摘要

糖尿病是身體缺乏將多餘的葡萄糖轉化為糖原的能力。確定了兩類降糖藥，那格列奈是口服降糖藥的一個分支，屬於美格列奈家族。采用高斯09編碼，以密度泛函理論為工作原理，研究了幾何、紅外、拉曼、¹核磁共振,¹³用交換功能B3LYP/6-311G對降糖藥那格列奈的C-NMR譜和態密度進行了分析。對於幾何優化，觀察到在C之間有一個新的附加鍵的出現₁₂和N₄是什麼改變了兩者的天性¹h - nmr、¹³理化性質的光譜。在紅外光譜和拉曼光譜中，觀察到了官能團和極化率。而態密度測試結果顯示，該體係有5.46758eV的帶隙，大部分軌道被較低的價帶所占據。

關鍵字

Nateglinide;紅外;¹核磁共振;¹³理化性質;狀態密度(DOS);拉曼光譜

簡介

糖尿病是身體將多餘的葡萄糖轉化為糖原的能力的缺陷。葡萄糖是我們身體能量的主要來源。根據食物的性質，食物消化後形成蛋白質、脂肪或碳水化合物。碳水化合物(土豆、大米、玉米、水果、牛奶等)直接影響血糖。糖尿病患者可以適量食用碳水化合物。因為葡萄糖被轉移到血液中並向細胞注入能量。糖尿病患者的飲食缺乏胰腺β細胞[1]產生足夠的激素-胰島素。

兒童和年輕人的胰腺不能產生足夠數量的胰島素(1型糖尿病)導致糖尿病。然而，胰島素產生缺陷導致葡萄糖無法進入細胞(2型糖尿病)，主要受成人影響。與糖尿病相關的症狀包括;視力模糊，意外口渴，尿頻，緩慢劃傷，不可思議的疲勞，勃起功能障礙等等。

糖尿病是由於胰腺釋放胰島素不足或無效而導致血糖升高。然後血糖被排出通過能引起尿糖或尿糖的排泄(尿)。這可能會導致許多問題，如心血管疾病，神經損傷，甚至嚴重昏迷等。糖尿病患者大多需要持續治療，以維持血糖的穩定。

抗糖尿病藥物分類如下:

(一)胰島素:主要用於嚴重的糖尿病患者。

(b)口服抗糖尿病藥物:方便大多數成年患者，常用的2型和口服抗糖尿病藥物包括:

(我)磺脲:它們增加胰島素放電，如氯丙胺，格列本脲和格列齊特

(2)雙胍類藥物:例如二甲雙胍。

(3)腸道α葡糖苷酶抑製劑:延長碳水化合物的消化和同化，從而降低餐後血糖升高。如。阿卡波糖,& Miglitol。

(iv)Meglitinides:它能誘導早期胰島素分泌。例如:瑞格列奈和那格列奈[2,3]。

2型糖尿病患者采用那格列奈口服藥物治療，俗稱非胰島素依賴型[4]。該藥是一種過去作用的β細胞選擇性和三磷酸腺苷鉀(KATP)阻滯劑，用於改善血糖控製。那格列奈是一種新型口服葡萄糖調節劑。它含有氨基酸，通過觸發胰腺分泌的胰島素來降低血糖水平[5,6]。

那格列奈與磺脲類(SUR1)直接相關，與SUR1受體結合速度快，親和力低。提示鏈接和中斷使藥物獨特(快開快關有效)。餐前立即服用那格列奈，可刺激胰島素分泌，控製餐後高血糖。那格列奈和SUR1的共同作用是降血糖，如格列本脲和格列吡嗪。KATP和過氧化物酶體增殖活性受體(PPAR) γ的臨床比較表明，那格列奈在降低餐後血糖方麵比其他任何降糖藥都更有效。那格列奈治療糖尿病可有效改善患者的血糖控製。

本研究建立了抗糖尿病藥物那格列奈的分子結構模型。在四個構象中選擇能量最低的構象。幾何優化，紅外，拉曼光譜，態密度和¹H &¹³理化性質計算。

那格列奈的構象設定

基本上，藥物是這樣設計的，它的活性是由於它與受體結合，如蛋白[7]。當配體在結合區段內結合時，表現出幾何和化學互補[8]。在任何藥物設計的研究中，受體都被視為相當剛性的分子。雖然配體有許多自由度，但主要是連接原子的鍵周圍的扭轉自由度。任何運動學上允許的在三維空間方向上取代配體原子定義構象，這種構象預測配體的內能。構象能量越低，穩定性越高[9,10]。

分子的確定在很大程度上取決於可自由旋轉鍵數或自由度，以及鍵角、扭角和鍵長。實際上，隻考慮扭轉自由度，因為隻有扭轉自由度才能獲得較大的變化[7]。在一些藥物分子中，扭轉自由度在3到15[11]之間。

不同的構象是由圍繞單鍵旋轉產生的，在大多數情況下旋轉所需的能量低於10kcal/mol[12]。在那格列奈中，有6個可旋轉鍵;他們大概是C₁- c₂C₂- c_3.C_3.- n₄C₅- c₆C₇- c₈和C_3.- c₉債券[13]。B3LYP優化4個報道的構象(N-A, N-B, N-C和N-D)表明N-A和N-B隻在-O-C中變化₅- c₆- h扭轉角。N-A和N-B的扭轉角穿過一個共同的可旋轉鍵，因此被認為是相同的。N-C和N-D構象在優化結束時趨於相似。因此，隻有兩個構象(N-A和N-C)是非常重要的。氫在烷酸中的相對位置和扭轉角(N-A為-169.17°，N-C為-118.57°)₂- C_3.- n₄- c₅是兩個構象的唯一區別。在-COOH基團的羰基氧和-CONH的氨基氫之間可以看到分子間氫鍵的存在₂(圖1)優化後的N-C幾何(結構)。這種-O-H相互作用使N-C比N-A更穩定，能量比N-A低約1.15千卡/摩爾。在氣相和溶劑相中，在B3LYP/3-21+G(d)水平的優化和B3LYP/6-31+G(d,p)水平[14]的能量估計上，觀察到兩種構象的能量變化趨勢相似。

過程

利用密度泛函理論對配體博覽會(www.http://ligandexpo.rcsb.org)上的Nateglinide源分子結構進行了高斯09編碼[15]的計算。對二麵角進行了構象搜索;C_20.- c₁₈- c₁₆- h₄₃C₁₆- c₁₅- n₄- c₁₂阿,_3.- C₁₇- c₁₅- c₁₄．選擇能量最低的構象，並使用不同的基集對其進行優化;3-21G, 6-31G, 6-311G。從最高基集開始，進行頻率計算。局部極小值或鞍點(過渡態)是零點能量測量的決定因素。根據結果繪製了紅外光譜、拉曼光譜和態密度光譜。然而,¹H和¹³對優化前後的結構進行了C-NMR計算，並繪製了結果圖。

結果和討論

從表1可以看出，構象C_20.- c₁₈- c₁₆- h₄₃其能量最低，為-2762.448518 eV，是最穩定的。而[16]顯示了旋轉60°時相對扭轉角能量的結果，發現旋轉240°時最低能量-415.4805535 eV，躍遷狀態為400.8615826 eV。

s / n	扭轉角φ	總能量(a.u)。	總能量(eV)
1	C20.- c18- c16- h43	-1015.180593	-2762.448518
2	C16- c15- n4- c12	-1015.178926	-2762.443982
3.	C9- c6- c5- c11	-1015.180577	-2762.448477
4	O3.- c17- c15- c14	-1015.17888	-2762.443858

表1:用rB3LYP/3-21G計算那格列奈構象的總能量。

優化結構

正如[16]中所討論的，發現氮氮之間的鍵增加了₄C和碳₁₂如圖1所示。圖1a顯示了N4和C12之間單鍵結構的初始幾何形狀。另外，圖1b顯示了N之間的附加鍵的外觀₄和C₁₂這是由於優化後結構處於基態，能量最低-2777.84622 eV。

圖1:B3LYP/6-31+G (d,p)優化了氣相[14]中那格列奈的重要構象。

圖1a及1b:得到了優化後的那格列奈降糖藥結構:(a)優化前(b)優化後。

紅外和拉曼光譜

紅外和拉曼光譜是研究和展示分子(有機或無機)結構不可缺少的儀器。振動頻率在13333 cm處出現在電磁波譜的支配範圍內¹50厘米¹範圍及以上都產生了活躍偶極矩的變化，分子的振動產生極化電子雲稱為活躍拉曼。

本文利用關係3N-6 (N= 50)計算了非線性Nateglinide分子結構的144種可能的分子振動。

圖2為那格列奈抗糖尿病分子的紅外光譜。頻譜出現在4000cm的頻率範圍內¹28厘米¹．觀察到在750 cm處有單取代苯峰¹．C=O峰出現在1650 cm處¹強度333.887 D (10-40 esu²厘米²)．然而，在2921.26厘米的範圍內有峰值¹- 3147.88厘米¹強度最高為122.03 D (10-40 esu²厘米²)是由於C-H(芳香族)的單次拉伸和OH的尖峰。最後在3585.48 cm處出現兩個峰¹和37105.1厘米¹頻率為13.5589 D(10-40 esu²厘米²)和59.32 D(10-40 esu²厘米²)分別是由於NH(仲胺)的拉伸。這兩個峰可能是-NH與相鄰C=O之間氫鍵的形成和變形造成的。

圖2:那格列奈抗糖尿病藥的紅外光譜。

圖3為那格列奈抗糖尿病分子產生的拉曼光譜。頻譜產生的頻率範圍為4000厘米¹到20厘米¹．結果表明:碳與氫之間(υ (C-H))存在較強的對稱拉伸關係(υ (C-H));3300 - 3500厘米之間¹，氮氣和氫氣之間存在中拉伸鍵(υ (N-H))。此外，有三個弱鍵(即一個不對稱(δ (CH3))和兩個對稱(υ (C=O))和(υ (C=N))在頻率範圍內;1390 - 1470厘米¹, 1600 - 1800厘米¹和1500 - 16500厘米¹分別。

圖3:那格列奈抗糖尿病藥的拉曼光譜。

密度的狀態

凝聚態的密度可以解釋每個可占用的能量區間可能存在的態數。此外，它還被廣泛用於研究物質的物理性質，對確定半導體內部載流子濃度和載流子的能量分布至關重要。圖4為那格列奈抗糖尿病藥物的狀態譜密度。在-20 ~ -15 eV的能量範圍內，有5個狀態，最高強度為2 eV¹．在- 15ev到- 5ev之間有十種狀態，最高強度為4.5 eV¹．這表明在價帶的電子居數較高。此外，還測量了5.46758 eV的能隙。但由於帶隙較大，大部分電子位於高價帶，因此很少電子轉移到低導帶。

圖4:那格列奈降糖藥的狀態譜密度。

核磁共振(NMR)

圖5和圖6顯示了預測結果¹h - nmr、¹³那格列奈抗糖尿病藥物的C-NMR結構。使用ChemDraw 12軟件進行預測¹h - nmr、¹³原始幾何結構的C-NMR結構。結果表明，屏蔽範圍為¹h - nmr、¹³C-NMR分別為0 ~ 12ppm和0 ~ 180ppm。也為¹H- nmr中H更多_n在上田約4ppm，下田很少。也觀察到類似的趨勢¹³C- nmr和更多的C_n低於60ppm(上田)，下田很少。

圖5:預測¹那格列奈降糖藥優化前的H-NMR。

圖6:預測¹³那格列奈降糖藥優化前的C-NMR。

圖7顯示了¹H- nmr，觀察到H₄₅H₄₆H₄₈H₄₉,和H₅₀:芳香族質子相對於其他質子分布在25.39至25.86 PPM的範圍內;這表明它們的磁性相當，因為它們都在百萬分之0.47以內。H₄₇:屏蔽上場小於芳香族/苯質子，高於其他質子。H₄₂:由於附著在碳原子上，直接與氮成鍵，去屏蔽降至27.87 PPM左右。H₄₁:由於直接與氮結合，可直接與相鄰羰基結合，進一步降至28.25 PPM。H₄₃和H₄₄:甲烷氫分布在29.19 - 30.44 PPM之間，直接連接到芳香環附近的碳原子上，因此去屏蔽。H₂₈H₂₅H₃₃H₃₂H_30.H₂₉H₃₅H₄₀H₃₁和H₃₄:它們被去屏蔽到30.73至31.52 PPM的範圍(即，它們都分布在0.89 PPM內)，它們具有幾乎相同的磁效應。

圖7:¹那格列奈降糖藥優化後的H-NMR。

圖8顯示了¹³理化性質。解析:選C₁₇是屏蔽性最強的碳原子，盡管它以一種方式與氧成雙鍵，又以另一種方式與另一個氧原子成單鍵，被認為是下場的，但上場的，這主要歸功於C₁₂- n₄結。事實上，所有這些核磁共振光譜的不尋常之處¹H,¹³C,¹⁴N,¹⁶O服從C的紅利₁₂- n₄結。C₁₂也相對於除C外的其他C原子屏蔽₁₇．此外,C₁₈是所有苯碳中屏蔽性最強的，因為它離C₁₂- n₄結。對於C₂₂C₁₉C_20.C₂₁C₂₂芳香族環的剩餘碳原子顯示信號在54.24到56.34 PPM之間，是相對上場，對應用場有相對相似的磁場效應。對於C₁₅C₈C₅C₁₆C₁₁:這些碳的吸收峰出現在下場131.36 ~ 148.82範圍內。C₇C₆C₉C₁₀:為環己烷部分的下場碳，其他兩個碳(C₅明目的功效₈)相對於前麵提到的是上場的。最後,C₁₃和C₁₄碳原子在磁場中表現出封閉的相似性，因此在封閉的δ值中被吸收，是分子中脫鏈最多的碳原子。

圖8:¹³那格列奈降糖藥優化後的C-NMR。

結論

那格列奈屬於美格列奈家族，是糖尿病患者(2型)專用降糖藥。它對糖尿病疾病的作用受到重視，同時也強調了改進其化學製造的必要性。對分子結構的不同二麵角進行了構象搜索。選取了不同基集下構象最低的結構並進行了優化。最高基集的基態能量為-2777.84622 eV。然而，對結構的紅外光譜(IR-spect)、拉曼光譜(R-spect)、態密度譜(DOS)和核磁共振譜(NMR)進行了研究。

參考文獻

1. 糖尿病研究與健康基金會(2018年)。［Ref。］
2. 香港特別行政區衛生署禁毒處(2012年)政府。［Ref。］
3. Aguilar-Bryan L, Nichols CG, Wechsler SW, Clement JP, Boyd AE，等(1995)β細胞高親和力磺酰脲類受體的克隆:胰島素分泌的調節器。科學268:423 - 426。［Ref。］
4. 美國食品和藥物管理局。［Ref。］
5. Mankala SK, Korla AC, Gade A(2011)那格列奈膠黏微膠囊的開發和表征:離子孔凝膠化技術。科學通報2:34-45。［Ref。］
6. 哈塞特普大學，藥物化學研究開發與應用中心，(2011)藥物研發國際研討會“從化學到藥物”。［Ref。］
7. Boyd DB(1990)分子建模方麵。在:Lipkowitz KB, Boyd DB (eds)的評論在計算化學。VCH酒吧1:351。［Ref。］
8. Balbes LM, Mascarella SW, Boyd DB(1994)計算機輔助藥物設計的現代方法。在:Lipkowitz KB, Boyd DB (eds)的評論在計算化學化學。VCH酒吧5點370分。［Ref。］
9. Barnum D, Greene J, smollie A, Sprague P(1996)分子中常見功能成分的鑒定。化學信息與計算科學36:563-571。［Ref。］
10. Martin YC, Bures MG, Danaher EA, De Lazzer J, Lico I，等。(1993)一種快速的藥效團映射新方法及其在多巴胺能和苯二氮卓激動劑中的應用。計算機輔助分子學報7:83-102。［Ref。］
11. Dill KA(1993)折疊蛋白質，大海撈針。細胞生物學雜誌3:99-103。［Ref。］
12. Steiner T(2002)固態的氫鍵。化學工程學報41:49-76。［Ref。］
13. Jain V, Dhaked DK, Kasetti Y, Bharatam PV(2011)萘格列奈構象偏好的計算研究。化學學報25:649-657。［Ref。］
14. Tessler L, Goldberg I(2005)雙(那格列奈)水合氯銨，及其獨特的自組裝到擴展聚合陣列通過O-H…O - h……Cl and O-H...Cl hydrogen bonds. Acta Crystallogr C 61: o738-740. [Ref。］
15. Frisch MJ, Trucks GW, Schlegel HB, Scuseria GE, Robb MA等(2009)用於化學科學的電子補充材料(ESI)。皇家化學學會S1-S20。［Ref。］
16. Suleiman A, Said M, Gidado AS, Ibrahim UM(2017)用DFT法測定那格列奈抗糖尿病藥物的電子和分子結構(正在審查)。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Sa 'id M, Bayero AS, Ali UL(2018)紅外測定，拉曼，(¹H和¹³C)口服降糖藥那格列奈的核磁共振譜和態密度。納米外科4(1):dx.doi.org/10.16966/2470-3206.124

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出版的曆史:

收到日期:05年1月,2018年

接受日期:2018年2月28日(

發表日期:05年3月2018