摘要

法布裏氏病是一種罕見的x連鎖隱性溶酶體儲存障礙，由一種酶-半乳糖苷酶的缺乏引起。它通常表現為感覺異常，皮膚損傷和死亡，由於即將發生的心髒或腎髒衰竭。我們描述了一個無症狀的85歲的紳士誰向我們提出惡化的腎功能和3+蛋白尿。他過去的病史是顯著的原發性高血壓，得到了滿意的控製。在需要心髒起搏器之前，他也有20年完全性心髒傳導阻滯的病史。因此進行了腎活檢，結果顯示與法布裏氏病一致。家族史為陰性。在接下來的3年裏，他的腎髒功能逐漸惡化。他開始接受透析，最終死於持續菌血症的並發症。

簡介

法布裏氏病是由位於x染色體上的GLA基因突變導致溶酶體酶α-半乳糖苷酶a活性缺陷所致。這導致了球狀三酰神經酰胺的逐漸積累，這是一種糖鞘脂，特別是在血管內皮和平滑肌細胞中，通常由這種酶代謝。

法布裏病(Fabry disease)在白人人口中的患病率估計在1:17 000至1:11 000 000之間[1,2]。這種x連鎖隱性疾病最常見的表現為皮膚血管角化瘤(皮疹)、肢端感覺異常(手腳劇烈疼痛)、無汗(無出汗)和角膜營養不良，當酶水平<1%時。當酶活性為1-10%時，疾病的病程較輕，成年時通常表現為腎衰竭和/或心髒病。我們在此描述一位無症狀家族史陰性的老年男性法布裏病的非典型表現。

病例報告

2011年6月，一名85歲的非吸煙者、非糖尿病男性因不明原因的腎功能不全和蛋白尿而就診於我們，他的高血壓在藥物治療中得到了很好的控製。他有20年完全性心髒傳導阻滯的病史，這需要他依賴起搏器以及之前的前列腺切除術和人工尿道括約肌。

體檢顯示其所有生命體征均在正常範圍內，血壓120/70 mmhg。除24小時尿蛋白為1954 mg外，尿分析無明顯異常。他的基線肌酐從前為1.7毫克/分升，現在下降到2.1毫克/分升。

2011年2月做的腎髒超聲顯示回聲腎與慢性腎髒疾病一致，無腎積水和雙側小的腎鈣化。未見皮膚病變或足部水腫，聽診雙肺清晰。眼鏡檢查發現黃斑變性。血清學研究包括抗核抗體和抗中性粒細胞細胞質抗體滴度均為陰性，補體水平在正常範圍內。沒有腎髒疾病、心髒異常或任何其他遺傳疾病的家族史。一年後，2012年9月隨訪發現腎髒惡化

血清肌酐3.2 mg/dl,eGFR 17ml/min/1.73 m²2012年10月進行了腎活檢。腎活檢顯示慢性進展，65%腎小球退化和中度間質瘢痕。光鏡下，存活的腎小球顯示膨脹的脂質負載的上皮細胞，電鏡下顯示腫大的內髒上皮細胞中廣泛的層狀髓磷脂(圖1)。這些變化是法布裏氏病的特征性表現。

直接免疫熒光提示蛋白尿和管狀膜C3線性染色。此外，還有高血壓腎病的證據。

圖1:電鏡顯示擴大的內髒上皮細胞中有廣泛的層狀髓磷脂

測定α -半乳糖苷酶水平。結果顯示，血清α-半乳糖苷酶A-0.03 U/L水平非常低，但可檢測到。(參考範圍為0.074-0.457 U/L)。此外，基因測序發現一個C . 124a >C(半合子)拷貝。據報道，1號外顯子的氨基酸變化為p.M42L。

這是一個臨床意義重大的錯義突變，其存在預計會導致男性法布裏氏病。鑒於發現的突變，他的家人接受了基因分析。然而，他們拒絕接受測試。術前心髒檢查顯示心髒起搏器功能正常，心髒傳導阻滯完全，射血分數為45%。他被轉到一位遺傳學家那裏，在那裏他被告知需要透析的可能性和酶替代療法。他拒絕了酶替代療法，因為在他的慢性腎髒疾病的晚期，療效可疑，並在參加透析方式教育後選擇腹膜透析。我們對他的尿毒症症狀進行了谘詢，並繼續監測他的電解質和腎功能。

2013年6月，患者出現臨床惡化，睡眠、精力和食欲減退。他的血紅蛋白下降，肌酐增加到4.9 mg/dl, eGFR下降到10 ml/ min/1.73 m²(表1).由於他選擇了腹膜透析，所以植入了腹膜透析導管，並開始進行腹膜透析。他隨後發展為進行性血小板減少和皮膚惡性腫瘤的基底細胞和鱗狀細胞。2013年7月和9月因MSSA起搏器感染入院2例。

心髒病專家選擇不取出心髒起搏器，給他注射了腸外抗生素。他仍然保持著正常的尿量。2013年12月，由於臨床惡化和無法在家進行腹膜透析，他被轉移到中心血液透析。然而，他繼續複發甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌敗血症，在家人尊重他拒絕任何積極幹預的意願，決定停止透析治療並退出護理後，於2014年7月去世。

表1:2011年6月報告時與2013年9月實驗室值比較

討論

法布裏氏病，又稱安德森-法布裏氏病和彌漫性體角化瘤，是一種罕見的遺傳性多係統疾病，是戈謝氏病[2]之後第二大常見的溶酶體儲存障礙。此外，考慮到這種疾病的非特異性表現，其患病率可能被低估了，因此它經常被漏診或誤診。在法布裏氏病患者中已經發現了超過370個GLA基因(染色體Xq22.1)突變。這些基因變化大多隻存在於單個家庭[4]。

完全消除酶活性的功能突變的喪失導致典型的、嚴重的法布裏氏病，典型的兒童發病表現為皮膚病變和周圍神經病變的早期發病。導致酶活性降低的突變導致該疾病以心髒或腎髒衰竭的形式出現，症狀較輕和晚發。本病例1號外顯子出現錯義突變(M42L)。42號密碼子上的蛋氨酸是高度保守的α半乳糖苷酶A的同源物。這種基因型預示著α半乳糖苷酶a的輕微錯誤折疊，因為蛋氨酸和亮氨酸之間的疏水性差異很小。Rosenthal等人首次在一位65歲法布裏病腎型[5]患者中描述了這種新突變。

法布裏氏病對遠端小管影響最大，導致尿濃縮能力下降，從而多尿[6]。多尿和多飲可能是法布裏腎病[7]的首批表現之一。值得注意的是，該患者在開始透析後仍然保持良好的排尿量，從未需要使用利尿劑。蛋白尿與患有法布裏氏病的男性和女性的腎髒疾病進展密切相關，然而，在本病例中，蛋白尿是主要的主訴[8]。

發病年齡、主要腎髒表現無症狀和非典型、無皮膚/神經係統表現和陰性家族史使該病例罕見和非典型。鑒於現有的治療方案，對於臨床醫生來說，重要的是要了解這種疾病，它的典型和非典型表現，並在出現不明原因蛋白尿和腎功能不全的病例中保持較高的懷疑指數。法布裏氏病的診斷可通過受影響組織的活檢、測定酶水平和基因測序分析進行。男性血漿和外周血白細胞中α - gal A活性的測定和女性的基因檢測是診斷的金標準。治療方案包括使用Fabrazyme的酶替代療法(ERT)^®(agalsidaseβ)。關於ERT和其他新興治療方法的討論超出了本文的範圍。

的利益衝突

作者聲明，本稿件的發表沒有引起任何利益衝突。

支持

本案例報告沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得任何具體的贈款。

參考文獻

1. Branton MH, Schiffmann R, Sabnis SG, Murray GJ, Quirk JM，等(2002)法布裏腎病的自然史:α半乳糖苷酶A活性和基因突變對臨床病程的影響。醫學(巴爾的摩)。18: 122 - 138。［Ref。］
2. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF(1999)溶酶體儲存障礙的患病率。《美國醫學協會雜誌》上。281: 249 - 254。［Ref。］
3. Mehta A, Hughes DA (2002) GeneReviews®。在:Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH，等(編)法布裏病。華盛頓大學西雅圖分校1993-2016年。［Ref。］
4. 溫徹斯特B, Young E(2006)法布裏病的生化和遺傳診斷。在:Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G，(編)法布裏病:從5年的FOS的觀點。牛津:牛津藥理學第18章。［Ref。］
5. 羅森thal D, Lien YH, Lager D, Lai LW, Shang S，等。(2004)一種新的α -半乳糖苷酶突變體(M42L)在腎型Fabry病中被發現。Am J Kidney Dis 44: e85-e89。［Ref。］
6. Meroni M, Sessa A, Battini G, Tazzari S, Torri Tarelli L (1997) Anderson-Fabry病對腎髒的累及。貢獻。122:178- 184。［Ref。］
7. Branton M, Schiffmann R, Kopp JB(2002)法布裏病腎髒受累的自然曆史和治療。中國生物醫學雜誌。13:S139-S143。［Ref。］
8. Wanner C, Oliveira JP, Ortiz A, Mauer M, Germain DP，等(2010)成人法布裏病腎病進展的預後指標:來自法布裏登記處的自然史數據。中華臨床雜誌。5:2220-2228。［Ref。］

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條信息

文章類型:病例報告

引用:Goel S, Atray NK(2016)法布裏氏病的一個奇怪病例:延遲腎髒表現。腎衰竭2(2):doi http://dx.doi。org/10.16966/2380 - 5498.124

版權:©2016 Goel S，等人。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2015年12月14日

接受日期:2016年1月22日

發表日期:2016年1月28日