患者和12%的CZE/GER患者存在持續性HU。基於2-3次測量的平均SUA在USA/CAN組為6.01±1.88 mg/dl，在CZE/GER組為4.80±1.40 mg/dl, p=0.005(表1)。

表1:來自美國/CAN和CZE/GER的IgAN患者的臨床和實驗室特征
^一個周期1 = 2003年以前;時期2 = 2003年及以後
^b隻有51例美國/CAN患者的身高、BMI和BMI百分位數。51例患者體重為62.2±20.5 kg，血清肌酐為0.76±0.25 mg/dl。
^c基於每個患者SUA 2 - 3次測量的平均值SUA。
^dUP/C(=尿蛋白/肌酐)比值從第一個早晨或24小時尿計算。CZE/ GER患者尿肌酐除以88.4，將結果從mg/mmol轉換為mg/dl。

2個患者人群的後續分析顯示，兒童和青少年中HU的患病率因性別、位置和時間段而不同(表2)。在第1期，美國/CAN組(1996-1999)與CZE/GER組的HU患病率無顯著差異(28.9%對15.8%，p=0.353)。然而，在第2期(2003-2006年)，HU在美國/CAN組的患病率高於CZE/GER組(2003-2014年)(44.1%比16.1%，p=0.030)，兩個時間段合並時也是如此(35.4%比16.3%，p=0.026)。SUA從第1期到第2期的增加在兩個地點是相似的(美國/加拿大:+0.59(5.18到5.77)mg/dl。CZE/GER: +0.67 (4.81 ~ 5.48) mg/dl.)。

表2:IgAN和ckd1 /2 (eGFR≥60 ml/min/1.73m)兒童高尿酸血症(HU)a的患病率²）
a HU定義為SUA >5.88 mg/dl(>350 μ Mol/L)，所有≥7<15歲的女孩和男孩;15≤18歲男童7.06 mg/dl (>420 μ Mol/L)。

肥胖和超重的普遍情況

在51例USA/CAN患者中，肥胖(35.3%)和超重(21.6%)的患病率非常高(肥胖和超重的患病率合計為56.9%)。CZE/GER患者中肥胖和超重的患病率分別為4.1%和14.6%(合計18.7%)。因此，美國/CAN患者的肥胖患病率高8.6倍，肥胖/超重患病率高3倍，p<0.001。隨著時間的推移，美國/CAN組的肥胖患病率沒有顯著差異，但在CZE/GER組的患者中，肥胖和超重合並的患病率在第二階段(29%)高於第一階段(0%)，當時18名患者的最高BMI百分位數僅為74%。

BMI百分位數與SUA水平之間的關係

當USA/CAN和CZE/GER合並時，30例高尿酸血症患者的BMI百分位數(78.9±21.6)明顯高於69例正常尿酸血症患者(60.2±31.0,p=0.001)。BMI百分位數與SUA的相關性有統計學意義，r=0.245, p=0.014。肥胖/超重兒童的HU總體患病率明顯高於非超重/非肥胖兒童，分別為43.2%(16/37)和21.0% (13/62)，p=0.015。肥胖/超重兒童的平均SUA明顯高於非超重/非肥胖兒童(6.10±1.38)比5.35±1.58 (p=0.018)。

當分別評估兩個地點的數據時，12.5% BMI% < 85的CZE/GER患者存在HU, 33.3% BMI百分位數≥85的患者存在HU;在BMI百分位數< 85的美國/CAN患者中出現HU，在BMI百分位數≥85的美國/CAN患者中出現HU的比例為36.4%，在BMI百分位數≥85的美國/CAN患者中出現HU的比例為48.3%。

CKD分期與SUA水平的關係

73/79的USA/CAN患者和39/48的CZE/ GER患者存在CKD 1期。6例USA/CAN患者和9例CZE/GER患者存在CKD 2期。因此，兩組人群中CKD 1期的總體患病率為112 / 127(88.1%)，而CKD 2期為11.9%。HU在CKD 1期患者中的患病率(27.0%)與CKD 2期患者的患病率(31.3%)無差異，p=0.767。

BP和SUA水平之間的關係

我們將BP和SUA之間的關係的評估限製在69名患者，這些患者由於之前在方法中描述的原因沒有進行ACEi。在這些患者中，收縮壓與SUA之間的相關性為r=- 0.346(p=0.010)，收縮壓與HU之間，r=.278(p = 0.040)。舒張壓與SUA的相關性為r=.072(p=0.600)，舒張壓與HU之間，r=.154(p = 0.262)。

UP/C與SUA水平的關係

合並人群中UP/C與SUA呈正相關，r=。188年,p = 0.036;在UP/C和HU之間，r=。201, p = 0.024。

藥物對SUA水平的影響

56例接受ACEi的患者SUA為5.77±1.64 mg/dl，而其他69例患者為5.19±1.47 mg/dl, r=。186, p =。037年,n = 125。但HU患者與ACEi患者無相關性，r=0.058, p=0.518。4/7服用魚油的患者出現HU;0/6例患者使用糖皮質激素;0/5的患者使用噻嗪類藥物，3/5的患者使用血管緊張素受體阻滯劑。

討論

本研究中所做的觀察清楚地表明，HU和肥胖/超重在美國/CAN患者中比相同年齡的CZE/GER合並IgAN患者更普遍，HU和肥胖/超重相互關聯。HU的發現並不令人驚訝，因為流行病學研究記錄了近年來美國人群中HU的流行率有所上升。Zhu等人發現，從1988/1994年到2007/2008年，成人HU患病率增加了約15%[14]。許多研究表明，HU是成年IgAN患者(8-10)進展性疾病的危險因素，包括腎功能保存良好的患者。例如，Syrjänen等[8]和Ohno等[9]都在保存完好的GFRs的IgAN患者中發現了23%的HU。

盡管關於HU對CKD兒童的影響的研究有限(2)，但許多研究表明，兒童中較高的SUA水平與高血壓相關[3,5,6]。Feig等人[17]報道，降低這類患者的SUA水平對血壓(BP)有顯著的有益影響。此外，Soletsky和Feig[18]報道，在一組SUA≥5 mg/dl和高血壓前期的兒童中，使用別嘌醇降低SUA水平，顯著降低收張壓和舒張壓，Assadi[19]發現別嘌醇和enal普利聯合使用比單獨使用enal普利有更大的BP作用。這對IgAN患者可能很重要，因為高血壓是一個重要的危險因素，依那普利或其他一種血管緊張素轉換酶抑製劑的治療已成為標準療法。

Bonnet等人在2001年首次強調了成年IgAN患者肥胖和超重的重要性[12]。Bonnet等人發現，在診斷IgAN時超重與更嚴重的腎活檢病變和蛋白尿水平增加顯著相關，有利於隨後發生高血壓和腎功能惡化。12年後，同一組患者在更多的患者(333對162)中“重新審視”了這個問題，當時肥胖(10.3%對9.3%)和超重(30.8%對32.1%)的患病率基本沒有變化。在最新的隨訪中，超重/肥胖組CKD 3期及以上的患病率更高(43.3% vs 21.0%， p<0.0001)，其中更多的人進展到透析或死亡。

Tanaka等人在2009年[20]對日本患者的腎活檢特征進行了定量分析，研究了肥胖在確定IgA腎病嚴重程度方麵的作用。他們發現肥胖患者的腎小球明顯更大(p<0.0001)，腎小球基底膜更厚(p<0.001)，蛋白尿明顯多於非肥胖組(p<0.05)。

Kovács等人研究了223名匈牙利IgAN[21]患者的肥胖患病率以及代謝綜合征的其他組成部分。68例(31%)患者為肥胖(BMI≥30 kg/ m)²)．肥胖患者進展到CKD 3期的風險更大。值得注意的是，HU也被發現是進展的獨立危險因素，但這在其他研究肥胖作用的論文中沒有提及。HU和肥胖結合的有害影響值得在未來進一步研究。

我們對美國/CAN地區患有IgAN的兒童和青少年中HU和肥胖/超重的高流行率的觀察提出了一些有關因果關係、風險和治療選擇的問題。我們沒有收集患者的飲食曆史，但某些含有果糖的食物的高攝入量是美國人口中高血壓、HU、心髒病和肥胖發病率增加的一個因素;它也可能在患有IgAN[22]的美國/CAN兒科人群中發揮作用。雖然，目前還不可能確定管理IgAN兒童HU和肥胖的最佳方法，但肯定應該采用適當的飲食建議。希望這個問題能在未來的臨床試驗中得到解決。與此同時，治療IgAN+HU和/或肥胖患者的醫生將與父母和孩子討論當前治療方案的利弊，並根據個人情況確定治療方案。

致謝

作者希望對所有在加拿大、德國、捷克共和國和美國幫助患者識別的調查人員和協調員表示感謝，他們招募和研究了患者。美國和加拿大參與研究的研究者列在參考文獻[23]和[24]中。同時，我們也感謝貝勒Scott & White健康公司的Gena Garcia女士和Gina Du Par女士在本手稿的製作和提交過程中的幫助。

支持和財務披露

獲得美國和加拿大患者數據的臨床試驗由以下機構資助:

a)國家糖尿病、消化和腎髒疾病研究所授予ROI DK 49368。

b)羅氏實驗室公司;

捷克和德國患者的研究得到了捷克布拉格汽車大學醫院MH CZ - DRO的支持，捷克共和國00064203。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Molfino T, Bay RC, Seeman T, Pohl M, John U，等(2016)北美和歐洲IgA腎病兒童的高尿酸血症和肥胖。腎衰竭2(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-5498.126

版權:©2016 Molfino T，等人。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2016年1月14日

接受日期:2016年2月04

發表日期:2016年2月10