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順鉑;腎毒性;OCT2;MTE1;模型;老鼠;老鼠

動物模型是生物醫學研究中不可缺少的工具。自科學發現的早期以來，小鼠和大鼠是最常用的動物模型，它們繼續是用於探索單個基因的功能、各種疾病的病理生理機製以及藥物的有效性和毒性[1]的主要哺乳動物模型。使用小鼠或大鼠作為生物模型的諸多優點之一是它們在解剖學、生理學和遺傳學上與人類驚人的相似。對小鼠和大鼠的基因組進行了測序，發現許多基因在小鼠或大鼠與人類[2]之間是保守的。來自所有生物醫學領域的科學家都被這些動物模型所吸引，因為它們在基因和生理上與人類非常相似，而且它們的基因組很容易被操縱和分析，尤其是小鼠。盡管齧齒類動物模型(小鼠和大鼠)對我們了解人類疾病的病理生理學和開發新的治療方法和診斷工具做出了重大貢獻，但這些模型並不總是可靠的臨床前藥理研究的臨床前模型。事實上，有許多從小鼠和大鼠身上獲得的科學數據在人體臨床試驗中被證明無效的例子。這些失敗讓製藥行業損失了數百萬美元。

順鉑(Cisplatin, CP)是一種無機鉑基化療藥物，廣泛用於治療頭頸部、肺癌、睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌等多種實體惡性腫瘤[3]。CP有多種顯著的副作用，如骨髓抑製、周圍神經病變、耳毒性、過敏反應[4]和腎毒性，這是CP[5]的主要劑量限製副作用。CP腎毒性是研究各種類型急性腎損傷[4]早期病理生理特征的理想模型。在哺乳動物腎髒中，內源性和外源性有機化合物的運輸是由多特異性有機陰離子/陽離子轉運體介導的，這些轉運體位於特異性腎元段的頂端和基底外側細胞膜結構域。這些轉運蛋白也與耐藥性、藥物-藥物相互作用和藥物誘導的腎毒性[6]有關。在大鼠和小鼠近端小管中，這些轉運蛋白的表達表現出顯著的性別和物種差異。有機陰離子/陽離子轉運體的表達和活性受多種條件的影響，包括轉錄調控、性別依賴性調控和遺傳變異。性別和物種(大鼠與小鼠)離子轉運蛋白表達的差異是眾所周知的。

順鉑誘導的腎小管細胞損傷可能與基底外側有機陽離子轉運體(OCTs)[7]攝取CP有關。此外，已經證明OCT2是重要的OCT亞型，負責腎髒中CP的攝取。人胚胎腎(HEK293)細胞OCT2過表達增加CP攝取和細胞對CP毒性[8]的敏感性。此外，最近的一項研究證實cp誘導的腎毒性是性別相關的;男性[9]損傷強度大於女性[9]。CP致腎毒性的性別差異可能與兒童攝取CP有關OCT2．此外，CP的攝取增加OCT2與細胞對CP毒性的敏感性增加有關[10,11]。有趣的是，最近一項研究金[12]等認為，通過降低CP誘導的OCT2表達和CP積累[12]，給藥穀氨酰胺可能是治療CP誘導腎毒性的一種新策略。

腎的表達OCT2已經在mRNA和蛋白質水平上進行了更詳細的研究。的表達OCT2大鼠、小鼠和兔的mRNA表現為雄性主導模式，但在蛋白質水平上，雄性大鼠和小鼠近端小管段的基底外側轉運體明顯強於雌性大鼠和小鼠，但在兔和人的[1]中不受性別影響。

多藥物和毒素擠壓蛋白1 (MATE1)介導尿液中CP的分泌。MATE1基因缺失的小鼠對CP腎毒性[13]更加敏感。此外，昂丹西酮對MATEs的有效抑製增強了CP治療小鼠[14]的腎毒性。OCT2的一些抑製劑如西咪替丁和昂丹西酮與MATE1相互作用，阻斷CP從細胞外流，並可能增加CP的腎毒性[15]。的MATE1定位於近端小管、刷緣膜，在mRNA和蛋白表達上均為雄性顯性。然而，在雄性小鼠中，mRNA表達量較高，但在雄性和雌性小鼠中，該蛋白在各小管段的頂端膜檢測到，表達水平未知。的MATE1在兔和人的腎髒中也存在，但是MATE1關於男性和女性的研究很少。因此，(A)性別和物種差異在腎髒表達OCT2而且MATE1mRNA和/或蛋白質水平的轉運蛋白可能與人類的情況無關，(B)當我們使用小鼠或大鼠作為模型來探索抗cp誘導腎毒性的新化合物時，應該考慮到以前的差異，(C)OCT2和MATE1轉運蛋白是保護CP腎毒性的理想途徑

參考文獻

1. saboliic I, Breljak D, ljubojeviic M, Brzica H(2011)小鼠、大鼠和兔子是人類生理、藥理和毒理學研究的好模型嗎?生物學報113:7-16。［Ref。]
2. Emes RD, Goodstadt L, Winter EE, Ponting CP(2003)人類和小鼠基因組的比較奠定了基因組動物學的基礎。生物學報12:701-709。［Ref。]
3. Kodama A, Watanabe H, Tanaka R, Kondo M, Chuang VT，等(2014)白蛋白融合使硫氧還蛋白成為預防順鉑誘導腎毒性的有效抗氧化和抗炎劑。生物化學生物物理學報1840:1152-1162。［Ref。]
4. Shiraishi F, Curtis LM, Truong L, Poss K, Visner GA，等(2000)血紅素氧合酶-1基因消融或表達調節順鉑誘導的腎小管凋亡。中華醫學雜誌(腎內科雜誌)278:726-736。［Ref。]
5. Sastry J, Kellie SJ(2005)大劑量順鉑和氨磷汀治療後嚴重的神經毒性、耳毒性和腎毒性。兒科血液學雜誌22:441-445。［Ref。]
6. 帕布拉，董卓(2008)順鉑腎毒性:機製和腎保護策略。腎髒雜誌73:994-1007。［Ref。]
7. Ludwig T, Riethmuller C, Gekle M, Schwerdt G, Oberleithner H(2004)鉑配合物的腎毒性與基底外側有機陽離子轉運有關。腎Int 66: 196-202。［Ref。]
8. G Ciarimboli, Ludwig T, Lang D, Pavenstädt H, Koepsell H，等(2005)。順鉑腎毒性是通過人體有機陽離子轉運蛋白2介導的。中華病理學雜誌167:1477-1484。［Ref。]
9. Nematbakhsh M, Ebrahimian S, Tooyserkani M, Eshraghi-Jazi F, Talebi A, et al.(2013)順鉑誘導大鼠腎毒性模型的性別差異:雄性比雌性損傷強度更大。Nephrourol Mon 5: 818-821。［Ref。]
10. EL-Arabey AA(2015)順鉑誘導大鼠模型腎毒性的性別差異。腎-尿mon7: 23595。［Ref。]
11. EL-Arabey AA(2015)性別和年齡差異與順鉑腎毒性患者腎OCT2基因表達相關。伊朗腎髒病雜誌9:335-336。［Ref。]
12. Kim HJ, Park DJ, Kim JH, Jeong EY, Jung MH(2015)穀氨酰胺通過減少順鉑積累來保護順鉑誘導的腎毒性。中國藥理學雜誌27:117-126。［Ref。]
13. Nakamura T, Yonezawa A, Hashimoto S, Katsura T, Inui KI(2010)多種藥物和毒素擠壓MATE1增強順鉑誘導的腎毒性。生物化學雜誌80:1762 - 1767。［Ref。]
14. 李強，郭東，董卓，張偉，張磊等(2013)恩丹西瓊可通過抑製多種毒素和擠壓蛋白(MATEs)增強順鉑誘導的腎毒性。毒理學應用藥典273:100-109。［Ref。]
15. Harrach S, Ciarimboli G(2015)轉運蛋白在鉑類藥物分銷中的作用。前方藥庫6:85。［Ref。]

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引用:EL-Arabey AA, Salama AS(2015)小鼠和大鼠是探索抗順鉑腎毒性新化合物的良好實驗模型嗎?腎衰竭1(2):doi http://dx.doi。org/10.16966/2380 - 5498.107

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出版的曆史:

收到日期:2015年7月01

接受日期:2015年8月10

發表日期:2015年8月15日