真主安拉Shnaider1Abed N Azab2、3 *
1以色列比爾-謝瓦，索羅卡大學醫學中心腎內科*通訊作者:Abed N Azab，內蓋夫本古裏安大學健康科學學院護理係，P.O.B 653，貝爾-謝瓦84105，以色列，電話:(972)8-6479880;傳真:(972)8-6477683;電子郵件:azab@bgu.ac.il
鋰是治療雙相情感障礙的有效方法;它可以減少情感發作的複發，降低雙相情感障礙患者的自殺風險。然而，鋰有過多的副作用，其中一些是嚴重的，可能是不可逆的。鋰最令人不安的副作用之一是它的腎毒性。在此我們報告一例雙相患者誰發展的跡象鋰誘導腎毒性包括明顯的多尿18年後鋰治療。由於擔心他的腎功能會繼續惡化，在他進行了兩次試驗後，他進行了兩次激進的自殺嚐試。結果，患者、他的家人、精神病學家和腎病學家共同決定，鋰對他來說是一種“拯救生命”的治療方法，鋰治療再也沒有停止過。迄今為止，68歲的患者經過近40年的鋰治療，精神穩定，功能合理。多年來，他的腎功能繼續緩慢惡化，現在他需要進行血液透析。該病例報告強調，需要在長期鋰治療對腎髒的損害與鋰作為情緒穩定劑和抗自殺藥物的顯著治療益處之間取得平衡。
雙相情感障礙;肌酐;鋰;多尿症;自殺
鋰是治療雙相情感障礙的金標準[1,2]。它可以減少情感發作的複發[1,2]，減少雙相情感障礙患者的自殺企圖和自殺死亡[3,4]。然而，盡管鋰的治療效果已被證實，但長期鋰的治療有兩個局限性:一是鋰的治療指數狹窄，中毒風險增加;二是鋰有多種副作用，其中一些副作用嚴重，有時不可逆[5-7]。
鋰是一種不經過肝髒代謝的簡單化學物質。然而，處理它的治療和毒理學資料必須承認患者對藥物反應的可變性。由於個體間對鋰的敏感性差異和腎排泄的差異，即使血漿水平相似，鋰的治療反應和毒理學特征在患者之間也可能存在很大差異[2,5,6,8]。患者對鋰的反應因年齡、性別、種族背景、共病、與其他藥物的相互作用以及遺傳變異而不同[2,5,6,8]。盡管血漿水平是指導患者臨床評估的主要因素，但並不總是預測鋰中毒的嚴重程度。有些患者出現鋰中毒症狀，但血漿濃度在推薦治療範圍內[9]。因此，對患者情況的評估必須主要依賴於症狀的臨床表現和嚴重程度[10]。有幾個因素可能影響血漿鋰水平和毒性風險。腎功能受損是導致鋰中毒的主要因素之一，因為藥物的消除和積累減少了[10-12]。許多藥物可能通過改變腎血流量、腎小球濾過率(GFR)和鈉平衡來影響鋰的清除。例如,
已知非甾體抗炎藥(NSAIDs)會減少鋰的清除，導致藥物血漿濃度升高[10-12]。這些藥物抑製環加氧酶(COX)，從而減少前列腺素(pg)的產生。抑製pg合成可減少腎血流量和GFR，從而增強鋰重吸收[10-12]。鋰和非甾體抗炎藥之間的相互作用發生在經典的非甾體抗炎藥以及選擇性COX-2抑製劑上。然而，與其他非甾體抗炎藥相比，阿司匹林的這種相互作用似乎較少[11,12]。血管緊張素轉換酶(Angiotensin Converting Enzyme, ACE)抑製劑降低腎小球灌注壓(由於傳出小動脈擴張)，降低鋰腎小球濾過性，可能增加毒性風險[10-12]。此外，與容量耗盡和腎血流量減少相關的疾病，如腹瀉和敗血症，可能會降低GFR，增加鋰中毒的風險。
最令人擔憂的副作用之一是腎功能損害。鋰對腎功能的潛在有害影響包括尿集中能力下降、腎小球濾過率降低等並發症[5-7,13-20]。鋰最常見的腎副作用是腎源性尿崩症(NDI)[5,7]。導致鋰誘導NDI發生的重要因素有:血鋰水平升高、治療時間長、鋰中毒發作高發[5- 7,13-20]。重要的是，即使停鋰[21]也可能出現NDI，而且停鋰並不一定能逆轉尿集中能力受損[7,16,17,22]。這篇文章介紹了一個病人誰遭受了幾次鋰誘導的NDI，並逐漸發展為慢性腎髒疾病。隨後，討論了鋰誘導NDI的病理生理機製。
一名男性患者在28歲時被診斷患有雙相情感障礙後開始接受鋰離子治療。鋰治療持續了近18年，期間血漿鋰濃度在治療範圍內(0.6-1.2 mEq/L)，沒有鋰中毒事件的記錄。46歲時，由於口幹舌燥、口渴、多尿和腎功能惡化，患者被轉介到腎病科(A.S.)。他在腎內科門診的臨床評估結果如下:血壓正常;血漿肌酐=1.4 mg/dl，尿素=34 mg/dl，鈉=139 mEq/L;eGFR =57 ml/min;尿量=8升/天，無蛋白尿、葡萄糖尿、紅細胞或石膏;腎髒超聲檢查正常。初步檢查後，進行了剝奪水試驗，結果如下:試驗前血漿滲透壓=283 mOsm/kg，尿液滲透壓=164 mOsm/kg;6小時後，血漿滲透壓=298 mOsm/kg，尿滲透壓=165 mOsm/kg; after administration of vasopressin – urine osmolality =174 mOsm/kg. After the test, a diagnosis of lithium-induced NDI was made and lithium was stopped and the patient was switched to other psychotropic drugs (such as valproate, carbamazepine, antipsychotics). The cessation of lithium did not alleviate the symptoms of NDI and after 2 months the patient attempted suicide and was hospitalized for several weeks. During hospitalization lithium was reinstated and the patient became affectively stable (euthymic) and resumed his job. After 5 years (age~51 years), lithium was stopped due to further deterioration in kidney function (plasma creatinine =1.7 mg/dl, eGFR =47 ml/min). The patient was treated with other mood stabilizers for few months after which he committed a suicide attempt once again and was hospitalized. A joint meeting was conducted between the treating psychiatrist, nephrologist, patient and his family – and it was decided to reinstate lithium despite the possibility of further deterioration in NDI and renal function. It was also agreed upon that lithium is a “lifesaving” treatment for the patient and that it will not be stopped again even if it will lead to renal replacement therapy. Today, after nearly 40 years of treatment with lithium (excluding two pauses of few months) and 21 years of a nephrologist follow-up, the patient is mentally stable and reasonably functional. The dose of lithium is adjusted according to its plasma concentration. His renal data is as follows: plasma creatinine =4.1 mg/dl, eGFR =16 ml/min; urine output =6-7 L/day, proteinuria =800 mg/ day; renal ultrasound – echogenic kidney with decreased corticomedullar differentiation and cortical cysts; the patient is on the waiting list for hemodialysis.
鋰誘導NDI的病理生理機製尚不清楚。了解腎髒鈉和水穩態的生理過程是關鍵。在腎髒中，在近端小管的頂端膜和收集管的主要細胞上，將鋰運送到細胞的主要蛋白質分別是鈉-氫交換器(NHE)和上皮鈉通道(ENaC)(圖1)[10,23-25]。鋰可以替代鈉，並通過鈉運輸係統進入細胞[10,23-25]，特別是在脫水和體積耗盡狀態下。還有其他運輸係統可以將鋰轉移到管狀細胞中，如鈉-磷酸共轉運體(圖1)[10,23-25]，然而，它們與鋰進入腎細胞的相關性尚不清楚。在近端和遠端小管的基底外側，鋰最可能從細胞中擠出(進入血液)的是鈉鈉交換器(圖1)[10,23-25]。
水進入腎小管細胞的運輸是通過水通道蛋白水通道蛋白(AQP)介導的(圖1)[26]。AQP1在Henle近端小管和降袢中大量表達，並定位於根尖和底外側膜[26]。在收集管中，水進入主細胞主要由AQP2介導(圖1)[27]。水通過AQP3和AQP4排出。正常情況下，主要細胞的透水性受抗利尿激素的調節。抗利尿激素激活V2受體，增加細胞內環磷酸腺苷(cAMP)，導致AQP2從細胞內囊泡轉位到頂端膜[27,28]。前列腺素也在調節鈉和水的再吸收[29]中發揮作用。鉑族元素2[29]是腎髒合成的主要前列腺素，其對腎功能的影響似乎是位點特異性的[29- 31]。例如，在收集管道，PGE2削弱抗利尿激素[31]的抗利尿作用。
圖1:鋰在腎細胞中的轉運。在近端小管細胞(上麵板)和收集管的主要細胞(下麵板)中，鋰可以替代鈉，並通過鈉運輸係統進行運輸。鋰分別通過NHE和ENaC運輸到近端小管細胞和主細胞。鋰進入的其他途徑不太可能，可能包括:鈉-葡萄糖共轉運體，鈉-磷酸轉運體和鈉-氨基酸共轉運體。這些途徑可能在脫水和體積耗竭狀態下特別活躍。鋰可能通過SSE或Na擠壓到血液中+/ K+腺苷三磷酸酶。鋰抑製GSK-3，導致COX-2表達和PGE增加2合成。這導致主要細胞頂端膜上抗利尿激素活性降低和AQP2水平降低，從而導致排尿增加。縮寫:AQP，水通道蛋白;環氧合酶2;ENaC，上皮鈉通道;GSK-3，糖原合成酶激酶3;NHE，鈉氫交換器;SSE，鈉鈉交換器;鉑族元素2，前列腺素E2；SGC，鈉-葡萄糖共轉運蛋白;SPT，鈉磷酸鹽轉運體。
鋰在短期和長期治療後都會降低抗利尿激素的抗利尿作用[32,33]。慢性鋰治療可能降低抗利尿激素的抗利尿作用的機製是:首先，鋰增強PGE2的產生，從而降低抗利尿激素誘導的cAMP合成[33]。COX-2的誘導是腎髓質間質細胞成功適應正常發生在腎髓質[34]的環境張力快速變化的關鍵機製。這些適應機製部分受到糖原合成酶激酶3β (GSK-3β)的調控，GSK-3β被認為是COX-2表達的上遊調節劑。鋰抑製GSK-3β[35,36]，導致COX-2表達增加(即GSK-3β負調控COX-2表達)[34]。因此，GSK-3β-COX-2通路對腎髒鈉和水穩態的調節可歸納為:(1)PGE2通過減弱抗利尿激素的抗利尿作用增加排尿;(ii) GSK-3β通過降低COX-2表達和降低PGE來增強抗利尿作用2合成;(iii)鋰抑製GSK-3β，導致COX-2表達增加和PGE增加2其結果是抗利尿激素活性降低，排尿增多(圖1)。這些認識可能是使用非甾體抗炎藥和COX-2抑製劑治療鋰誘導的NDI的基礎[27,37,38]。其次，鋰通過一種不依賴於pg的機製降低AQP2基因轉錄，導致尿集中能力[39]進一步降低。第三，鋰誘導集合管重構，主要表現為主細胞數量減少，插層細胞數量增加[40]。第四，由於主要細胞[41]的G2(細胞周期)阻滯，鋰可降低小鼠收集管中主要細胞和插層細胞之間的比例。主細胞/插層細胞比的降低伴隨著NDI的特征。
鋰誘導NDI患者的管理和治療應考慮以下幾個重要因素:NDI的嚴重程度，停藥後情緒惡化的風險，小管間質損傷的階段(如果損傷是不可逆的，患者不一定會從停藥中獲益)，以及治療方案的可用性和可行性(例如，如果急性鋰中毒導致嚴重的NDI，應立即考慮血液透析以最大限度地減少對腎髒的損害)。幾種藥理學幹預措施已被建議作為鋰誘導的NDI的治療。保鉀利尿劑阿米洛利是已確定的選擇之一[15,42,43]。其他選擇有噻嗪類利尿劑和抗利尿激素;然而，它們的功效和安全性仍有待確定。經典的非甾體抗炎藥和選擇性COX-2抑製劑也被嚐試過[33,37,38]，但這些藥物會增加鋰中毒的風險，可能不是加性治療的最佳選擇。
該病例報告強調，需要在長期鋰治療對腎髒的損害與鋰作為情緒穩定劑和抗自殺藥物的顯著治療益處之間取得平衡。由於擔心腎功能惡化和NDI加重，該患者在停藥後兩次企圖自殺。其中一種自殺企圖(或鋰可能阻止的其他自殺企圖)可能會“結出果實”，在患者很小的時候就會死亡。因此，治療精神病學家和腎病學家在決定停用雙相情感障礙患者的鋰離子治療前必須進行風險-收益計算，特別是當停用鋰離子治療預計不會導致腎功能改善時。另一方麵，臨床醫生必須采取預防策略，以最大限度地降低鋰治療患者發生腎功能損害的風險。這可能包括:規定最低有效劑量的鋰;嚴格監測血漿鋰水平，以避免中毒和急性腎毒性發作;每年檢查肌酐清除率(GFR);避免與其他可能增加血漿鋰水平的藥物合用，如非甾體抗炎藥、ACE抑製劑和利尿劑;評估腎功能的其他決定因素，如血漿鈣、蛋白尿和外周水腫。
這項研究沒有從任何資助機構獲得特定的資助。
作者宣稱他們沒有利益衝突。
本文不包含從人類參與者的研究中獲得的數據。這種類型的研究不需要正式的知情同意。
下載臨時PDF
文章類型:病例報告
引用:李誌強，李誌強，李誌強(2015)鋰致腎源性尿漏症的病理生理機製探討。國際腎衰竭雜誌1(3):doi http://dx.doi。org/10.16966/2380 - 5498.113
版權:©2015 Shnaider A等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可的條款發布，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是要注明原作者和來源。
出版的曆史:
所有Sci Forschen期刊都是開放獲取的