簡介

年齡相關性黃斑變性(AMD)和糖尿病視網膜病變(DR)是美國40歲以上人群視力下降的兩個主要原因[1]。這些情況都會影響眼睛的後段，包括視網膜、玻璃體體液和脈絡膜(圖1)[2]。AMD有兩種類型，幹性和濕性。幹性AMD是由於脈絡膜長期缺血，或眼睛脈絡膜血液流動受限[3]造成的。濕性AMD是由脈絡膜新生血管(CNV)[4]導致黃斑瘢痕和出血引起的。玻璃體、體液和視網膜新生異常血管出血提示[5]型DR的發生。炎症在AMD中的作用已通過脈絡膜[6]中巨噬細胞、淋巴細胞和其他炎症細胞的存在得到證實。

圖1:眼睛的圖解。視網膜、玻璃體和脈絡膜位於後段。

已有充分的文獻證明，AMD和DR的炎症和血管生成是由眼內血管內皮生長因子(VEGF)表達增加引起的[7- 9]。抑製VEGF[10-12]和改善由此產生的血管生成[13]是目前治療眼後節段疾病的策略。然而，VEGF並不是導致病理性血管生成的唯一因素。有報道稱，缺氧誘導因子1α (HIF-1α)可誘導VEGF等促血管生成因子的過表達，這些促血管生成因子在眼病中起關鍵作用[14,15]。因此，抑製HIF-1α可能被證明是後段眼疾病如AMD和DR的一個合適的治療靶點。

HIF-1α抑製劑

已有幾種藥物被確認為HIF-1α抑製劑，包括利托那韋、阿黴素、地高辛和厚厚醇(圖2)。

圖2:HIF-1α抑製劑(A)利托那韋，(B)阿黴素，(C)地高辛，(D)和厚厚醇的分子結構

例如

利托那韋(圖2a)是一種證據充分的HIV-1蛋白酶抑製劑[16-18]。利托那韋在治療卡波西肉瘤和頭頸部癌中的抗血管生成作用已有報道[19,20]。Vadlapatla等[21]報道，在利托那韋存在的情況下，ARPE-19和D407細胞的VEGF分泌濃度依賴性下降。這表明利托那韋抑製HIF-1α介導的VEGF在視網膜色素上皮細胞[21]中的表達。該治療[21]的無毒性質表明利托那韋可能是一種有前途的治療後節段眼病血管生成的方法。

阿黴素

阿黴素(DOX)(圖2b)是一種蒽環類抗生素，已被用於治療各種癌症，包括白血病、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤和膠質母細胞瘤[22,23]。最近，有研究證明阿黴素可以阻止許多促血管生成因子的上調，包括VEGF。Iwase等[24]報道10µg玻璃體內注射DOX可降低小鼠CNV。DOX實際上並不會減少治療部位HIF-1的數量。相反，DOX通過阻斷HIF-1與DNA的結合發揮作用。因此，DOX可以作為血管生成引起的眼部疾病的一種可能的治療方法。然而，較長的消除半衰期和非特異性細胞毒性使DOX治療處於不利地位[23,24]。Iwase等[24]注意到視網膜表麵沉澱的發展，可能是由於DOX的水溶解度差。有研究表明，用聚合納米顆粒包裹DOX可以降低DOX治療的細胞毒性，並實現藥物的緩釋[22-24]。

地高辛

地高辛(圖2c)是洋地黃衍生物，通常用於治療心律失常、心力衰竭和心房顫動。最近有報道稱地高辛具有抑製HIF-1α蛋白合成[25]的能力。Yoshida等[26]報道地高辛抑製小鼠HIF-1α表達，降低mRNA表達水平。他們進一步報道了100ng玻璃體內注射地高辛可使小鼠視網膜新生血管減少70%。這表明地高辛可以作為一種可行的治療由新生血管引起的多種眼病的方法，包括AMD和DR。

和厚樸酚

和厚樸醇(圖2d)是一種植物化學物質，存在於樹的樹皮和球果中木蘭植物。和厚樸酚因其多種治療作用被用於傳統的東方醫學，包括抗炎和抗癌治療[27]。和厚樸醇的抗hif[28]和抗血管生成[29]作用已被報道。Vavilala等[28]發現，用10µM和厚厚醇處理後，D407、HT29、HEK293和ARPE-19細胞係中HIF-1α、HIF- 2α、HIF-1β和VEGF顯著減少[28,29]。該小組後來發表了和厚樸酚對ARPE-19細胞中HIF抑製效果與阿黴素和地高辛[30]的效果的比較。他們得出結論，和厚樸醇是這三種藥物中最有效、毒性最小的。這些研究表明和厚仁酚具有治療HIF-1α介導的血管生成因子引起的眼病的潛力。

結論和未來的考慮

眾所周知，導致AMD和DR等眼部疾病的炎症和血管生成是由眼睛中過度產生的VEGF引起的。目前的治療策略旨在抑製VEGF的分泌。VEGF和許多其他負責病理性血管生成的因素是由缺氧誘導因子HIF-1α介導的。通過抑製HIF-1α，除VEGF外，其他因子的排泄也會減少。利托那韋、阿黴素、地高辛和厚利酚表現出抑製HIF-1α的能力，從而減少這些促血管生成因子的分泌。這些HIF-1α抑製劑在治療眼新生血管方麵顯示出潛力。緩釋釋釋係統，如納米顆粒或熱可逆水凝膠，可通過減少注射[2]的所需頻率，從而有利於治療。這是有益的，因為目前許多治療方法所需要的頻繁玻璃體內注射會導致眼壓升高，視網膜脫離和出血。基於HIF-1α抑製劑利托那韋、阿黴素、地高辛和厚厚醇的積極作用，HIF-1α抑製劑在眼部治療中的潛力看起來很有前景。

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引用:Kelly SJ, Halasz K, Sutariya V (2017) HIF- 1α抑製劑治療後節段眼病。納米外科3(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-3206.120

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收到日期:2017年1月20日

接受日期:2017年2月13日

發表日期:2017年2月17日