簡介

2000年初，中美洲的人民和衛生工作者逐漸認識到，一種慢性腎髒疾病(CKD)在貧窮的甘蔗男工人中普遍存在。最初它被認為是不明原因的慢性腎髒疾病(CKDu)[1]，後來被稱為“甘蔗腎病”，因為大多數甘蔗工人受到影響。2011年在溫哥華舉行的國際腎髒病學會會議上，Ricardo Correa-Rotter創造了中美洲地方病(MEN)這個名稱，因為這種病也見於棉工中，而且還有另一種地理上的地方性腎髒疾病，多年來病因不明。巴爾幹地方病腎病[2,3]。

2012年底在哥斯達黎加舉行的關於這種“新”腎病的第一次國際科學會議上，人們認識到，在其他炎熱國家，特別是斯裏蘭卡的農業工人中可能發生一種非常類似的慢性疾病，並決定省略“地方性”一詞，根據這種新型CKD首次被鑒定的地區將這種疾病稱為中美洲腎病(MeN)[4-6]。

男性典型的特征是CKD的隱匿發展和估計的腎小球濾過率(eGFR)的降低，沒有常見的危險因素如高血壓、糖尿病、肥胖或大量白蛋白尿[6]。終末期腎病可能發生，如果沒有腎替代治療(RRT)，患者可能最終死於尿毒症。在最近開始透析的患者中[7]不明原因的CKD的比例顯著高，在某些地區CKD的死亡率也很高薩爾瓦多以及第一個引起人們對該流行病[8]關注的尼加拉瓜。參考尼加拉瓜和薩爾瓦多已經得出的結論是，男性艾滋病(或CKDu)在中美洲的流行“導致數千人死亡”[1,9]。由於主要是在種植園工作的相對年輕的男子受到影響，因此很早就有人提出，某種職業接觸與致病有關，特別是接觸殺蟲劑[10]。然而，後來的研究得出結論，這種流行病可能是由反複發作的熱應激引起的，伴隨著脫水和在炎熱氣候下繁重工作時必需礦物質的流失。可能的輔助因素包括過量使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)和在補液液中攝入果糖[5]。

也有關於斯裏蘭卡某些地區CKDu高發的報道[11,12]。與中美洲一樣，受影響的主要是貧窮的農業工人。斯裏蘭卡也曾被懷疑接觸農藥，但最近脫水也被認為是非常重要的。

最近，來自男性患者腎活檢和詳細臨床描述的數據[14-16]顯示了男性患者腎活檢的特定組織病理學改變，這些發現也與反複熱應激、脫水和鈉鉀流失是主要致病途徑的假設相一致。

流行病學

發病率和死亡率

關於中美洲CKDu流行的第一批出版物可能來自2002年[7]，這是一項對1999-2000年205名新透析患者的醫院研究薩爾瓦多．其中135例腎衰竭的原因尚不清楚。這些患者主要為男性(87%)，平均年齡為51歲，其中63%從事農業工作，73%接觸過農藥。作者認為，接觸有毒化學物質可能是一個致病因素。

從1992年到2002年，尼加拉瓜的慢性腎髒疾病死亡率從每10萬居民和每年4人上升到10人，不同地區之間差異顯著，太平洋低地的萊昂和奇南德加的死亡率高達每10萬居民和每年35人。尼加拉瓜和薩爾瓦多因慢性腎髒疾病(2010年《國際疾病分類》編號為N18 (CKD-N18))造成的年齡標準化死亡率明顯高於該區域其他國家，而且迅速增加。尼加拉瓜50-54歲男性CKD死亡率薩爾瓦多2000年至2009年，這一比例約為110/10萬，而巴拿馬、古巴和哥斯達黎加等國的這一比例不到40/10萬。尼加拉瓜缺乏透析設施薩爾瓦多很難解釋CKD死亡率的顯著差異[17]。研究了哥斯達黎加1970年至2012年間慢性腎髒疾病死亡率的地理分布和時間趨勢。比較了三個時間段內各省和縣的標準化死亡率(SMRs)。在哥斯達黎加西北太平洋海岸的瓜納卡斯特省，已知有男性病例發生，CKD死亡率從20世紀70年代中期開始上升。29歲以上男性的年齡標準化死亡率從70年代初的每10萬人中的5.8上升到2007-2012年的75.0，而哥斯達黎加其他地區的這一數字為5.9至16.2。對於女性來說，瓜納卡斯特的發病率從4.5上升到20.7，而該國其他地區則從4.2上升到9.7。

分析了242個城市中未指明的CKD和非糖尿病ESRD的住院率分別為16,384和8,342薩爾瓦多與這些城市的環境因素和生產類型有關。未指明的慢性慢性疾病接入率最高的地區位於拉巴斯省的西南部城市。這一地區的環境溫度最高(33 - 36°C)薩爾瓦多．甘蔗種植麵積百分比產生了最大的二元回歸。然而，當模型變得更加複雜、多元和複雜時，與熱量的關聯變得不那麼明顯。對危地馬拉的抗逆轉錄病毒治療入學率進行了分析，發現西南部的抗逆轉錄病毒治療入學率明顯高於該國其他地區，並得出結論認為，發病率上升的地理分布與尼加拉瓜和危地馬拉相似薩爾瓦多(在高溫和甘蔗種植區較高)，而且CKD流行病很可能蔓延到整個中美洲地區[20]。

橫斷麵和臨床調查

從薩爾瓦多:2005年有291人生活在太平洋沿岸薩爾瓦多進行了檢查，發現CKD的患病率很高(13%)。診斷為CKD的男性平均肌酐為2.6 mg/dl。值得注意的是，僅有三分之一(38%)的CKD患者患有糖尿病或高血壓，而其餘三分之二的患者沒有已知的CKD病因，也沒有蛋白尿。作為一名農民，接觸殺蟲劑和飲酒被發現是這兩個群體的共同特征。在薩爾瓦多的另一個地區Bajo Lempa，使用MDRD公式計算了775人(343名男性)[21]的血清肌酐的eGFR。eGFR<60 ml/ min / 1.73 m的發生率²男性為17%女性為4%病因不是糖尿病、肥胖或高血壓，但在大多數病例中被認為是“未知的”。然而，這與農業工作有明顯的聯係。

一項更廣泛的橫斷麵研究薩爾瓦多在5個社區，農村沿海甘蔗、半農村沿海甘蔗、高海拔甘蔗、咖啡和城市報告2012年[22]。共664人進行了血壓、血清肌酐和尿試紙測試。獲得了職業暴露、生活方式和病史等基本信息。觀察到eGFR降低或s-肌酐升高的患病率有顯著差異。特別是在兩個沿海甘蔗社區的男性，s-肌酐經常升高(>1.2 mg/dl)。eGFR<60 ml/min / 1.73 m的發生率²在男性中分別為19%和18%，而在高海拔甘蔗、咖啡和城市人口中，低eGFR患病率低於2%。在多變量logistic回歸分析中，甘蔗或棉花種植是最強的預測因子;男性每10年3.1例(CI 2.0-5.0)。s-肌酐升高的患病率隨著沿海甘蔗或棉花種植園工作年數的增加而增加。盡管eGFR降低的發生率很高，但很少有蛋白尿;3%的男性eGFR >60 ml/min每1.73 m²eGFR低於這一水平的人占14%。這項研究的總體結論是，長期暴露於與艱苦體力勞動相關的高溫是該地區發生CKD的主要危險因素。

一項人口篩查研究薩爾瓦多據報道，2014年對三個農業社區的2388人進行了檢查;巴喬·倫帕，瓜亞帕·阿巴霍，拉斯·布裏薩斯(共976人)。CKD患病率(eGFR<60 mL/min/1.73 m²)的發病率在所有三個村莊都很高，女性為6.8%，男性為17%，並且隨著年齡的增長而增加。在60歲時，57%的男性出現CKD, 28%的女性出現CKD。很少有蛋白尿。與其他橫斷麵研究一樣，高血壓、糖尿病或肥胖在這些社區中都不是特別高，但eGFR降低的患病率在男性農業工作者中是非農業工作者的兩倍。接觸農藥在男性中很常見，54%的男性和15%的女性報告接觸農藥。非甾體抗炎藥的使用在兩性中普遍且相似(男性和女性中84%)。作者無法確定任何特定類型的暴露可以解釋CKD在被調查人群中的高患病率，但“惡劣的工作條件和接觸農用化學品”可能與此有關。同年，另一項描述性橫斷麵研究來自兩個薩爾瓦多農業社區;Dimas Rodríguez (El Paisnal市)和El Jícaro (San Agustín市)麵向太平洋，報告了CKD的高患病率:共223人被研究。慢性腎髒疾病(ckd3或更高)的總體患病率為11%的男性和21%的女性。 It is noteworthy that CKD was more common in women than in men in this study. Most of the examined reported farming occupation and contacts with agrochemicals [24]. In a cross-sectional study 2009 - 2011, 1,412 women aged ≥ 18 years in three disadvantaged populations of薩爾瓦多:Bajo Lempa (Usulután部門)、Guayapa Abajo (Ahuachapán部門)和Las Brisas(聖米格爾部門)進行了篩選。eGFR由CKD-EPI公式計算。CKD患病率(eGFR<60 ml/min/1.73 m²)為13.9%。5.7%的患者有微量白蛋白尿(30-300 mg/L)， 0.8%的患者有大量白蛋白尿(300 mg/L)。報告了各種風險因素的信息，31%報告接觸過農用化學品。這項研究證實，慢性慢性腹瀉是薩爾瓦多貧困人口以及婦女的一個主要健康問題。不幸的是，暴露於熱、水和鹽的消耗沒有報告[25]。

尼加拉瓜:在一次健康檢查中，生活在該國西北部五個不同村莊的1 096人參加了檢查，並提供了血液和尿液以供分析。在采礦/自給農業和漁村，男性p-肌酐升高(>1.2 mg/dl)的患病率較高，分別為26%和22%，而在漁村為中等(13%)，在服務和咖啡村較低。女性的情況類似，但水平較低。同樣，eGFR<60 ml/min / 1.73 m的發生率²使用MDRD公式計算。用紙條測量的蛋白尿記錄在eGFR<60 ml/min / 1.73 m的患者中約有三分之一²．我們注意到CKD高發的村莊位於靠近太平洋海岸的低海拔地區，這表明炎熱氣候下的繁重工作導致反複脫水可能是一個原因[26]。

另一則來自西北地區的報道尼加拉瓜從997個人中獲得[27]血液樣本，通過血漿肌酐分析計算eGFR(使用MDRD公式)。12.4%的人eGFR<60 ml/min / 1.73 m²．在病例對照方法中，與eGFR>60 ml/min / 1.73 m的人相比，各種暴露和人口統計學因素²．在多變量分析中，年齡、男性、低BMI、農業工作和其他幾種類型的職業(但不接觸殺蟲劑)與低eGFR相關。據報道，飲用“lija”(一種當地釀造的烈酒)和每天大量飲水也構成了風險因素。提示大量飲用lija和/或被汙染的水可能引起CKD。然而，很明顯，大量飲水和液體的消耗也可能是熱暴露的代表。

第三個大型橫斷麵研究，在太平洋沿岸裏昂縣的奎薩爾瓜克市尼加拉瓜， 2011年出版，771人參與。eGFR降低的發生率(eGFR<60 ml/min / 1.73 m²CKD 3期和4期的發病率總體較高(8.7%)，但隨著年齡的增長顯著增加，男性的發病率幾乎是女性的兩倍。在57歲或以上的男性中，CKD 3期和4 - 5期的患病率分別為26%和26%(>3 53%)。圖1，來自該出版物，展示了與來自美國人口的NHANES數據相比，在Leon不同年齡組接受檢查的男性中eGFR降低的流行率。大多數“病例”eGFR較低(<60 ml/min / 1.73 m)²)沒有顯示蛋白尿(52%)或“微量”(20%)，並通過紙條指示器進行評估。在紙條指標上，21%為>1+。在[28]研究中，高血壓或糖尿病與CKD無關。

重要的是要認識到尼加拉瓜不受CKD流行的影響。在橫斷麵研究267(147名女性)居民的腎髒功能居住在中北部的一個村莊的20-60歲尼加拉瓜在美國，咖啡種植是就業的主要來源，對這些地區進行了研究，沒有證據表明CKD[29]的患病率很高。與太平洋沿岸的村莊相比，這個海拔1000米的村莊氣候更冷。eGFR是根據血漿肌酐計算出來的，相比之下，太平洋沿岸低於1%(0.7%)的農村的eGFR <60 ml/min / 1.73 m²．大量白蛋白尿，通過尿浸棒評估，出現在5%的男性和2%的女性。報告指出，92%的男性報告稱“工作時接觸了大量殺蟲劑”。因此，該報告支持了熱暴露而不是殺蟲劑與MeN的致病途徑有關的觀點。

2014年，一份報告來自受影響最嚴重的社區之一，位於尼加拉瓜Chichigalpa鎮附近[30]。參與者是在2012年5月到6月通過挨家挨戶的拉票招募的。所有符合條件的家庭成員都被邀請到一個中心地點進行一次單一研究訪問，訪問內容包括病史、各種環境和職業暴露以及物理和生化測量，包括尿浸棒、血清肌酐分析和使用CKD-EPI公式計算eGFR。共有424人(166名男性)參與。男性的平均年齡為32歲，女性為35歲。eGFR患病率<60 mL/ min/1.73 m²男性患病率高達42%，女性為9.8%。在eGFR <60 mL/min/1.73 m2的參與者中，44%的人有輕度蛋白尿≥30 mg/dL，隻有7人(9%)蛋白尿≥300 mg/dL。參與者的一個子集構成了病例對照分析的基礎，以評估GFR降低的風險因素，病例定義為單個eGFR計算<60 mL/min/1.73 m的個體²eGFR >90 mL/min/1.73 m定義的對照²．雖然高血壓的總體患病率僅為8.6%，但病例中高血壓的患病率高於對照組。病例組糖化血紅蛋白>6.5%的患病率為3.7%，對照組為3.2%。非甾體抗炎藥的使用很常見，在病例和對照組中均為70%，病例和對照組之間無顯著差異。除了年齡和男性，在旱季割甘蔗被發現與腎功能下降的獨立聯係最強。在旱季切割甘蔗總時數調整後的模型中，高“bolis”消費(含糖補液包)(OR 1.39, 95% CI 0.99-1.95)和吸入農藥(OR 2.61, 95% CI 0.99-6.90)的曆史接近顯著的[30]。咀嚼甘蔗報告顯著(OR 2.7, 95% CI 1.1-6.8)。

圖1:來自O 'Donnell等人[28]的圖1顯示了eGFR降低的普遍情況(eGFR 30-59 ml/min / 1.73 m)²或每1.73 m <30 ml/min²在尼加拉瓜利昂的不同年齡組接受檢查的男性與NHANES對美國男性人口的數據進行了比較。

在裏昂最近發表的另一項橫斷麵研究中，納入了2275人。CKD (eGFR<60 ml/min/1.73 m²)患病率為9.1%;男性(13.8%)是女性(5.8%)的兩倍。腎功能明顯下降，劑量反應與年齡、農村地區、低教育水平和自我報告的高血壓、高每日液體攝入量、烈性酒(私酒)消費和多年的農業勞動有關。本研究為MeN[31]的環境和/或職業原因提供了額外的支持。

從斯裏蘭卡:慢性腎髒疾病(CKD)也是一個新興的主要健康問題斯裏蘭卡．為了檢查危險因素，我們從阿努拉達普拉醫院(Anuradhapura Hospital)的患者中隨機招募了183名病因不明的CKD患者(n=136名男性，n=47名女性)。這些患者的血清肌酐濃度大於2mg /dl，但沒有明顯的潛在原因。對照組200例，男39例，女61例，年齡36 ~ 67歲，在同一醫院。大多數患者是農民或積極參與農業活動(男性和女性分別占86%和62%)。在男性中，與對照組相比，CKD患者中農民、使用過殺蟲劑、飲用過田間井水、有腎髒功能障礙家族史、過去接受過阿育吠陀療法(印度傳統醫學)以及過去有蛇咬史的情況更為常見。雖然初步分析表明，農民身份和農藥使用與CKD相關，但在多元模型中，農藥接觸對CKD的發展沒有影響。關於斯裏蘭卡CKD患者的更具體信息將在稍後[12]提供。在三個區域進行蛋白尿篩查;Medawachchiya, Yatinuwara和漢班托塔。 Altogether 6,153 were screened and 264 were found to have proteinuria. The prevalence of diabetes and long-standing hypertension were strikingly lower among the patients from Medawachchiya when compared with those from the other two study sites and the percentage of patients with CKD of uncertain aetiology was considerably higher (84%) in this area. Further examination of the patients with proteinuria from Medawachchiya revealed that 65% of the men and 54% of the women had an eGFR<60 ml/min per 1.73 m²．大部分病例蛋白尿相對較低，少數有高血壓。來自Medawachchiya的109例蛋白尿患者中有26例接受了腎活檢。光鏡檢查顯示為小管間質性疾病，而免疫熒光檢測免疫介導腎損傷為陰性。據推測，這是一種有毒的病因，它影響了Medawachchiya的弱勢群體。Medawachchiya是一個相對貧窮的農業區，那裏的人比斯裏蘭卡的其他人口更容易受到脫水和環境毒素的影響。

病因

反複脫水，鈉鉀流失，熱應變假說

在第一次國際MeN會議上，人們達成了一個普遍共識，即在炎熱氣候下繁重工作期間反複出現脫水，電解質和礦物質流失，伴有AKI是導致中美洲CKDu流行的主要途徑[4]。會議強調，中美洲受影響最大的群體是甘蔗切割工人，他們在艱苦體力勞動中暴露在環境極端高溫下[32]。需要考慮與熱應激相互作用或影響CKDu進展的輔助因素包括過量使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)和在補液液中攝入果糖。造成這種流行病的因素可能包括無機砷、鉤端螺旋體病、殺蟲劑或硬水。建議通過對照試驗減少熱應激和改善水合作用的幹預措施[5]。在研討會上還指出，與熱應激相關的慢性腎病可能不是中美洲的一個孤立問題，這是斯裏蘭卡也發生這種情況的暗示性證據[33]。Correa-Rotter等人更深入地介紹了第一屆國際男性疾病會議的情況，並討論了一些建議的致病因素的利弊，包括馬兜鈴酸和真菌毒素、重金屬、農用化學品、鉤端螺旋體病和其他傳染性原因、酒精飲料、非類固醇藥物和其他腎毒性藥物、反複脫水/容量消耗、果糖、低鉀血症和高尿酸血症以及社會決定因素。熱應激、脫水末端體積消耗是唯一被給予“高優先級”的潛在原因，果糖激酶途徑的激活被認為是脫水相關CKD的潛在機製。腎毒性藥物的使用被認為是一個可能的輔助因素，特別是同時使用非甾體抗炎藥和熱脫水。

後一種理論得到了男性患者腎活檢的形態學檢查的支持，這些組織學檢查顯示腎小球變化表明腎小球缺血，盡管隻有輕微的血管變化。對這一發現的可能解釋可能是由於脫水引起的慢性缺血，在許多情況下，與頻繁攝入非甾體抗炎藥相結合本身會影響腎髒血流動力學。然而，所有的男性患者都沒有使用非甾體抗炎藥。此外，有人認為，由於過度出汗導致鹽分的過度和反複損失而引起的腎素血管緊張素係統紊亂可能與[14]的發病機製有關。

巴西[34]的實地研究表明，甘蔗收割可能確實會帶來急性腎損傷的跡象。對2009年從事甘蔗收割的28名健康的非非洲裔巴西工人進行了檢查。血液和尿液樣本采集在收獲季節之前，以及在收獲季節工作9小時前後。盡管采收季節開始時的p-肌酐和采收季節結束時的晨間樣本沒有差異，但所有男性在工作日結束時的p-肌酐都增加了(平均0.21 mol/l)， eGFR平均每1.73 m下降約20 ml/min²5名男性(18%)因p-肌酐升高而出現急性腎損傷。在收獲季節，他們從早上7點工作到下午16點，每周工作6天，每天在很高的環境溫度下割10噸燒焦的甘蔗。一些工人在切割季節經常抽筋，尿液滲透壓(平均890摩洛姆/升)的測量顯示，在切割過程中發生了嚴重的脫水。在繁重的工作中，白細胞也顯著增加，p-肌酐與血壓積(即血清白蛋白)的變化呈顯著正相關。近年來，反複發作的急性腎損傷(AKI)可能沉澱並發展為CKD也越來越明顯[35,36]。

在哥斯達黎加，甘蔗收獲期間的熱暴露是相當大的。2012年和2011年，在哥斯達黎加西北部的瓜納卡斯特，在兩個典型的工作周內進行了非參與性觀察和濕球球全球溫度(WBGT)測量。這個地區的甘蔗通常在收獲前一晚被焚燒。在工作一兩個小時後，已經在7時30分達到了職業健康與安全管理局(美國職業健康與安全管理局)規定的最高溫度26.0°C。上午9時15分，最高溫度通常為30.0°C，在這一水平上，職業安全和衛生管理局的指導方針是每小時隻工作15分鍾，以避免健康風險。盡管如此，甘蔗工人通常會繼續多工作幾個小時，以獲得更好的收入，這是基於切割重量[32]。

波士頓大學公共衛生學院的一個團隊用另一種方法闡明了男性的病因[37]。在尼加拉瓜西北部，也就是不明原因的慢性腎髒疾病(CKD)高發地區，對10名醫生和9名藥劑師進行了半結構化訪談。醫生和藥劑師認為慢性腎病是該地區的一個主要問題，主要影響從事體力勞動的男子。受訪的衛生專業人員認為職業和環境日曬和熱暴露以及脫水是CKD發展的危險因素。這些危險因素還被認為與當地稱為“尿痛”的一係列症狀有關，其特征是排尿疼痛，通常伴有“腎痛”和/或背痛。受訪者表示，工作人員不願在工作日喝水可能是因為他們認為水受到了汙染。“恰斯塔”症狀常用非甾體類抗炎藥、利尿劑或抗生素治療。雖然尿路感染的診斷有時會采用抗生素治療，但診斷通常不是基於微生物培養。腎結石的發生率不被認為異常高或頻繁診斷。盡管媒體關注了農業化學品在CKD中的潛在作用，但醫生和藥劑師更可能將暴露於高溫、體力勞動和脫水列為導致CKD發展的關鍵因素[37]。

在6個月的甘蔗收獲季節中，284名尼加拉瓜甘蔗工人的腎髒功能的變化和工作特異性差異。甘蔗切割機、播種機、種子切割機、農用化學品施藥機、灌溉機、司機和工廠工人都被調查了[38]。在所有被認為暴露於“熱應激”的組中，eGFR (CKD-EPI方程)在收獲過程中下降，切籽機顯著下降(-4.5 ml/min/1.73 m)²)和灌溉器(-4.9毫升/分鍾/1.73米²)，但在沒有“熱應激”的人群(司機和工廠工人)中沒有出現這種情況。在公司工作的年數與eGFR呈負相關。不到5%的工人白蛋白與肌酐的比值(ACR)為30 mg/g。本研究的一個缺點是eGFR是根據血清肌酐計算的，由於組間的差異和血清肌酐隨時間的變化相對較小(從-7%到+9%)，因此解釋可能會受到飲食和/或固有肌肉組成的變化的影響，這些變化很可能受到體力勞動的影響，如切割甘蔗。另一個方法上的問題是，在賽季開始時肌酐已經升高的工人沒有雇用[39]。因此，被檢查的群體在某種程度上包括了健康個體的選擇。

進一步支持脫水和礦物損失是主要原因的男子最近提出薩爾瓦多[40]。189名18-49歲的甘蔗切割機;主要是男性薩爾瓦多在工作前後都進行了檢查。他們發現，在轉變之前測得的血清尿酸水平異常高。轉移前，23名男性受試者的eGFR水平為(<60 mL/min 1.73 m²)。平均工作時間4小時，平均溫度34-42℃。在工作天內平均每小時飲用液體0.8升。尿滲透性和尿肌酐升高，而尿pH降低。血清肌酐和尿酸升高，而鉀和氯化物降低。作者得出的結論是，這些變化與炎熱氣候下繁重的體力勞動造成的重複體積消耗一致。他們還推測，病理生理學可能包括顱內血流減少。

根據動物實驗，果糖激酶活性和果糖代謝可能促進CKD[41]脫水誘導的急性腎損傷。這已在動物模型[42]中得到闡明。野生型小鼠和果糖激酶敲除小鼠重複脫水。這是通過將小鼠放置在加熱的房間中每天3.5小時，每周5天，共5周來實現的。第一個主要發現是，那些白天嚴重脫水(體重平均下降15%)且補液延遲的小鼠出現了腎髒損傷的跡象，如血清肌酐、尿中性粒細胞明膠酶相關脂鈣素(NGAL)和腎髒MCP-1的增加。活檢發現近端腎小管損傷伴巨噬細胞浸潤和早期腎纖維化。作者認為，由於腎皮質中山梨醇和果糖水平的增加，多元醇通路被激活。暴露在同樣的高溫下但白天喝水的老鼠大部分都得到了保護。有趣的是，缺乏果糖激酶的小鼠在脫水程度相似的情況下，卻不受腎損傷的影響。這些實驗研究也可能對所提供和推薦的複水類型產生實際影響。 Many of the sugar cane cutters hydrate themselves with fructose-rich juices or beverages that might compound the problem with dehydration as the acute renal injury might be potentiated by fructose provided in the drinks [42].

備擇假設

斯裏蘭卡的研究人員[43]分析了CKDu患者(n=125)和無CKD對照(n=180)尿液中的砷濃度。68% CKDu患者尿砷含量高於21μg/g肌酐，28%對照組高於21μg/g肌酐。提示受汙染的農藥配方中砷的暴露可能與CKDu的發病機製有關。然而，盡管無機砷具有嚴重毒性，並可能導致幾種類型的全身毒性，但腎髒毒性，特別是eGFR降低形式的毒性，很少有報道。此外，由於有機形式的無毒砷在幾種海產品(如蝦和貝類)中很常見，因此對有毒形式砷(即無機砷)暴露情況的監測變得複雜起來。因此，食用某些類型的常見海鮮可能會大大增加尿中砷的排泄。為了區分暴露於無機砷或有機“無毒”砷，需要對尿液中砷的形態進行測定，而本研究中沒有這樣做，隻測量了總砷。

接觸各種不同類型的殺蟲劑和農藥在男性流行地區是常見的。接觸和吸入農藥被認為是危險因素[30]。然而，並不是所有的報告都支持農藥與慢性腎病之間的聯係。在尼加拉瓜，一項包括997人(12.4%患有CKD)的病例對照研究沒有發現低eGFR與接觸殺蟲劑[27]之間的關聯。

雖然農藥可對健康造成急性和偶爾的慢性影響[45]，但它們很少具有腎毒性，除非伴有嚴重的全身中毒並造成多器官損傷[46]。可以做一個類比;如果一個騙子碰巧經過犯罪現場，他不一定是罪犯!

然而，最近發表的一份報告表明，殺蟲劑和終末期腎病之間存在關聯。在美國，一項針對有許可證的農藥施藥者的隊列研究評估了接觸39種特定農藥與終末期腎病(ESRD)發病率之間的關係。在55580名男性持證農藥施藥者中診斷出320例ESRD病例。參與者通過自行填寫的問卷提供了有關農藥使用的信息。Cox比例風險模型，調整了年齡和狀態，用於估計ESRD之間的相關性。大量(<100!)的統計關聯被檢驗，其中少數具有統計學意義。除草劑甲草胺、阿特拉津、異甲草胺、百草枯、戊二甲胺和殺蟲劑氯菊酯的陽性暴露趨勢被觀察到。因使用殺蟲劑而就診一次以上(HR=2.13;95%可信區間1.17至3.89)和因使用農藥而住院(危險度比=3.05;95% CI 1.67 ~ 5.58)也與ESRD[47]顯著相關。 In view of the large number of statistical analysis that was made this study and the rather non-specific outcome (ESRD), risk for confounding from other factors this study do not strongly indicate that MeN is caused by exposure to pesticides.

也有人認為，斯裏蘭卡水稻種植區持續流行的CKD的罪魁禍首是常用的除草劑草甘膦。這是斯裏蘭卡最常用的農藥，高水溶性，螯合性，可與硬水中的金屬和其他成分形成絡合物。以前曾發現飲用硬水與CKDu的高發有關。然而，目前所提供的證據主要是間接的。

在對斯裏蘭卡中北部幹旱地帶出現的CKDu已知情況的回顧和更新中，包括了16份手稿和3份摘要[49]。CKDu患病率為5.1%-16.9%，男性多見。大多數輕中度CKD患者無症狀;尿蛋白<1 g/24小時，超聲顯示腎髒小。腎活檢主要表現為間質纖維化。所審查的研究中定義和方法的異質性限製了關於可能原因的結論的可能性。作者認為斯裏蘭卡中北部CKDu的病因是多因素的，涉及一種或多種環境因素，弱勢人群中可能存在遺傳易感性[49]。

不同的納入和排除標準以及缺乏CKDu診斷的獨特標準是解釋各種研究結果的一個問題。幾乎所有的研究似乎都是基於蛋白尿篩查，而不是低eGFR。這使得中美洲的橫斷麵研究很難進行比較，因為中美洲研究中許多eGFR降低的個體並不表現出蛋白尿。然而，與中美洲一樣，在斯裏蘭卡沒有發現CKD與傳統危險因素的關聯。

遺傳因素

人們注意到，盡管在世界上的一些地區可能存在高溫暴露、長時間艱苦的體力勞動和反複出現脫水的風險，但迄今為止，報告的MeN(或CKDu)主要來自少數地區。例如，在巴西，焚燒後收割甘蔗是很常見的。盡管如此，MeN(或CKDu)隻在一些地理區域報道過[4]。因此，有人提出了某種遺傳易感性，但到目前為止，還沒有這方麵的數據。

病理

被命名為中美洲腎病的第一個詳細的臨床和病理特征出現在2013年。研究了8名疑似男性CKD的甘蔗工人。用光鏡、免疫熒光和電子顯微鏡對腎髒形態進行了評估，在所有活檢中均顯示出相似和獨特的形態。形態表現為廣泛性腎小球硬化(29%-78%)、腎小球體積增大、慢性腎小球缺血、腎小管萎縮和間質纖維化。隻有輕微的血管改變。其中2例患者顯示腎小球局灶性節段性硬化病變，電鏡顯示足細胞性損傷。納入患者eGFR 27-79 mL/min/1.73 m²(CKD-EPI)、低水平的白蛋白尿、高水平的管狀損傷生物標誌物(NAG和Protein HC)。低鉀血症發生率高(8例患者中6例)。這一觀察結果(低鉀)結合表明缺血的腎小球變化表明，由於過度出汗導致的過量和重複的鹽分損失，導致腎素血管緊張素係統的擾動可能與發病機製[14]有關。López-Marín等人[15]對46例確診為男性的患者進行了腎活檢薩爾瓦多[51]。重要的是要認識到，該係列活檢的入選標準與Wijkström等人[14]不相同。在納入的患者中，有幾例有蛋白尿和高血壓。該研究報告的主要結果是間質纖維化和小管萎縮伴或不伴炎性單核細胞浸潤。此外，觀察到廣泛性腎小球硬化、腎小球體積增大、部分腎小球簇塌陷和腎小球外血管病變(如內膜增生、中膜增厚和空泡化)。總的來說，這些觀察結果與本報告的作者得出的結論一致，腎活檢更符合小管間質性腎炎伴腎小球損傷，並得出結論，有毒的環境或其他職業暴露，脫水引起的慢性缺血，或腎毒性藥物，都與之前的組織病理學結果一致[15]。

來自尼加拉瓜的另外19名男性患者在2014年[16]接受了檢查。平均eGFR為58 ml/min/1.73 m²。所有患者血壓正常(<140/90)，尿-白蛋白-肌酐比值除3例外均正常。電解質異常常見，鈉、鎂、鉀含量低。腎髒的形態，和之前看到的非常相似薩爾瓦多，稍後會詳細報道。

2012年，在斯裏蘭卡中部的Anuradhapura總醫院檢查的57例病因不明的CKD患者的腎活檢中所見的形態學變化的詳細介紹[52]。從篩選方案中選出的病例，確定有白蛋白尿的人，其中許多人有高血壓，因此不相同的檢查薩爾瓦多．頻繁的全球硬化、缺血型退化、皺縮腎小球簇提示腎小球缺血。在21例腎活檢標本中觀察到腎小球腫大(37%)，是腎小球中第二常見的病變。典型的FSGS病變見於2例非腎病範圍的蛋白尿。與經常觀察到的硬化病變相比，典型的慢性腎小球腎炎和糖尿病腎小球硬化的標本未見毛細血管內、毛細血管外或係膜細胞增殖。小管間質病變也可見，間質纖維化最為顯著，單核細胞間質炎症較少。小動脈透明質增厚評分和纖維內膜增厚為輕至中度。作者得出結論，管間質損傷是斯裏蘭卡CKDu的主要病理病變，盡管所描述的形態學變化也強調腎小球病變。建議進一步調查斯裏蘭卡中部CKDu的環境原因/病原體，以找出其病因。

臨床特征

中美洲腎病通常影響相對年輕和中年的男性，在炎熱的氣候中從事高體力的戶外農業工作，容易脫水。在典型病例中，血漿中肌酐濃度升高，eGFR計算顯示eGFR低於60 mL/min/1.73 m²．患病率隨年齡和從事農業/種植園工作的年數增加而增加。蛋白尿缺失或有限，對慢性腎病(如高血壓、糖尿病、感染或包括多囊腎在內的泌尿生殖器官畸形)沒有其他解釋。腎髒超聲檢查常顯示腎髒較小，皮質高度低於正常水平(小於2厘米)。血鉀和鈉的濃度通常較低，低鉀血症是常見的現象。如果CKD進展，可能發展為終末期腎髒疾病，伴隨伴隨的症狀、體征和生化變化。

Herrera等人研究了46名參與者的臨床特征薩爾瓦多年齡在18-59歲之間，CKD 2期或3期。貧困是觀察到的主要社會決定因素。各種情況和暴露的危險因素患病率如下;接觸農藥(95.7%)、農業工作(78%)、男性(78%)、工作時大量出汗(76.3%)、瘧疾(44%)、使用非甾體抗炎藥(41%)、高血壓(37%)、糖尿病(4%)。一般症狀包括:關節痛(54.3%)、乏力(52%)、抽筋(46%)和昏厥(30%)。腎髒症狀包括:夜尿(65%)和排尿困難(39.1%)。在這組eGFR低的患者中，腎髒損傷的標記物通常異常;大量白蛋白尿(80%)，β2-微球蛋白(78%)和NGAL(26%)升高。然而，這些關於白蛋白尿的數據有些難以解釋，因為在篩查報告中隻有26人報告有大量白蛋白尿，並且沒有給出β2-微球蛋白和NGAL水平的切斷。因此，可能“80%大溴尿”的概念是不正確的。 Analysis of plasma showed that metabolic alkalosis (46%), hyponatremia (48%), hypocalcaemia (39%), hypokalemia (30%), and hypomagnesemia (20%) were common in this group [51].

Crowe等人[53]調查了暴露於職業熱應激的收割機(n=106)與非收割機(n=63)之間與熱相關的健康影響的頻率。高溫和脫水症狀(頭痛、心動過速、肌肉痙攣、發燒、惡心、呼吸困難、頭暈、排尿困難和手腳腫脹)在收割者中每周至少出現一次，頻率明顯更高。報告中暑和脫水症狀的工人比例隨著熱暴露的增加而增加[53]。

兩名醫學學生在腎髒國際2014年提供個人介紹在尼加拉瓜Chinandega CKD流行[54]。他們援引來自該地區的信息稱，“至少有3000人(尼加拉瓜西北部的一個地區，人口約為15萬)患有這種疾病”，由於貧困、培訓不足和醫療支持不足，特別是受影響個人家中衛生設施差，為終末期腎病患者提供腹膜透析幾乎存在不可克服的困難。

診斷

對於腎小球濾過率較低且無常見或典型CKD危險因素(如糖尿病、高血壓、伴有蛋白尿和/或血尿的慢性腎小球腎炎體征、直接或間接影響腎髒的感染或泌尿生殖器官畸形)的患者，應考慮中美洲腎病的診斷;以及在炎熱的氣候下長期從事體力勞動並有脫水風險的人。生化檢查除了GFR降低外，在典型病例中顯示無或低級別白蛋白尿，指示腎小管功能障礙的生物標誌物尿排泄升高，血漿鈉和/或鉀在低範圍內。腎髒超聲檢查常顯示腎髒較小，皮質較窄。

鑒別診斷

應考慮其他類型的地方性腎病;如巴爾幹或馬兜鈴酸腎病、鎮痛性腎病、鎘和鉛腎病以及赭曲黴毒素等黴菌腎病。通過對血液和/或尿液的適當測量，可以評估和排除金屬接觸。腎活檢的顯微鏡檢查也有助於區分不同類型的地方性腎病[55]。

預後

關於早期MeN患者的長期預後的信息很大程度上是缺失的。從ERSD的高發病率和一些嚴重地區的死亡率來看薩爾瓦多和尼加拉瓜，顯然腎髒疾病可能進展。到目前為止，還沒有報告其速度有多快以及在什麼條件下。

在斯裏蘭卡，對143例病因不明的慢性腎髒疾病患者的死亡相關危險因素進行了檢查。45例患者中有8例(18%年齡在65歲以下，eGFR低於60 ml/min / 1.73m²) 2003年在兩年內去世。在每1.73米eGFR <60毫升/分鍾的65歲以上的9人中²3人(33%)死亡。在該隊列中，高血壓是疾病進展和死亡的危險因素[56]。應該注意的是，這個隊列隨訪不是基於確診的男性病例，男性通常沒有高血壓。

管理及預防

最著名的預防措施可能是提供足夠的水分和限製工人暴露在熱壓力下。建議多飲用含有足夠礦物質的水，如鈉和鉀，以減少過度出汗的影響，並強烈建議避免使用非甾體抗炎藥。由於熱暴露時低血容量和低血壓的風險，一般不建議在男性患者中使用血管緊張素轉換酶抑製劑進行腎保護，盡管這尚未得到研究。提供適當的飲水和衛生設施，允許合理的輪班工作，同時休息和提供陰涼，這些都是建議的預防策略。應通過實地試驗對補液幹預措施的有效性進行充分研究。即使最終發現農藥不會引起慢性腎衰竭，毫無疑問，任何與使用農藥相關的潛在危害都應該盡量減少，而且應該鼓勵采用可持續的無毒害蟲控製方法。

《國際腎髒》(2013年)試圖提高人們的認識，即急性腎損傷(AKI)是一個主要的全球健康問題，每年在全球造成數百萬人死亡。如果不適當預防或治療，很大一部分急性急性腎功能衰竭可能進展為CKD和ESRD。適當的水合，再水合，避免腎毒性藥物和其他潛在的腎毒性汙染物是預防[58]的關鍵因素。

總結

在過去十年中，很明顯，慢性慢性腹瀉的流行影響著中美洲的農業工人。早期腎髒疾病的特征是腎小球濾過率(GFR)降低，但無蛋白尿或蛋白尿有限。它主要影響那些常年在炎熱氣候下從事高強度體力勞動的男性，他們容易反複脫水，因此，會出現反複的亞臨床急性腎損傷。可能存在服用非甾體抗炎藥和大量富含果糖的液體以及遺傳易感性等輔助因素。嚴重和終末期CDK可能會發展。太平洋沿岸成千上萬的居民可能受到影響。腎活檢組織病理學檢查顯示腎小球和間質改變與缺血反複發作相一致。來自斯裏蘭卡的報告表明，該島某些地區的農業工人可能患類似類型的慢性腎病。

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引用:Elinder CG, Wernerson A, Wijkström J(2015)中美洲腎病(MeN):一種與職業性熱暴露和反複缺乏鹽和水有關的“新型”慢性腎病。腎衰竭1(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-5498.109

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