腎科學與腎衰竭

全文

CKD-MBD的成本效益管理:一項觀察性研究

Borefore P Jallah1 *，Maarten HM Raasveld2，Bastiaan van Dam1，

1阿爾克馬爾醫療中心，阿姆斯特丹，荷蘭
 2荷蘭霍恩的WestFriesGasthuis

*通訊作者:Borefore P Jallah，阿爾克馬爾醫療中心，荷蘭阿姆斯特丹Van Hogendorpstraat 159-1，電話:0654203923;電子郵件:Papmeo10@hotmail.com

摘要

慢性腎病和礦物骨疾病(CKD-MBD)常出現在透析患者中，與住院率、心血管發病率和死亡率增加有關。其表現為血清鈣、磷酸鹽、甲狀旁腺激素(PTH)或維生素D代謝異常。經常相互作用的多種幹預措施有可能改變生化參數。治療方法的選擇可以極大地影響生化結果，也可能影響成本。

本研究的目的是比較兩個中心之間CKD-MBD的管理，並測試這種比較是否會導致管理策略的變化。

對2011年9月至2012年10月在荷蘭兩家綜合醫院接受治療的常見血液透析患者進行前瞻性觀察研究。比較CKD-MBD的治療策略、生化參數和成本效益。比較後，在一家醫院采取措施，以提高成本效益，同時不影響生化結果，增加總鈣負荷，或消耗患者的維生素D。

2011年9月，MCA的93例患者和WFG的82例患者接受了間歇性血液透析。兩家醫院均按照KDIGO指南進行CKB-MBD治療。白蛋白校正的鈣和磷酸鹽水平相似，而在兩個時間點MCA中甲狀旁腺激素較高。雖然WFG患者的平均每日元素鈣補充量略高，但在醫院之間沒有顯著差異。相反，在使用鈣基磷酸鹽粘合劑的患者組中，WFG中鈣的平均劑量明顯更高(2012年9月，MCA中鈣的平均劑量為1.7 g/pt/天，而MCA為0.7 g/pt/天)。基線時，MCA組和WFG組CKB-MBD治療的總費用(以歐元計算)有顯著差異(11歐元vs 4歐元)，但一年後沒有差異(4.50歐元vs 5.00歐元)。

總之，在KDIGO指南中，CKD-MBD的管理可能存在相當大的差異。在缺乏隨機試驗的情況下，比較各中心之間的管理策略有助於改善護理。在不增加鈣負荷或消耗患者維生素D的情況下，CKB-MBD的成本效益管理是可能的。

關鍵字

CKD-MBD管理;KDIGO指南;成本效益;磷酸鹽粘結劑;鈣負荷;透析

簡介

CKD-MBD (Chronic Kidney Disease and Mineral Bone Disorder, CKD-MBD)常見於透析患者，與住院率、心血管發病率和死亡率增加有關[1,2]。CKD-MBD主要表現為血清鈣、磷酸鹽、甲狀旁腺激素(parathroid hormone, PTH)或維生素D代謝異常[3-5]。

經常相互作用的多種幹預措施有可能改變生化參數。對於CKD-MBD的管理，KDIGO指南(腎髒疾病:改善全球結果)於2002年首次發表，並於2009年重新修訂。這些指南中的大多數推薦都是基於觀察性研究，並為CKD-MBD管理的顯著差異留下了機會。治療方法的選擇可以極大地影響生化結果，也可能影響成本。隨著醫療保健費用的迅速增加，製定具有成本效益的CKD-MBD管理策略，同時保持或提高所提供的醫療保健質量非常重要。

目的

比較了兩個透析中心CKD-MBD的管理情況，其中一個中心進行了改變。隨後評估處方變化對生化結果和成本的影響。

方法

對2011年9月至2012年10月在荷蘭兩家綜合醫院(Westfriesgasthuis (WFG)和阿爾克馬爾醫療中心(MCA))治療的常見血液透析患者進行前瞻性觀察研究。

從兩家醫院的醫療數據庫中提取患者的基線特征為年齡、性別、每周透析總小時數、老式透析(包括腹膜透析時間)、透析液鈣濃度(研究期開始和結束時)、剩餘腎功能、腎衰竭原因和共病。如果患者在過去或觀察期間接受了甲狀旁腺切除術或腎移植，也會被記錄下來。透析不足一個月的患者被排除在外。

中心1的管理策略

在WFG中，所有患者都服用天然維生素D(膽鈣化醇400 IE/日)，沒有評估維生素D水平。阿爾法骨化醇(每天0,25µg)聯合碳酸鈣僅用於繼發性甲狀旁腺功能亢進。高磷血症宜用碳酸鈣治療。當白蛋白校正鈣升高到2,40 mmol/l以上時，加入Sevelamer和/或鑭。Cinacalcet僅用於治療繼發性甲狀旁腺功能亢進症和高鈣血症且甲狀旁腺切除術禁忌的患者。透析液中鈣濃度為1.5 mmol/L，患者之間無差異。2011年9月至2012年10月CKD-MBD的管理沒有改變。

2011年9月前中心2的管理策略

到2011年9月，MCA的所有患者每天服用400 IE的天然維生素D，無論他們的血清維生素D水平如何。每年評估兩次維生素D水平，那些被認為缺乏維生素D (<50 nmol/L)的患者每月補充劑量為50.000 IU-100.000 IU，之後維持相同劑量的結腸鈣化醇。大多數患者，無論甲狀旁腺激素情況如何，均給予低劑量的阿爾法骨化醇(0.25µg/天)。在甲狀旁腺激素水平高的患者中，增加劑量的阿爾法骨化醇或paricalcitol最好用於控製甲狀旁腺激素水平。透析液中鈣最好為1,25 mmol/L，如果出現低鈣血症，則增加至1,5 mmol/L。高磷血症最好是使用無鈣磷酸鹽粘合劑，主要是司維綸或鑭。

2011年9月後中心2的管理策略

在研究觀察期間，每月膽鈣化醇的劑量增加或減少，以達到50-100 nmol/L的目標水平。在甲狀旁腺激素水平升高的患者中，最好使用增加劑量的鈣，而不是增加劑量的阿爾法骨化醇，或將透析液中的鈣增加到1.5 mmol/L，或將無鈣的磷酸鹽結合劑改為含鈣的磷酸鹽結合劑。對於繼發性甲狀旁腺功能亢進合並其他無法治療的高鈣血症的患者，可以考慮將阿爾法骨化醇轉化為帕裏鈣醇或添加cinacalcet。

阿爾克馬爾醫療中心在觀察期間引入的其他變化是將碳酸鈣替換為醋酸鈣和鎂。當甲狀旁腺激素水平和血清校正鈣在KDIGO目標範圍內時，Paricalcitol轉化為alpha alc醇和cinacalcet降低。在此期間，所有在場患者和開始透析的患者都逐步實施了這些改變。

在特定時期(2011年9月、2011年12月、2012年3月和2012年9月)記錄了治療CKDMBD時處方的以下藥物:無鈣磷酸鹽結合劑(Sevelamer，鑭和氧化鎂/氫氧化物)，鈣基磷酸鹽結合劑(醋酸鈣，碳酸鈣)，天然維生素D(膽鈣化醇)，維生素D類似物/固醇(Alfacalcidol)和paricalcitriol (Zemplar)和鈣模擬藥(Cinacalcet)。

在藥物改變後一個月(2011年10月，2012年1月，2012年4月和2012年10月)記錄生化參數(鈣、白蛋白、磷酸鹽和甲狀旁腺苷)。維生素D是在2012年4月和10月測量的。

每位患者每天服用MBD藥物的費用是根據平均每日用藥劑量和平均患者人數計算的。在成本計算中使用的每克成本為Sevelamer 1.35歐元，鑭2.46歐元，氧化鎂0.07歐元，每克醋酸鈣鈣0.9歐元(Phoslo或Osvaren)，每克碳酸鈣0.5歐元，30毫克cinacalcet為6,7歐元，0.25µg α鈣醇為0,16歐元，5µg paricalcitol為26.2歐元。

兩家醫院的鈣、磷和甲狀旁腺激素測定方法相似，但白蛋白測定方法不同。在WGF中，使用卡介苗法測定白蛋白，在MCA中使用BCP法測定白蛋白。使用UniCEL DXI(600)測量完整的甲狀腺苷(1.3-6.8 pmol/l)和磷酸鹽(0.7- 1.4 mmol/l)。用IDS-ISYS分析儀測定MCA中的維生素D，參考範圍為50-150 nmol/l。

使用SPSS 20 (SPSS Inc.，芝加哥，伊利諾伊州，美國)進行統計分析。數值表示為均值+標準偏差，中位數+四分位數範圍(10-90百分位數)或百分比。p值的計算采用非參數檢驗，因為p值存在顯著變化，且患者群體在研究期間發生了變化。p值< 0,05被認為有統計學意義。

結果

基線特征

2011年9月至2012年10月，MCA共有114名患者，WFG共有66名患者在某個時間點接受了慢性間歇性血液透析。兩家綜合醫院CKB-MBD的管理均符合KDIGO指南。基線特征(表1)除了有殘餘腎功能的患者數量外，總體上具有可比性。在WFG中，有腎功能殘留(定義為每24小時200毫升利尿劑，有或沒有利尿劑)的患者明顯更多。

平均每周透析時間為12小時。MCA中有13例患者既往有腎移植史，15例患者(13.2%)在研究期間進行了腎移植。WFG中有9例患者有腎移植史。7例患者(10.6%)在觀察期內進行了移植。在MCA接受透析的114例患者中，11例之前接受過甲狀旁腺切除術，在研究期間沒有發生，相比之下，WFG醫院的8例患者在研究期間發生了4例。MCA和WFG標準透析液鈣濃度分別為1.25 mmol/l和1.50 mmol/l

生化結果

雖然2011年9月兩個中心之間的鈣(未校正)、磷酸鹽和iPTH存在顯著差異，但這些差異在2012年9月不再存在(表2)。

不同策略的比較

2012年9月，與2011年9月相比，MCA中鈣濃度為1.50 mmol/l的透析液的患者明顯增多(33% vs. 21%， p< 0.002)，但與WFG(100%)相比仍顯著降低。

在觀察期開始時，MCA的昔維拉默處方明顯增加。在研究期結束時，情況正好相反。雖然WFG患者的平均每日元素鈣補充量略高，但在醫院之間沒有顯著差異。相反，在使用鈣基磷酸鹽粘合劑的患者組中，WFG中鈣的平均劑量明顯更高(2012年9月，MCA中鈣的平均劑量為1.7克/pt/天，而MCA為0.7克/pt/天)。這種差異可能是由於與WFG相比，MCA對鈣處方有更嚴格的政策。MCA中的所有患者每天的基本鈣攝入量都沒有超過1500毫克。在研究期間，乙酸鈣中的基本鈣在MCA中的使用量顯著增加(從128到338 mg/p/天，p<0,001)，同時碳酸鈣的使用量下降(從401到267 mg/p/天)。在兩個時間點，與Westfriesgasthuis相比，MCA中使用paricalcitol或alfacalcidol的患者比例顯著高於Westfriesgasthuis，但在觀察期間，MCA中使用paricalcitol的患者比例顯著減少。在CKD-MBD的WFG管理中不使用Paricalcitol。在這兩個時間點，阿爾法骨化醇在MCA的使用頻率明顯更高。 The percentage of patients using magnesium as a phosphate binder and the average daily dose of magnesium also increased significantly from September 2011 in the MCA. Magnesium was not prescribed as a phosphate binder in the Westfriesgasthuis (Table 3).

表1:基線特征表示為均值與標準偏差，四分位範圍(10-90百分位)和百分比。p值<0.05顯著。NS=不顯著。

表2:生化參數:均值加標準差和顯著性(p值)。P < 0.05 =意義重大

2011年9月，MCA中每位患者每天CKD-MBD藥物的總費用為11.34歐元，2012年9月為4.99歐元。2011年9月，WFG醫院每位患者的CKDMBD藥物費用為4.31歐元，2012年9月增加到5.43歐元(圖1)。

討論

在這項觀察性研究中，我們評估了兩個中心之間CKD-MBD管理的差異和相關的成本。兩家醫院之間的兩個主要差異是維生素D的處方和使用以及鈣的管理。

原生和活性形式的維生素D在MCA的處方明顯更多。所有患者都補充了活性維生素D，與MCA的血清甲狀旁腺激素水平無關，但隻在WFG中甲狀旁腺功能亢進的病例中補充。一些論點支持在CKD-MBD管理中使用維生素D，而不依賴於血清甲狀旁腺激素水平。維生素D水平低或缺乏被認為是心血管疾病和死亡的獨立危險因素[6,7]。腎功能不全和缺乏在慢性腎病中也很常見[8-10]，甚至在接受透析和補充維生素D的患者中也是如此。補充活性維生素D也與提高生存率有關[6,7,11]。低水平的維生素D被認為是繼發性甲狀旁腺功能亢進症發病的關鍵[8,12,13]。另一方麵，過度補充維生素D可能會導致高鈣血症和高磷血症的增加，從而增加昂貴的無鈣磷酸鹽結合劑的使用。維生素D過多也可能導致CKD患者血管鈣化增加[14,15]。在研究期間，MCA中活性維生素D和無鈣磷酸鹽結合劑處方的聯合減少表明，活性維生素D的最佳劑量低於2011年9月MCA中規定的劑量。

鈣管理是醫院間MBD管理的另一個差異。首先，在Westfriesgasthuis中隻使用鈣濃度為1.50 mmol/l的透析液。在MCA中，大多數患者在觀察期開始時進行了鈣濃度為1.25 mmol/l的透析。選擇這種濃度主要是為了在透析期間實現鈣的淨去除，從而防止所謂的“正鈣平衡”。鈣的全麵流入被認為有助於增加磷酸鈣晶體沉積，主要是在動脈壁的中膜，導致硬化和心血管風險增加[2,16]。事實上，研究表明，透析液鈣含量為1.25 mmol/L[16]時，每透析療程可除去626±487 mg鈣。另一方麵，低透析液鈣濃度也可能增加心髒驟停的風險[17]。較高的透析液濃度可能與血管鈣化和硬化增加有關[18]。在觀察期間，MCA中使用鈣濃度為1,50 mmol/L的透析液的患者比例從21.1%顯著增加到33.3%。這並沒有伴隨著無鈣磷酸鹽粘合劑處方的增加。 A possible explanation could be that in September 2011, a number of patients in the MCA had a negative calcium balance. A negative calcium balance is associated with increased parathyroid hormone secretion, leading to secondary hyperparathyroidism and hyperphosphatemia. In September 2012, significantly more patients in the MCA had calcium supplementation although the average dose did not increase.

圖1:(中心1 = MCA)

其次，與2011年9月的MCA相比，WFG中關於鈣基磷酸鹽粘合劑使用的限製政策較少。在使用鈣基粘結劑的患者組中，WFG中基本鈣的平均劑量顯著高於對照組。KDIGO指南3.建議限製使用與動脈鈣化和心血管死亡率增加有關的鈣基磷酸鹽粘合劑(盡管沒有指定)[19-22]。這導致無鈣磷酸鹽粘合劑的使用增加，這種粘合劑被認為可以減緩/減弱動脈鈣化過程。使用後還觀察到減少患者住院的額外好處、多效性作用以及對脂質代謝和全身炎症反應的積極作用[23,24]。然而，唯一一項比較鈣基磷酸鹽粘合劑和無鈣磷酸鹽粘合劑的前瞻性隨機試驗，在使用高達2000mg鈣基磷酸鹽粘合劑[19]的組中，沒有顯示死亡率的增加。在觀察期間，MCA對鈣基粘合劑的使用限製政策較少，但血清鈣的目標仍為2.40 mmol/l。鈣也不再校正(錯誤的低)白蛋白在MCA允許接受鈣基磷酸鹽結合劑的患者數量的增加。

2011年9月至2012年9月，MCA中CKD-MBD管理的藥物成本顯著降低。2011年9月，MCA患者每天CKD-MBD藥物的總成本從11歐元下降到2012年9月的5歐元，而WFG的低成本保持穩定(圖2)。這一結果很可能是醋酸鈣和鎂的聯合使用造成的。首先，每毫克鈣中的磷酸鹽結合量在醋酸鈣中高於碳酸鈣[25]。其次，鎂是一種較便宜的無鈣磷酸鹽粘結劑。一些額外的臨床優勢與鎂在CKD中的作用有關[26-28]。MCA中CKD-MBD管理的實施變化並未導致生化參數的惡化。相反，磷酸鹽水平有改善的趨勢。

表3:用藥情況以均值(日/周/月)+標準差、p值(采用非參數檢驗)和用藥患者百分比表示。P<0.05有統計學意義。

圖2:(中心1=MCA，中心2= WFG)

限製

殘餘腎功能的顯著差異可能導致CKD-MBD管理策略的差異[29,30]。這項研究是觀察性的，同時進行了多種幹預措施，因此很難指出或分析哪種幹預措施效果最大。此外，變量太多，無法獲得安全的多元方法。最後，研究時間不夠長，無法評價臨床結果。生化參數穩定或改善，成本顯著降低，令人鼓舞。同樣令人鼓舞的是，兩家醫院經年齡調整後的死亡率均低於全國死亡率，醫院間差異不大。

我們認為，上述因素的結合導致CKD-MBD患者的非劣效性治療顯著降低了成本。這項觀察性研究強調了在KDIGO指南範圍內的治療中心之間可能存在的差異，以及所選擇的管理策略可能帶來的相關成本。我們的結論是，在缺乏隨機臨床試驗的情況下，比較CKD-MBD管理中心可能是改善護理和降低成本的有效手段。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Jallah BP, Raasveld MHM, van Dam B (2015) CKD-MBD的成本效益管理:一項觀察性研究。腎衰竭1(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/ijnkf.104

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出版的曆史:

  • 收到日期:2015年5月24日

  • 接受日期:2015年6月17日

  • 發表日期:2015年6月22日