摘要

目的:為了確定材料毒性，我們對細胞進行了短時間和長時間的低濃度處理，並檢測了細胞死亡和基因毒性效應。

材料和方法:在HeLa細胞上測定羧基功能化的CdTe量子點。為了確定細胞毒性，我們以0.1到1000 ng/mL的濃度處理細胞1天和5天，並檢查了細胞死亡和基因毒性效應。還研究了量子點的細胞和亞細胞定位。

結果:高濃度(1000ng/mL) CdTe-COOH量子點對HeLa細胞具有細胞毒性。CdTe-COOH量子點在5天誘導細胞凋亡和壞死(>100 ng/mL)。體外實驗結果表明，細胞能有效結合量子點。在細胞質和細胞核中發現量子點，熒光強度和細胞分布呈劑量依賴性。目前的結果表明，CdTe-COOH量子點在濃度高於100 ng/mL和細胞長期處理時具有遺傳毒性。

結論:本研究使用的CdTe-COOH量子點可用於生物醫學的成像應用，但其濃度低、時間短。但還需要更多的研究來確認在其他實驗模型中長期接觸是否會導致毒性增加。

關鍵字

量子點;集團;細胞毒性;基因毒性;細胞凋亡

縮寫

盟:任意單位;集團:Cadmiun碲化;CdTe-COOH:羧化碲化鎘;二甲基亞碸;背景:脫氧核糖核酸;EDTA:乙二胺四乙酸;鹽酸:鹽酸;H₂O₂:過氧化氫氧化;麻省理工:甲基四唑;氫氧化鈉:氫氧化鈉;PBS:磷酸緩衝鹽水PDT:增殖複製時間;量子點:量子點;ROS -活性氧物種

簡介

納米技術在不同領域都有很大的影響力，在相對較短的時間內促成了實質性的進展。在生物醫學中，非材料可以潛在地用作免疫組化檢測和生物成像的工具，作為生物傳感器和新的給藥模式[1-3]。目前許多研究實驗室都在使用非物質材料，這導致了更大的職業接觸，當然，更大的環境汙染[4]。然而，對其潛在毒性的了解有限，而且對其使用[5]也沒有適當的監管措施。

量子點(QDs)是具有特殊光學和物理化學性質的半導體納米材料。它們的合成具有不同的尺寸和塗層，因此目前的研究主要集中在這些特性如何影響它們的命運以及它們如何與細胞環境相互作用[6-8]。CdTeQDs已顯示出細胞毒性的證據在體外(9 - 12)。然而，關於它們對細胞係統的潛在影響以及濃度、暴露時間和功能化如何影響它們的信息很少。有必要對新分子進行短期和長期的劑量反應藥理學研究，以了解其是否有積累或毒性，以及這些分子是否可能用於人類。

硒化鎘或碲化鎘顆粒被認為是最合適的發射“核心”材料，因為它們在可見範圍和電磁波譜的紅外區附近發出明亮的輻射[13-15]。然而，在封蓋劑不合適、顆粒超過一定尺寸的滯留、生物放大以及這些無機材料的分解和分解產物等方麵存在問題。保護堆芯可以在一定程度上控製鎘、硒泄漏的毒性。然而，工程量子點的物理化學和結構特性的變化可能是造成許多物質相互作用的原因，這些相互作用也可能具有毒理學效應。

本研究使用帶有羧基的CdTe量子點(QDs)作為表麵塗層(CdTe- cooh量子點)，並評估其對HeLa細胞的細胞毒性。為了確定細胞毒性，我們在0.1到1000 ng/mL的濃度下對細胞進行短時間和長時間處理，並檢測了細胞死亡和基因毒性效應。細胞和亞細胞攝取也進行了研究。

材料和方法

量子點(量子點)

羧基功能化CdTe量子點(QD-COOH, 777935 Sigma Chemical Co.， USA)購自Sigma- aldrich。量子點波長為λ_新興市場520海裏。QD原液濃度為100 μg/mL。稀釋前，QD原液混合20分鍾，然後在低轉速下進行短時間離心，以去除管蓋上的顆粒。

細胞培養

HeLa細胞(宮頸腺癌^®不。CCL-2^™)在RPMI (GIBCO, USA)中培養，加入10%胎牛血清(GIBCO, USA)和100 U/ml青黴素/100µg/ml鏈黴素(GIBCO, USA)，在5%的濕潤CO中培養₂氣氛在37°C。

細胞活力和細胞增殖測定

細胞活力和細胞增殖用MTT(甲基四唑，Sigma Aldrich, USA)測定[16]。為了獲得細胞活力，將HeLa細胞接種到96孔板(10,000/孔)中，在37°C和5% CO下培養24小時₂．培養基的替換了一個新的補充與不同濃度的量子點CdTe-COOH(0.1、1、100和1000 ng / mL)和孵化後24 h。治療中溫柔地拆除,代之以20μL MTT(5毫克/毫升)和150μL non-phenol-red介質,和孵化4 h。中被丟棄,緊隨其後的是新增的200μL DMSO和25μL索倫森的甘氨酸緩衝(甘氨酸0.1米,氯化鈉0.1米,pH值10.5)之間。當福爾馬甲晶體溶解後，在590 nm波長的微板讀取器(Bio-Rad)上測定光密度。未處理的細胞作為未處理的細胞活力對照。結果用圖表表示細胞相對活力的百分比。

在細胞增殖方麵，將HeLa細胞接種到96孔板(1000孔/孔)中，孵育24 h，然後按上述方法每天處理5天。為了知道增殖複製時間(PDT)，我們使用以下公式:

PDT = Ln (n / n₀) / t

地點:

N₀=初始細胞數

N=最終單元數

T= N之間的時間間隔₀和n

熒光顯微鏡對細胞死亡的評估

細胞死亡分析采用吖啶橙和溴化乙啶染色法，如前所述[17]。簡單地說，將HeLa細胞製備成6/孔板(250000細胞/孔)，在5% CO下孵育24小時₂和37°C。將培養基更換為含有0.1、1、10、100和1000 ng/mL CdTe-COOH量子點的新鮮培養基，細胞再孵育24小時。用DPBS清洗細胞，每孔加入250 μ L吖啶橙/溴化乙啶混合物(每孔100 μ g/mL) (Sigma Aldrich, USA)。細胞在室溫下保持10秒，並在熒光顯微鏡下檢查。熒光細胞的圖像是用奧林巴斯數碼相機拍攝的。這些數據代表了每種治療至少15張圖像中觀察到的活細胞、凋亡細胞或壞死細胞的平均數量。在無量子點的培養基中培養的細胞作為對照。1 μ L/mL 30% H₂O₂用於凋亡控製，粉碎細胞用於壞死控製。細胞分為正常細胞(綠色細胞)、凋亡細胞(黃橙色細胞)和壞死細胞(橙紅色細胞)。

CdTe-COOH量子點在HeLa細胞中的吸收分析

用HeLa細胞驗證CdTe-COOH量子點在細胞內的吸收。細胞(10⁵)被鍍在6孔板中20mm的無菌蓋片上。細胞孵育24 h，用磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)衝洗，然後用CdTe-COOH量子點(0.01、1、10、100和1000 ng/mL)處理24 h。PBS衝洗後，用200 μ L(4%)固定細胞20 min。一段時間後，去除多聚甲醛，再次清洗細胞。將固定細胞的蓋片覆蓋上滴有10µL 50%甘油/PBS (v/v)的載玻片，用共聚焦顯微鏡(尼康Al，尼康，日本)觀察。用488 nm激光激發CdTe-COOH量子點，熒光發射在515 nm處。為了分析CdTe-COOH量子點的細胞吸收，我們在熒光顯微鏡下使用Image-Pro Insight 9軟件(Media Cybernetics Inc.)對固定細胞的覆蓋滑移進行了檢查。

基因毒性研究

我們使用彗星實驗來評估CdTe-COOH量子點是否在HeLa細胞[18]中誘導DNA損傷。細胞在rmi -1640培養基中培養，添加非必需氨基酸、10% FCS、L-穀氨酰胺(2 mol/L)和抗生素(100 U/mL青黴素和100 mg/ mL鏈黴素)⁵活細胞被植入六孔板中，並在37°C、5% CO的氣氛下保持₂和95%的空氣。以0.1、1、10、100和1000 ng/mL的CdTe-COOH量子點處理細胞24 h，其餘細胞用過氧化氫300 μM處理作為陽性對照。細胞以1000轉/分離心5分鍾收集，用PBS在冰上衝洗20分鍾，然後用PBS衝洗兩次。切片在裂解溶液(30 mM NaOH, 1.2 M NaCl, 1% (w/v) laurylsarcos, 0.05% triton × 100, 1% DMSO, pH 12.4)中孵育一夜。切片在電泳緩衝液(30 mM NaOH, 10 mM EDTA, pH 12.4)中洗滌20分鍾，以去除裂解液並允許核DNA展開。樣品在25 V、300 mA條件下瓊脂糖凝膠電泳20分鍾。電泳結束後，凝膠在400 mM Tris-HCl, pH 7.5中中和15分鍾。用溴化乙錠(10 μg/mL)染色，使用515-560 nm激勵濾光片，在100倍放大倍率下，用epifluorescence顯微鏡(Olympus I×81)觀察每片隨機選取的100個核圖像。DNA損傷分析，每片分析100個細胞。根據彗星尾巴的強度劃分不同的損傷程度(0級=無損傷;1級=輕微損害; Class 2 = moderate damage; Class 3 = high damage; and Class 4 = severe damage). The percentage of cells with damage was calculated and an arbitrary unit (AU) was used to express the extent of DNA damage.

統計分析

數據以3個獨立實驗(8個重複)的平均值±SD表示。使用SPSS 10.0軟件(SPSS Inc.， Chicago, Ill)對數據進行統計分析。,美國)學習任務和方差分析。如果p<0.05，則認為差異顯著。

結果

從圖1中我們可以看到，MTT法檢測CdTe-COOH量子點時，其活力沒有產生顯著變化。濃度為1000 ng/mL時，細胞活力有下降的趨勢，但這在統計學上不顯著。然而，由於在24小時觀察到較高濃度的CdTe-COOH的細胞毒性作用，我們決定進行另一項試驗，以表征CdTe-COOH量子點在HeLa細胞中產生的致命作用。用吖啶橙/溴化乙啶染色法鑒別健康細胞和損傷細胞。顯微鏡分析顯示，0.01 ~ 100 μg/mL CDTe-COOH QDs處理HeLa細胞無細胞死亡，但1000ng /mL處理24 h出現大量凋亡細胞。另一方麵，當CdTe-COOH量子點處理5d時，當處理劑量為100 ng/mL時，細胞出現凋亡和壞死細胞的分散;濃度為1000 ng/mL時，出現大量壞死細胞(圖2)。

圖1:CdTe-COOH對HeLa細胞活力的影響。細胞暴露在含有不同濃度CdTeCOOH量子點的培養基中24小時。結果以細胞活力百分比表示，與對照組相比。數據以至少三個獨立實驗的平均值±SD表示(n=8)。* p <0.05與對照組比較。

圖2:HeLa細胞CdTe-COOH qd誘導的細胞死亡。用CdTe-COOH量子點(0.1 ~ 1000 ng/mL)處理細胞24小時，用AO/EtBr染色，並用熒光顯微鏡(100X)分析。細胞接觸1µL/mL 30% H₂O₂以100°C處理5min的凋亡細胞為壞死對照組;未處理的細胞作為陰性對照。這些是至少三個獨立實驗(n=6)的代表性結果。

在熒光顯微鏡下，用0.1 ~ 1000 ng/mL的CdTe-COOH量子點孵育細胞24小時，然後清洗以去除未並入細胞的任何量子點，分析CdTe-COOH量子點吸收。未處理的上皮HeLa細胞形態與正常上皮細胞相似，並顯示熒光。有趣的是，在共聚焦熒光顯微鏡下，幾乎所有處理的細胞都顯示出均勻的熒光模式(圖3)。進一步的熒光分析表明，這種熒光是劑量依賴性的(圖3)。在0.1 ng/mL處理的細胞中，熒光主要出現在細胞質中;但在1、10和100 ng/mL處理的細胞中，胞漿和細胞核均可見熒光。然而，在1000ng / mL處理的細胞中，量子點被吸收得更徹底，部分細胞的細胞核中熒光更強烈。

圖3:HeLa細胞中CdTe-COOH量子點的熒光顯微鏡觀察用CdTe-COOH量子點(0.1 ~ 1000ng/mL)孵育細胞24 h後，洗去遊離量子點，固定在蓋片上，共聚焦顯微鏡下分析。熒光圖像(綠色)顯示HeLa細胞在細胞質中對量子點的吸收。比例尺:20 μm。

對HeLa細胞增殖的分析顯示，CdTe-COOH量子點的濃度對細胞增殖的影響不同;低濃度(0.1和1ng/mL)在第5天使細胞增殖增加5-20% (p<0.05)。在10和100 ng/mL濃度下培養的細胞在第3天和第4天顯著減少細胞增殖;但在第5天，細胞增殖增加(7 ~ 24%)(p<0.05)。較高濃度(1000 ng/mL CdTe-COOH量子點)在治療5天內導致非細胞增殖(圖4)，p<0.05。

圖4:CdTe-COOH QDS對HeLa細胞增殖的影響。用0.1、1、10、100和1000 ng/mL的CdTe-COOH量子點處理後5天觀察細胞。數據以至少三個獨立實驗的平均值±SD表示(n=8)。^＊與對照組比較P < 0.05。

為了評估CDTe-COOH量子點是否能誘導DNA損傷，我們使用了彗星實驗。在對照組(未處理的細胞)中，損傷保持在0和1類，即無損傷或輕度損傷。陽性對照組(H₂O₂)顯示普通DNA損傷為46%，包括所有種類的DNA損傷，證明了該方法的靈敏度。0.1 ng/mL和1 ng/mL CdTeCOOH量子點處理的HeLa細胞(AU 2.25±0.7和4.25±2)無損傷。在10 ng/mL時，損傷表現為1和2類(AU 11.5±3.8)(圖5，表1)(p<0.05)。However, in cells incubated with 100 and 1000 ng/mL, the recorded damage was mainly 1 and, to a lesser extent, 2 and 3 when the cells were treated for 24 h (AU 18.7 ± 2 and 24.5 ± 2.8) (p<0.05). On the other hand, cells incubated with CdTe-COOH QDs for 5 days showed a larger number of cells in the 4 category (Table 1).

圖5:β-HCP基因毒性分析。用0.1、1、10、100和1000 ng/mL的CdTe-COOH處理HeLa細胞1或5天。H₂O₂300 μ M為陽性對照(control +)。結果以尾DNA的平均百分比±d.s表示。數據以至少三次獨立實驗的平均值±SD表示(n = 6)。^＊與對照組比較P <0.05。

集團		1天DNA損傷			非盟
	0	1	2	3.
負	96	4	0	0	0.5±1.41
積極的	0	0	0	32	46±2.82 *
0.1 ng / mL	82	18	0	0	2.25±0.70 * #
1納克/毫升	80	12	4	2	4.25±2.12 * #
10 ng / mL	56	16	16	4	11.5±8.48 * #
100毫微克/毫升	38	26	6	8	18.75±2.12 * #
1000毫微克/毫升	28	28	2	4	24.5±2.82 * #
集團		5天DNA損傷			非盟
負	98	2	0	0	0.25±0.70
積極的	0	0	0	84	48±1.41 *
0.1 ng / mL	82	14	4	0	2.75±0.70 * #
1納克/毫升	78	10	6	2	5.25±3.53 * #
10 ng / mL	50	14	10	14	15.75±0.70 * #
100毫微克/毫升	34	24	4	30.	22.25±0.70 * #
1000毫微克/毫升	20.	16	6	50	31.5±1.41 * #

表1:CdTe-COOH基因毒性分析
^＊與對照組比較P < 0.05
^＃與陽性對照組比較P <0.05

討論

與其他毒劑一樣，QD的細胞毒性取決於每個納米材料[19]的物理化學性質。這種物理化學性質的多樣性反映在我們目前無法在不同的實驗模型中再現觀察到的結果。因此，我們需要更多的毒理學研究來證明它們的安全性。大多數現有的CdTeQD毒性研究包括最近用不同表麵塗層合成的各種各樣的新量子點的報道，這些新量子點在不同的細胞係中在廣泛的實驗條件下進行了研究[20-23]。正如目前的結果所表明的，表麵修飾可能不能提供對細胞毒性的充分保護。目前還沒有關於羧基表麵塗層功能化CdTe量子點的細胞毒性的報道。我們的研究與其他人的研究一致，不同組織來源的細胞有不同的cdteq誘導毒性閾值。很明顯，表麵塗層與觀察到的細胞毒性程度有關。本研究證明了CdTe-COOH量子點對HeLa細胞的細胞分布和細胞毒性作用。

已有研究表明，包括CdTe量子點在內的大多數量子點都能誘導氧化應激。例如，使用內皮細胞和成纖維細胞的研究表明，CdTe qds介導的線粒體依賴性凋亡伴隨著活性氧(reactive oxide species, ROS)的存在[24,25]。Lai等人認為CdTein溶酶體的降解和溶酶體的失穩可誘導細胞壞死[26]。最近在活的有機體內使用CdTe量子點的研究也表明量子點誘導的損傷是時間依賴性的和可逆的。這些影響與ROS的產生有關在活的有機體內[27]。

cdteqd的熒光特性使我們能夠直接觀察到它們在細胞內的擴散和分布。在[28]之前，表麵塗層對細胞內分布的作用已被報道過。qd誘導的細胞紊亂可能觸發多種病理生理過程，取決於濃度和暴露時間。CdTe量子點對細胞的毒性後果不僅是遊離鎘離子的結果，也是細胞內量子點存在所產生的分子事件。據報道，CdTeQDs減少了控製細胞周期的重要蛋白的表達，影響細胞分裂[29]。藤黃酸功能化的CdTe量子點顯示出了內化癌細胞和抑製細胞增殖的能力。

基於鎘的量子點的遺傳毒性已有報道[31-33]。眾所周知，鎘離子可誘導DNA損傷，因此，研究鎘基量子點[34]的作用非常重要。一些報告表明，具有不同塗層的量子點誘導氧化應激，有人認為ROS的產生是量子點光激活的結果，這將對DNA[35]產生災難性的影響。CdTe量子點和鎘離子可以激活熱休克蛋白₇₀B’啟動子，並誘導金屬響應基因[36]的表達，以及DNA雙鏈斷裂[37]的分子中間體的形成。盡管有報道稱功能化CdTe量子點與CdTe[38]相比產生的DNA損傷要小得多，但目前的研究表明CdTeCOOH對HeLa細胞具有遺傳毒性，為CdTe- cooh量子點的遺傳毒性提供了證據。

結論

我們的數據表明CdTe-COOH量子點具有細胞毒性和基因毒性作用，它們可能影響HeLa細胞的細胞增殖。目前的結果表明CdTe-COOH量子點誘導劑量依賴性效應。與其他納米材料一樣，CDTe-COOH量子點僅在高濃度(<100 ng/mL)時誘導細胞毒性和基因毒性。因此，本研究中使用的CDTeCOOH量子點具有應用於生物衰老的潛力。也就是說，為了弄清長期接觸是否會導致體內毒性增加，還需要使用動物模型進行更多的研究。

確認

VA感謝CIAM 188657的財政支持和Igor Osorio Orlando博士的有益建議。作者還想感謝UNAM國家先進顯微鏡實驗室的Q.F.B. Xochitl Alvarado Affantranger。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Rodríguez-López A, Agarwal V, ReyesEsparza J, Rodríguez-Fragoso L (2017) Cdte-COOH量子點在Hela細胞中的定位和毒性評估。納米外科3(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-3206.122

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出版的曆史:

收到日期:2017年2月21日

接受日期:2017年3月07

發表日期:2017年3月13日