摘要

目的:本研究的目的是通過磁粒子成像(MPI)定量評價腫瘤對磁熱治療(MHT)聯合放射治療(RT)的反應，並將其與單獨對MHT的反應進行比較。

材料與方法:結腸-26細胞皮下植入8周齡雄性BALB/c小鼠背部。當腫瘤體積達到約100mm時^3.將小鼠分為對照組(n=10)、MHT組(n=10)、MHT+RT組(n=8)和RT組(n=7)。在對照組中，既不進行MHT也不進行RT。在MHT和MHT+RT組，腫瘤注射磁性納米顆粒(250 mM Resovist)^®)，用交變磁場(頻率:600 kHz，峰值振幅:3.1 kA/m)加熱20分鍾。MHT+RT組和RT組小鼠分別用4 mev線性加速器照射7.5 Gy劑量。在MHT+RT組中，在RT後3天進行MHT。在MHT和MHT+RT組中，在MHT前、後、3、7、14天使用我們的MPI掃描儀獲取MPI圖像。在MPI研究結束後，我們在MPI圖像中對腫瘤繪製感興趣區域(ROI)，取提取腫瘤輪廓的閾值為ROI內最大MPI值(像素值)的40%，計算出MPI的平均值、最大值和總值，並計算出像素數。MHT和MHT+RT組在MHT後第一時間和第7天進行蘇木精和伊紅(H&E)染色。在所有組中，腫瘤體積(V)計算相對腫瘤體積生長(RTVG)從(V-V₀) / V₀．在對照組，V₀在腫瘤體積達到約100mm後立即取其體積^3.．在MHT和MHT+RT組中，V₀以MHT前的腫瘤體積為標準，而RT組則以放療後3天的腫瘤體積為標準。

結果:MHT+RT組在MHT後3天及以上顯著低於對照組，在MHT後3 ~ 8天及11 ~ 14天顯著低於MHT組。MHT+RT組的RTVG值雖有低於RT組的趨勢，但未達到統計學意義。MHT+RT組MPI平均值在MHT後3、7天顯著高於MHT組。MHT+RT組MPI最大值在MHT後第3、7、14天顯著高於MHT組。

結論:我們的結果表明，RT促進了MHT中MNPs在腫瘤中的保留，MPI不僅有助於定量評估腫瘤對單獨MHT的反應，而且還有助於定量評估MHT+RT的反應。

關鍵字

磁性粒子成像;磁熱療法治療;磁性納米粒子;放射治療;腫瘤反應

簡介

磁粒子成像(MPI)是2005年[1]引入的一種成像方法。MPI利用磁性納米粒子(MNPs)對外部振蕩磁場的非線性響應，能夠以高靈敏度和高空間分辨率成像超順磁性氧化鐵納米粒子([1])的空間分布。

最近，我們開發了一種基於場-自由線編碼方案的MPI掃描儀[2,3]，成功地成像了MNPs在瘤內的分布並量化了其時間變化在活的有機體內(4、5)。我們還表明，MPI有助於預測磁熱治療(MHT)的療效[4,5]。

MHT是一種熱療方法，利用交變磁場(AMF)使MNPs升溫。當暴露於AMF[6]時，MNPs通過遲滯損失和/或由於Nѐel和布朗弛豫而產生的弛豫損失產生熱量。雖然傳統的熱療方法，如射頻(RF)-電容加熱[7]不僅會損傷腫瘤細胞，還會損傷正常組織[8]，但MHT可以選擇性地加熱腫瘤細胞而不損傷正常組織[8]。為了增強MHT的治療效果，有必要將盡可能多的MNPs遞送和積累到腫瘤組織[6]。此外，MNPs在腫瘤中的保留也是增強MHT[9]治療效果的重要因素之一。當考慮重複應用MHT時，我們希望MNPs盡可能長時間地保留在腫瘤中。

放療(RT)是一種傳統的癌症治療方法，有報道稱放療可增加腫瘤中納米顆粒的積累[10]。因此，MHT和RT的結合有望帶來有益的結果[11]。

本研究采用MPI定量評估腫瘤對MHT聯合RT (MHT+RT)的反應，並將其與單獨對MHT的反應進行比較。

材料和方法

MPI係統

我們的MPI係統的細節在我們之前的論文中有描述[2-5]。簡單地說，驅動磁場是通過一個激勵線圈(電磁線圈長100mm，內徑80mm，外徑110mm)產生的。交流電源由可編程電源(EC1000S, NF CO.，橫濱，日本)提供給勵磁線圈，並使用數字函數發生器(DF1906, NF CO.，橫濱，日本)產生的正弦波進行控製。驅動磁場的頻率和峰值強度分別為400hz和20mt。由MNPs產生的信號由梯度儀線圈(長50mm，內徑35mm，外徑40mm)接收，並使用前置放大器(T-AMP03HC, Turtle工業公司，Ibaragi, Japan)和鎖相放大器(LI5640, NF公司，Yokohama, Japan)提取三次諧波信號。鎖定放大器的輸出通過連接到多功能數據采集設備(USB-6212, National Instruments Co.， TX, USA)的通用串行總線端口的個人計算機轉換為數字數據。采樣時間為10 msec。當使用梯度儀線圈測量信號時，樣品被放置在距離梯度儀線圈中心12.5毫米(即線圈長度的四分之一)的地方，線圈(包括樣品)被移動，使樣品的中心與無場線的位置一致。選擇磁場是由兩個相對的釹磁鐵(Neomax Engineering Co.，群馬市，日本)產生的。在兩塊釹磁體的中心可產生無場線。

為了獲得用於圖像重建的投影數據，使用xyz軸旋轉台(HPS80-50X-M5, Sigma Koki公司，東京，日本)，接收線圈中的樣本以5°的步長自動繞z軸旋轉180°以上，並以1 mm的步長在x方向上從-16 mm平移到16 mm，使用Lab VIEW(國家儀器公司，TX，美國)控製。數據采集耗時約12分鍾，每個投影數據集通過線性插值轉化為64個bin。接收線圈的不均勻靈敏度和饋通幹擾都使用Murase等人[12]簡要說明中描述的方法進行了校正。利用最大似然-期望最大化(ML-EM)算法對投影數據進行15次迭代重建橫向圖像，假設MNPs的初始濃度是均勻的[2,3]。

MHT器

我們的MHT裝置的細節在我們之前的論文[13]中有描述。簡而言之，產生AMF的線圈由19圈(直徑6.5 cm，長10 cm)銅管(直徑5 mm)組成，通過水冷卻，以確保溫度恒定和阻抗恒定。線圈連接到高頻電源(T162-5723BHE, Thamway Co.， Ltd, Shizuoka, Japan)和手動匹配單元(T020-5723AHE, Thamway Co.， Ltd, Shizuoka, Japan)。該係統在輸出功率為500 W時，可誘導最大峰值振幅為3.7 kA/m的AMF。在線圈中產生的AMF的峰值振幅可以通過改變電源的輸出來控製。

用攜帶腫瘤的小鼠進行動物實驗

所有動物實驗都得到了大阪大學醫學院動物倫理委員會的批準。7周齡雄性BALB/c小鼠，體重25.5±1.2 g[平均±標準差(SD)]，購自日本Charles River Laboratories, Inc. (Yokohama, Japan)，實驗前1周適應飼養環境。動物可以自由獲得食物和水，並被保存在室溫23°C和濕度50%左右的條件下。

結腸-26(一種來源於直腸癌的小鼠細胞係)細胞(日本Ibaragi Riken生物資源中心)在rmii -1640培養基(Mediatech Inc.， VA, USA)中培養，添加10%胎牛血清(FBS) (Biowest, Nuaillé， France)和1%青黴素-鏈黴素(Nacalai Tesque Inc.， Kyoto, Japan)。所有培養物均在含5% CO的潮濕氣氛中培養₂在37°C。細胞用0.25%胰蛋白酶在乙二胺四乙酸(EDTA)中進行胰蛋白酶化(Nacalai Tesque Inc.，京都，日本)，並在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中以1 × 10重懸⁶細胞/ 100μL。細胞(1 × 10⁶細胞)被植入8周大的雄性BALB/c小鼠的背部(Charles River Laboratories Japan, Inc.，橫濱，Japan)在同一天和相同的條件下。植入過程中，小鼠腹腔注射戊巴比妥鈉(眠諾戊基，共立精雅株式會社，東京，日本)麻醉(10倍稀釋，0.012 mL/g體重)。

磁性納米顆粒

在這項研究中，Resovist^®(FUJIFILM RI Pharma Co.， Ltd, Tokyo, Japan)被用作MNPs的來源，因為它可以在市場上獲得，並且在日本已批準臨床使用[9]。Resovist^®是一種用於磁共振成像的器官特異性造影劑，特別用於小局灶性肝髒病變[13]的檢測和表征。它由MNPs(磁鐵礦，γ-Fe₂O_3.)塗上羧基葡聚糖。

研究協議

當腫瘤體積達到約100mm時^3.將荷瘤小鼠分為對照組(n=10)、MHT組(n=10)、MHT+RT組(n=8)和RT組(n=7)。

在對照組中，既不進行MHT也不進行RT。MHT組和MHT+RT組腫瘤直接注射Resovist^®(0.2 mL PBS稀釋原液)，鐵濃度為250 mM，麻醉下腹腔注射戊巴比妥鈉(睡眠諾戊基，共立精雅株式會社，東京，日本)(10倍稀釋，0.012 mL/g體重)。注入Resovist後^®，一隻老鼠被放置在塑料支架中接受MPI和MHT。在注入resvist®20分鍾後啟動MHT，並應用頻率為600 kHz、峰值振幅為3.1 kA/m[13]的AMF進行20分鍾。

MPI研究對MHT組和MHT+RT組的每隻小鼠進行5次;MHT前(注入Resovist後2分鍾)^®)， MHT後立即(注入resvist 42分鍾後)^®)，以及MHT後3天、7天和14天。

在第二次MPI研究之後，使用4排多層CT掃描儀(Asteion, Toshiba醫療係統公司，Tochigi, Japan)獲得x射線CT圖像，管電壓為120 kV，管電流為210 mA，切片厚度為0.5 mm。使用文獻[4,5]描述的方法將MPI圖像與x射線CT圖像進行共配，以進行解剖鑒定。x射線CT圖像也在MHT後3天、7天和14天獲得。需要注意的是，第二次MPI研究後的x射線CT圖像被第一次MPI研究後獲得的x射線CT圖像所取代。

MHT+RT組和RT組的小鼠用4-MeV線性加速器(Mitsubishi Electric Inc.， Tokyo, Japan)照射到7.5 Gy劑量。輻照場大小和源麵距離(SSD)均為20 × 27 mm²和100厘米。18mm厚的鉛板，帶一個17 × 13 mm的孔²用於腫瘤以外區域的輻射屏蔽。如前所述，MHT+RT組在MHT前3天行RT。

組織學研究

除了上述研究外，我們還購買了小鼠進行組織學研究，並以上述相同的方式植入結腸-26細胞。當腫瘤體積達到約100mm時^3.將小鼠分為MHT組(n=3)和MHT+RT組(n=3)。小鼠在MHT後立即和第7天切除腫瘤。

腫瘤組織固定在7.5%甲醛中性緩衝溶液中(Sigma-Aldrich Japan Co.， Ltd, Tokyo, Japan)，用蘇木精和伊紅(H&E)染色。組織學圖像采用10倍倍率顯微鏡(ECLIPSE80i, NIKON Co.， Ltd.， Tokyo, Japan)和成像軟件(nises - elements D, NIKON Co.， Ltd.， Tokyo, Japan)獲取。

數據和統計分析

每天用卡尺測量腫瘤尺寸和腫瘤體積(V)經過計算得出V= (π/6) × l_x×L_y×L_z,在那裏l_x,我_y，而且l_z分別表示垂直直徑、水平直徑和高度。計算腫瘤相對體積生長(RTVG)(V−₀) / V₀．在對照組中，V₀在腫瘤體積達到約100mm後立即取其體積^3.．在MHT和MHT+RT組中，V₀以MHT前的腫瘤體積為標準，而RT組則以放療後3天的腫瘤體積為標準。本研究以RTVG值作為單獨MHT、MHT+RT和單獨RT治療效果的指標。

我們在MPI圖像中對腫瘤繪製感興趣區域(ROI)，取提取腫瘤輪廓的閾值為ROI內最大MPI值的40%，計算出平均、最大值和總MPI值。在本研究中，MPI值定義為由三次諧波信號重建的橫向MPI圖像的像素值。我們還計算了ROI內的像素數。需要注意的是，總MPI值等於平均MPI值與像素數的乘積。

RTVG、平均MPI值、最大MPI值、總MPI值、ROI內像素數用均值±標準誤差(SE)表示。采用單因素方差分析(ANOVA)分析各組間RTVG值的差異。采用Tukey-Kramer多重比較檢驗確定差異有統計學意義。采用Mann-Whitney U檢驗分析MHT組和MHT+RT組的平均MPI值、最大值和總MPI值以及像素數的差異。一個P小於0.05為有統計學意義。

結果

治療效果

圖1顯示了控製組(紅色圓圈，n=10)、MHT(藍色方塊，n=10)、MHT+RT(綠色三角形，n=8)和RT組(黑色菱形，n=7)中RTVG值的時間過程。MHT組的RTVG值雖有低於對照組的趨勢，但未達到統計學意義。MHT+RT組在MHT後3天及以上顯著低於對照組，在MHT後3 ~ 8天及11 ~ 14天顯著低於MHT組。MHT+RT組的RTVG值雖略低於RT組，但未達到統計學意義。治療3天及以上，放療組的RTVG值明顯低於對照組。

圖1:對照組(紅色圓圈，n=10)、MHT(藍色方塊，n=10)、MHT+RT(綠色三角形，n=8)和RT組(黑色菱形，n=7)的相對腫瘤體積生長(RTVG)值。對照組小鼠既不接受磁熱治療(MHT)，也不接受放射治療(RT)。MHT、MHT+RT和RT組小鼠分別接受單獨MHT、MHT聯合RT和單獨RT治療。✻:P對照組與MHT+RT組及對照組與RT組比較<0.05，#:PMHT與MHT+RT組間差異<0.05。

MPI研究

圖2顯示了在MHT+RT組(上行)和MHT組(下行)中MPI圖像疊加在x射線CT圖像上的典型例子，分別是在MHT之前和MHT後3、7和14天。如圖2所示，兩組MPI像素值均隨時間下降，MNPs空間分布也發生變化。目測證實MHT+RT組MNPs在腫瘤中的滯留量高於MHT組。

圖2:MHT+RT組(上行)和MHT組(下行)在MHT前、MHT後3天、7天、14天的磁粉成像(MPI)圖像。注意MPI圖像是疊加在x射線CT圖像上的。比例尺= 10毫米。

圖3顯示了MHT+RT組(紅色條，n=8)和MHT組(藍色條，n=10)的平均MPI值(a)、最大MPI值(b)、總MPI值(c)以及ROI內像素數(d)的時間變化。MHT+RT組的平均MPI值在MHT後3、7天顯著高於MHT組(圖3a)。MHT+RT組MPI最大值在MHT後3、7、14天顯著高於MHT組(圖3b)。MHT+RT組的MPI值在MHT後3、7、14天有高於MHT組的趨勢(圖3c)。相比之下，MHT+RT組的ROI內像素數在MHT後3、7、14天趨於低於MHT組(圖3d)。然而，這些趨勢沒有達到統計學意義。

圖3:MHT+RT組(紅色條，n=8)和MHT組(藍色條，n=10) MPI平均值(a)， MPI最大值(b)， MPI總值(c)，以及MPI圖像中在腫瘤上繪製的感興趣區域內的像素數(d)， MHT+RT組(紅色條，n=8)， MHT組(3天，7天，14天)。注意，MHT之後和MHT後3天、7天和14天的值由MHT之前的值歸一化。柱和誤差柱分別代表平均值和標準誤差。✻✻:P< 0.01,✻:P< 0.05 #:P= 0.055

組織學研究

圖4顯示了MHT+RT組(左列)和MHT組(右列)在MHT後(上行)和MHT後7天(下行)的典型H&E染色圖像。MHT+RT組壞死麵積(N示)大於MHT組，而存活麵積(V示)小於MHT組。

圖4:MHT+RT組(左列)和MHT組(右列)在MHT+RT後立即(上行)和MHT後7天(下行)的蘇木精和伊紅(H&E)染色圖像。放大:×10;N:壞死區;V:可行的區域;比例尺= 500µm

討論

我們定量評估了腫瘤對MHT聯合放療的反應，並將其與單獨使用MHT進行比較。如圖1所示，MHT+RT組的RTVG值在MHT後3 ~ 8天、11 ~ 14天均明顯低於MHT組。雖然MHT+RT組的RTVG值有低於RT組的趨勢，但沒有達到統計學意義(圖1)。如前文所述，MHT是在注射250 mM Resovist 20分鍾後啟動的^®並通過施加頻率為600 kHz、峰值振幅為3.1 kA/m的AMF持續20分鍾來實現。已知MNPs對AMF產生熱量的吸收效率取決於AMF的頻率和峰值振幅[6,13]。Atsumi等人[14]考慮到電源的安全性和容量，使用600 kHz作為頻率。因此，我們也在考慮到安全性、我們的電源容量和加熱效率[13]的情況下，選擇了上述頻率和峰值振幅值。確定MHT持續時間(20分鍾)主要是為了防止小鼠在隨後的MPI研究中從麻醉中蘇醒。在我們之前的研究[4]中，當與本研究相同頻率和峰值振幅的AMF應用於注射了250 mM Resovist的腫瘤^®20分鍾後，腫瘤內溫度上升至40 ~ 42℃左右(輕度高溫)。然而，這種溫升可能不足以在MHT+RT組和RT組之間獲得統計學上顯著的RTVG值差異(圖1)。

在本研究中，我們通過計算MPI的平均值、最大值和總值以及MPI圖像中繪製在腫瘤上的ROI內的像素數(MHT前、MHT後、MHT後3、7和14天)，研究了注入腫瘤的MNPs的時間變化。我們之前報道過，平均MPI值與Resovist的鐵濃度之間存在極好的線性相關性^®在幻影研究中[4]。從這一發現中可以看出，平均MPI值的變化對應於每體素中MNPs的平均數量的變化，即MNPs的平均濃度，總MPI值的變化對應於所選腫瘤切片中MNPs的總量的變化，而像素數的變化對應於MNPs分布區域的變化。如圖3a所示，MHT+RT組的MPI平均值在MHT後3、7天顯著高於MHT組。MHT+RT組MPI最大值在MHT後3、7、14天顯著高於MHT組(圖3b)。圖2所示的MPI圖像也從視覺上證實了這些發現。雖然MHT+RT組的總MPI值有高於MHT組的趨勢，但由於數據散射較大，沒有達到統計學意義(圖3c)。這些結果表明，直接注入腫瘤的MNPs被限製在腫瘤內，它們在腫瘤內和/或腫瘤外的分散受到抑製。或者，它們可能表明腫瘤中MNPs的聚集狀態因照射而逐漸改變。有報道稱，腫瘤組織[15]中的間質流體壓力(IFP)升高，從而阻礙了大分子向腫瘤的擴散，而照射降低了IFP[10,16]。因此，上述發現似乎主要是由於輻照引起的IFP減少。

Giustini等人[10]通過在腫瘤中心放置一個光纖壓力傳感器來測量腫瘤中的IFP，並報告說，在單個15 gy的6 mev電子輻射照射後，IFP與未照射的對照相比逐漸下降，在照射後3天達到最低，此後逐漸上升。因此，在本研究中，我們在RT後3天進行了MHT，從Giustini等人[10]的上述結果來看，此時腫瘤中的IFP應該是最小的。

Znati等[16]報道，在植入人結腸腺癌LS174T的雌性裸BALB/c小鼠中，當輻射劑量為10 Gy和15 Gy時，IFP顯著下降，而在輻射劑量為5 Gy時，IFP沒有顯著下降。因此，他們得出結論，IFP下降的閾值是10 Gy電離輻射[16]。然而，當仔細檢查他們的數據時，即使在5 Gy時，IFP也有下降的趨勢。我們推測IFP下降的閾值低於10 Gy。當我們以15 Gy的劑量照射荷瘤小鼠時，RT單獨的治療效果太強，當與MHT聯合使用時，RT的協同作用被掩蓋了(數據未顯示)。因此，我們在本研究中采用7.5 Gy作為RT的輻射劑量。

一旦注入MNPs, MPI和MHT可以重複執行，直到MNPs消失。通過MPI反複研究獲得的腫瘤內MNPs濃度和空間分布的時間變化知識，將有助於製定單獨MHT或MHT+RT的治療方案。從RT增強了MNPs在腫瘤中的保留這一事實來看(圖2和3)，當考慮重複應用MHT以增強其療效[17]時，MHT和RT的結合將是有用的。我們前期的研究[4,5]表明，注射MNPs後，需要準確量化腫瘤中MNPs的數量，以估計腫瘤內的溫升，從而預測單獨MHT或MHT+RT的治療效果。當我們設計MHT單獨或MHT+RT的最佳治療方案以防止靶區域加熱不足和健康組織過熱時，準確了解靶區域內累積的MNPs的局部濃度顯得尤為重要，特別是當MNPs的空間分布不均勻時。

本研究的一個局限性是，MPI值是從MPI圖像的單片最大信號強度獲得的。因此，單片MPI圖像的分析限製了對整個腫瘤中MNPs空間分布的準確評估。為了進行更詳細的分析，需要獲取三維(多切片)數據，並從這些數據中評估MNPs的三維分布和積累。如果這在未來能夠實現，我們希望我們的MPI係統可以用於更精確的MHT單獨或MHT+RT治療效果的診斷和預測，並可應用於診斷和治療集成在一個單一平台上的治療學。此外，我們直接注入了Resovist^®在本研究中進入腫瘤;然而，在臨床應用中，靜脈注射的MNPs的活性腫瘤特異性靶向方法還有待建立。這些研究目前仍在進行中。

其他成像MNPs的方法是磁共振成像(MRI)和顯微ct成像。當我們試圖用MRI成像MNPs與傳統的橫向弛豫時間(T₂*)的加權成像序列，由於在MNPs附近的區域有較大的敏感性引起MR信號損失和圖像失真，尤其是在MHT中高濃度的MNPs[3,4]情況下，這幾乎是不可能的。最近，Dähring等人[18]提出使用micro-CT來確定腫瘤內的MNP分布，並報道了通過micro-CT獲得的MNP分布知識可以實現個體化MHT，提高了整體治療效果。雖然使用微型ct在建立有效的MHT方麵似乎也很有前途和有用，但為了建立該方法的有效性，可能還需要進一步研究定量MNPs數量的準確性和可重複性。

結論

在這項研究中，我們用MPI定量評估了腫瘤對MHT+RT的反應，並將其與單獨對MHT的反應進行比較。在目前的MHT和RT條件下，MHT+RT組與RT組之間的RTVG值無顯著性差異，但MHT+RT組在MHT後3、7 d的平均MPI值顯著高於MHT組;MHT+RT組的MPI最大值在MHT後第3、7、14天顯著高於MHT組，提示RT促進了MHT中MNPs在腫瘤中的保留。我們的結果還表明，MPI不僅可以定量評估腫瘤對MHT的反應，而且還可以定量評估MHT+RT的反應。

確認

本研究獲得日本科學促進會(JSPS)科學研究資助基金(資助號:25282131和15K12508)的資助。

感興趣的宣言

作者沒有報告任何利益衝突。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Ohki A, Kuboyabu T, Aoki M, Yamawaki M, Murase K(2016)利用磁粒子成像定量評價腫瘤對磁熱療和放療聯合治療的反應。納米外科2(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-3206.117

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出版的曆史:

收到日期:2016年7月11日

接受日期:2016年8月3日

發表日期:09年2016年8月