摘要

本文是一篇Perspective & New Opinion文章，提出了“血管偽骨化”(Vascular pseudo-ossification)作為慢性腎病(CKD)中“血管鈣化”現象的新名詞。血管鈣化是慢性腎病的並發症。CKD患者會出現廣泛的內側鈣化，導致動脈硬化增加，這是心血管事件導致發病率和死亡率增加的獨立預測因素。血管鈣化(VC)，其中血管平滑肌細胞(VSMCs)經曆表型轉化為成骨樣細胞，是慢性腎髒疾病(CKD)特征的加速動脈粥樣硬化過程的緊急危險因素之一。

直到最近，公認的概念是CKD中的血管鈣化是一種被動的營養不良鈣化過程，是退行性血管疾病的終末期。然而，最近積累的數據表明，這是一個積極調控的過程，與骨形成有許多相似之處。血管平滑肌細胞可以通過失去特有的平滑肌標記物而轉化為成骨樣細胞，隨後成骨細胞和骨特異性標記物上調，然後發生類似於骨形成的鈣化。

考慮到CKD中營養不良鈣化與血管鈣化過程之間的差異，同時其與骨化過程非常相似，我們建議以動脈內膜鈣沉積為終點的病理生理過程應該被正確地指定為“偽骨化”而不是“鈣化”。

關鍵字

慢性腎病;血管鈣化;骨形成;Pseudo-ossification

縮寫

CKD:慢性腎髒疾病;終末期腎病;GFR:腎小球濾過率;VSMC:血管平滑肌細胞;骨形態發生蛋白-2

背景

慢性腎髒疾病(CKD)是一種進行性腎功能喪失，可發展為終末期腎髒疾病(ESRD)，需要透析治療。疾病表現分為腎小球濾過率降低(GFR)、蛋白尿和結構性腎病。血管鈣化(VC)是指磷酸鈣晶體在心血管組織[1]的沉積。在過去，VC被認為是一個被動的、退化的過程[2]。然而，最近的證據導致其被認為是一種與胚胎骨形成共享特征的病理過程，這促進了對VC及其臨床意義的研究興趣的增加

VC是CKD的並發症。CKD患者出現廣泛的內側鈣化，其中血管平滑肌細胞發生表型轉化為成骨細胞樣細胞。這種轉化可能在VC的發病機製中發揮重要作用，參與被動鈣磷沉積的爭奪。此外，動脈粥樣硬化加速導致動脈硬化增加，這是心血管事件導致發病率和死亡率增加的獨立預測因素。有證據表明，糖尿病可導致與高齡、動脈粥樣硬化相似的糖尿病腎病患者發生VC[1-4]。然而，其背後的確切機製尚不清楚，需要確定。

討論

CKD中心血管疾病的高頻率與VC相關，是隨後血管死亡率的預測因子。CKD中的VC與氧化應激、尿毒症和高磷血症相關，導致血管壁中成骨樣細胞的形成。此外，祖細胞的募集和成骨細胞分化所必需的轉錄因子的表達，如Runx2和Msx2，促進了腎病中的VC。高磷酸鹽CKD患者血清骨形態發生蛋白-2 (BMP-2)水平升高也影響VSMCs的成骨分化。Dalfino et al.[5]研究表明氧化應激通過刺激內皮細胞釋放BMP-2促進VSMCs分化。盡管我們對腎髒疾病患者發生VC的過程有了顯著的了解，但涉及的因素和確切的機製仍不清楚。

血管疾病是CKD患者死亡和發病的最重要原因，而VC在這些患者中很常見，幾乎無所不在，進展迅速。VC是一個活躍的過程，涉及糖尿病、血漿高磷酸鹽、尿毒症等多種危險因素，影響心血管功能和動脈硬化。高磷血症是這一過程的主要關鍵驅動因素。如圖1所示，血管平滑肌細胞發生轉分化，失去α-平滑肌肌動蛋白[7]等特征平滑肌標記物，形成堿性磷酸酶、骨鈣素和骨橋蛋白表達等成骨細胞特征[8,9]。祖細胞的募集和轉錄因子的表達表達骨特異性標記物，這些標記物對其成骨細胞分化至關重要，如Runx2和Msx2促進血管鈣化[10,11]。

骨源性因子和調節其表達的途徑最近被認為是CKD相關心血管疾病的核心。Wnt/β-catenin信號通路對間充質細胞的成骨作用至關重要，並已被證明在VC期間被激活。Rong等人[11]在他們的研究中研究了BMP-2、VC和CKD中Wnt/β- catenin信號通路活性之間的聯係，並表明高磷酸上調β- catenin與VSMC凋亡分化平行。此外，他們的研究結果提供了一種可能的機製，即Wnt/β-catenin信號通路的改變通過影響血管平滑肌細胞[11]的成骨分化而在CKD的發病機製中發揮作用。

BMP-2是骨形成的另一個關鍵角色，它啟動間充質前細胞的成骨分化，誘導礦物晶體沉澱成膠原原纖維，被發現可以加速動脈內膜鈣化[12,13]。BMP-2還參與了間充質細胞的動員和異位骨[14]的形成。Goettsch et al.[15]研究表明，miR-125b是一種抑製性微rna，已知可調節成骨細胞分化，在人冠狀動脈平滑肌細胞體外早期成骨轉分化中發揮作用。在骨吸收方麵，研究發現骨保護素作為一種可溶性誘餌激活RANKL受體，也在血管鈣化中起作用[16,17]，進一步鞏固了真骨和血管鈣化之間的相似性。骨源性因子和調節其表達的途徑最近被置於與CKD相關的心血管疾病的中心。

當人們考慮到營養不良鈣化時，血管壁中這一過程的獨特性就變得清晰起來。Eidelman et al.[18]得出結論，軟組織中的營養不良鈣化由於幾個特征而明顯不同於骨骼。這些是存在比骨少得多的有機物質，膠原蛋白含量低，存在Mg和Na，磷灰石比骨更結晶，沉積物的礦物質密度和硬度高於骨。Talmon & Wisecarver[19]記錄了肝細胞缺血後鈣化主要發生在細胞內，而不是細胞外骨沉積。同樣，Grases等人[20]也不能檢測到骨橋蛋白在皮下注射KMnO後實驗性誘導的營養不良鈣化中的任何作用，骨橋蛋白是骨化過程的重要組成部分₄在老鼠身上。其他幾種形式的營養不良鈣化也證明了與骨形成的差異[21-24]。表1總結了VC和血管骨化的主要特征。

總結

鑒於上述CKD中營養不良鈣化與血管鈣化過程之間的差異，以及後者與骨化過程的密切相似之處，我們建議以動脈內膜鈣沉積為最終結果的病理生理過程應該被正確地指定為“偽骨化”而不是鈣化。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

作者的貢獻

所有作者討論概念，收集文獻，共同撰寫手稿。

表1:總結血管鈣化和血管骨化的主要特征

圖1:血管鈣化在CKD中被積極調節的過程。正常情況下，間充質幹細胞可分化為脂肪細胞、成骨細胞、軟骨細胞和血管平滑肌細胞(VSMC)。在慢性腎髒病(CKD)背景下，VSMC可轉分化為成骨細胞樣VSMC，並表達堿性磷酸酶、骨鈣素、骨橋蛋白、Runx2和骨形態發生蛋白-2 (BMP-2)。這些成骨細胞樣VSMC隨後在類似於骨形成的過程中鈣化。

確認

^＊這篇透視論文是為了紀念格林雅各布醫學博士蘭巴姆醫療中心，他是這一領域的先驅。

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條信息

文章類型:簡短的溝通

引用:Ben-Shlomo I, Farber E, Dahan I, Nakhoul F(2015)“血管偽骨化”而非“血管鈣化”——慢性腎病老現象的新名詞:視角與新觀點。腎衰竭1(3):http://dx.doi.org/10.16966/2380-5498.117

版權:©2015 Nakhoul F, et al。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可的條款發布，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是要注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2015年7月16日

接受日期:10月27日

發表日期:2015年10月31日