摘要

光動力療法(PDT)是一種通過形成活性氧(ROS)並隨後消滅腫瘤細胞的微創治療癌症的方法，近年來受到廣泛關注。然而，由於PDT在實體瘤中經常缺氧，其氧依賴性在一定程度上限製了PDT在實體瘤中獲得滿意的結果。為了緩解缺氧，人們采取了多種策略，如在PDT過程中外源性氧的輸送和細胞內氧的補充。在這篇綜述中，我們進一步闡述了這些策略的細節和相應的機製，以獲得更好的治療效果。

簡介

由於認識到其在非侵入性和時空可控治療癌症方麵的潛力，人們不斷探索基於光的治療方法，主要包括光動力療法(PDT)[1]。光熱療法(PTT)[2]。考慮到有限的治療限製，以及PTT過程中由熱休克蛋白(HSPs)的表達引起的治療耐藥性[3,4]。相反，PDT似乎是一種優越的光輔助方式。在PDT過程中，能量從光子轉移到分子氧通過光活化光敏劑形成單線態氧(¹O₂)是一種高活性氧(ROS)[5]，通過脂質和蛋白質的氧化、細胞器和細胞膜的損傷誘導細胞凋亡、壞死以及自噬[6,7]。目前對PDT的研究主要集中在¹O₂-產生II型光動力反應。

隨著納米技術的蓬勃發展，人們為提高治療效率做出了巨大的努力。考慮到光照射對激活光敏劑至關重要，利用貴金屬納米材料(如金納米顆粒)的局部表麵等離子體共振放大光子能量[9,10]。由於單線態氧壽命短，其擴散受限。裝載光敏劑的納米載具相應地被設計為靶向線粒體，線粒體是一種主要負責產生¹O₂更重要的是促進細胞凋亡[12,13]。同時，降低癌細胞對¹O₂細胞毒性,¹O₂銅介導氧化[14]滅活了清道夫穀胱甘肽(GSH)。

即使改進了光活化和¹O₂-敏感毒性，缺氧仍然是一個很大的困境，這使得PDT的長期自我限製。這可能與PDT引起的先天性缺氧和繼發性低氧飽和度有關。從本質上講，大多數實體腫瘤的血管係統紊亂會造成嚴重缺氧[15]的區域。因此，PDT受到分子氧可用性不足的阻礙。不幸的是，PDT本身會因生產過程中不斷消耗細胞內的分子氧而加劇缺氧¹O₂．此外，PDT還負責血管損傷，減少通過腫瘤[16]的血液循環。在這種情況下，氧補充不足會隨著PDT治療進一步惡化。在缺氧的腫瘤移植瘤和低至非缺氧的腫瘤移植瘤[17]中均證實了pdt誘導的顯著缺氧。因此，分數PDT(間歇光暴露)[18]和高壓氧吸入[19]被相應地提出，以解決缺氧情況。然而，間歇性PDT實際上延長了不愉快的治療期;高壓氧治療的副作用不容忽視。為此，需要更好的解決方案來提高氧水平，特別是在實體腫瘤組織中，這促使人們努力尋找大幅度減輕缺氧的替代方案，同時放大PDT的療效。特別是在氧氣提升方麵已經取得了相當大的進展。

豐富氧氣供應的策略

為了更好地解決減少缺氧和增加氧合的需要，已經研究了幾種潛在的策略，包括增強遠端氧輸送和局部氧供應。

外源性氧氣的輸送

作為一種直接的解決方案，一些研究已經證實了改善氧氣運輸直接進入腫瘤區域的可能性。生物學上，血液循環負責O₂供給全身，包括腫瘤組織。采用“溫泉”浴調節全身體溫，適當加速血液循環，增加O₂供應[20]。在在活的有機體內PDT對小鼠乳腺癌異種移植瘤，隨著體溫從37℃升高到43℃，腫瘤組織氧飽和度提高了52%。同時，43℃時Chlorin e6 (Ce6)的光敏化反應速率也比37℃時高20%，除了O升高外，還促進了ROS的產生₂供應。另一方麵，灌注外源供給的O₂也被認為能夠有效地規避缺氧。眾所周知，血紅蛋白是人體必需的氧₂紅細胞中的載體。由於血紅蛋白具有與氧[21]可逆結合的特性，探索了將血紅蛋白加入到自給氧PDT的納米材料中。Wang等人[22]證實了氧合血紅蛋白在供氧和原卟啉IX共載紅細胞衍生囊泡(HbO)中的能力₂&PpIX@RDVs)作為高效PDT的促進劑。2016年，蔡的團隊報道了仿生人工紅細胞(ARCs)的嚐試(圖1)[23]。在他們的報告中，典型的ARC是由生物相容性脂殼和聚乳酸組成的有限公司-乙醇酸)(PLGA)核，其中血紅蛋白與光敏劑吲哚菁綠(ICG)配合形成Hb/ICG複合體。在808 nm的光照射下，負載icg的arc (i - arc)的ROS生成率是脫氧icg納米顆粒的9.5倍。血紅蛋白在arc中保持了良好的與氧的可逆結合能力。在最初的瘤內注射I-ARC和近紅外照射兩天後，觀察到壞死的細胞碎片和腫瘤組織的嚴重損傷，通過對蘇木精和伊紅染色的組織橫切片的組織學分析(H&E)證實了這一點(圖1c)。在這兩份報告中，已經實現了氧氣的穩定釋放。

圖1:(a) Hb/ICG複合體和(b)血紅蛋白囊化人工紅細胞(I-ARC)示意圖;(c)經蘇木精和伊紅(H&E)[23]染色後，未經(左)和經(右)激光處理的腫瘤組織橫截麵光學顯微鏡圖像。與許可轉載。

考慮到血紅蛋白作為一種蛋白質，在化學修飾過程中可能易受構象改變的影響，使用其他替代品，例如具有相當儲氧能力的溶液/材料將是更好的選擇。

作為血液替代品[24]，全氟碳化合物(PFC)因其完全氟化的碳骨架而著稱，其高電負性可增加氧親和度，促進溶解度和擴散性，且壽命更長¹O₂一生比水。放射治療(RT)在氧依賴方麵與PDT有部分相似之處[25,26]，因此在最近的幾項研究中，PFC參與了PDT。在一種新的氧自富PDT方法中，光敏劑IR780被包裹在單分子脂質納米體係中，同時具有O₂含全氟己烷的液滴為核心(圖2a)[27]。TUNEL分析顯示，在pfc輔助O光動力處理的腫瘤中觀察到更多的凋亡細胞₂H&E染色也證實了這一點。在這個係統中，持續的供氧使持久的PDT能夠完全達到IR780的治療效果。與傳統PDT單劑量靜脈注射相比，其對腫瘤生長的抑製作用優於傳統PDT，考慮到總劑量較低，有望將生物安全問題降到最低。在另一個有趣的嚐試中，Que et al.[28]將五氟苯基和卟啉嵌入到peg基兩親性共聚物中(圖2b)，然後將它們組裝成納米膠束。高含量的五氟苯基段使其具有較高的氧溶解度和擴散率，從而促進細胞毒性的形成¹O₂．此外，還演示了一種物理過程，可以在聚合物氣泡中捕獲氧氣，然後以熱響應的方式釋放它。在Huang et al.[29]關於單核細胞介導治療的研究中，在凍幹過程中通過純氧淨化使Ce6和超順磁性氧化鐵納米粒子(SPION)負載的聚合體飽和氧，然後在氧氣氣氛下再水化。發布的啊₂在施加在SPIONs上的高頻磁場的局部熱作用下，其體積膨脹，從而觸發了這種現象。

圖2:(a) O的機理示意圖₂交付通過pfc -脂質核/殼納米結構和(b)氟化結構域增強PDT效能。經許可轉載[27-28]。

“挖掘”局部氧源

從不同的角度來看，獲取本地化學來源的氧氣是另一種可能的策略，主要集中在細胞內的過氧化氫和水。作為惡性癌細胞的標誌，H₂O₂通常檢測到[30]，它可以作為氧氣源和啟動PDT的觸發器，Chen等。[31]。當H₂O₂擴散穿過PLGA外殼，然後進入含有過氧化氫酶的水核，分解機製被“打開”。氣態氧的爆發能夠使PLGA外殼破裂，釋放出封裝的光敏劑亞甲基藍(MB)，隨後在激光照射下被激活(圖3a)。同時，氧氣又補充了PDT的耗氧量。有趣的是，在供氧氧化錳(MnO)的存在下，分子氧可以進一步升高₂)[32]。通常,MnO₂，在中性pH下，隻是作為催化劑，類似於上麵提到的過氧化氫酶。在惡性癌細胞內pH值為酸性的情況下，除了催化H₂O₂分解MnO₂本身被還原為Mn^{2 +}這樣可以產生更多的O₂用同樣量的H₂O₂(圖3 b)。因此，在腫瘤組織中不僅O₂消耗得到補償，但氧合/脫氧血紅蛋白比和血管飽和氧也得到補償₂與鹽處理的對照組相比增加了。

圖3:(a) H₂O₂光敏劑和O₂(b) H₂O₂MnO存在時的分解₂在中性(pH 7.4)和酸性(pH 5.5)溶液中，以及(c)碳點摻雜的光驅動水分裂_3.N₄．轉載經許可[31-33]。

認識到水在生物體內的豐富性，人們可以把水用作無窮無盡的氧氣來源。在探索清潔和可持續能源的過程中，受太陽能水分解的啟發，二維氮化碳納米材料(C_3.N₄)具有優異的電子性能和高生物相容性，已被引入到PDT納米係統[33]中。在這一努力中，C_3.N₄納米片用碳點裝飾，以充分吸收紅光(630 nm)，以分裂細胞內的水(圖3c)。事實上，我們觀察到氧增強和缺氧相關蛋白水平下調，包括缺氧誘導因子-α (HIF-α)和碳酸酐酶9 (ca9)。額外的啊₂水分裂產生的單線態氧轉化為細胞毒性單線態氧(¹O₂)．結果，預後明顯改善。根據H&E染色和免疫熒光分析，與對照組相比，氧自給組觀察到肝和肺的腫瘤轉移受到抑製。

結論與未來展望

在這篇綜述中，我們總結了幾種可能的策略來克服癌症PDT中所麵臨的缺氧障礙。如所示，遊離分子氧可能被捕獲通過生物、仿生或物理機製，然後在納米結構的協助下進入實體腫瘤。另一方麵，細胞內催化的H₂O₂此外，水裂解可以為PDT提供持續的局部氧源。這兩種策略在提高PDT的氧含量方麵都顯示了其潛力和前景。

盡管取得了令人振奮的進展，但在未來更好地應用上述策略時還需要注意一些問題。最重要的問題是過量的氧氣供應。與癌細胞不同，健康細胞在沒有過度表達抗氧化劑的情況下更容易受到過量氧氣的影響。因此，對於外地供氧，應謹慎防止在運輸過程中可能發生的氧氣泄漏，特別是對那些通過靜脈注射。另一方麵，應精確控製細胞內氧氣釋放速率，以避免大量爆發，導致過量的氧氣進入鄰近的健康組織。在局部氧源挖掘方麵，納米電機的推進運動可以充分利用本地氧源₂O₂或H₂O在腫瘤組織中。同時，它也可能加速生成的擴散¹O₂．在水分裂策略中，光子能量被部分用於O的生產₂．因此，光敏劑激活的能量更少，這導致¹O₂的一代。在位於深部組織的腫瘤中，能量短缺可能會變得很明顯。在這方麵，一個現場激光源(如．可充電持久性熒光粉)可能是一個很好的解決方案[34]。

為了更好地解決氧的限製，能夠將PDT從氧依賴中解脫出來的策略將是未來基於光化學的癌症治療更有吸引力的。i型PDT被認為在較少依賴組織氧[35]的情況下產生細胞毒性自由基。當用於光誘導電子轉移和氫提取的特色敏化劑設計得很好時，它提供了一個更好的選擇。雖然¹O₂-捐贈內過氧化物治療[36]在技術上與PDT不同，它可能被認為是下一代PDT的首選或最終替代方案之一。

然而，在癌症治療過程中，個體之間甚至在同一腫瘤塊[37]內的表型異質性，最近被稱為分子病理流行病學(MPE)，可能導致治療效率的顯著差異，因為不同的反應¹O₂．在這方麵，利用患者自身細胞建立三維腫瘤模型將是一個有效的預篩選平台[38]，能夠為個體提供個性化的治療方案，實現精準治療。顯然，PDT在達到最佳治療效率和特異性方麵仍需付出巨大努力。

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文章類型:迷你回顧

引用:張斌，王錚，王輝(2016)光動力療法治療實體腫瘤:不再受缺氧限製。納米外科2(4):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470- 3206.118

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出版的曆史:

收到日期:2016年9月29日

接受日期:2016年10月24日

發表日期:2016年10月28日