摘要

表現預後不良的癌症形式已被廣泛研究治療方案。化療是一種傳統的治療方式，由於臨近的副作用和癌細胞的獲得性耐藥，其方法存在不足。然而，納米技術的進步開辟了新的領域，通過創新的傳輸技術顯著減輕了當前治療方法造成的附帶損害，消除了傳統治療方法中遇到的缺陷。納米顆粒具有降低藥物清除和通過增強滲透性和保留效應提高劑量效力的特性，因此適合這種應用。通過對納米顆粒尺寸、表麵電荷和表麵修飾的優化，使納米顆粒具有隱身性能，能夠規避免疫反應，成為化療藥物的優良載體。聚合物的生物相容性和生物可降解形式提高了化療藥物的生物利用度，並允許藥物的持續和時間依賴性釋放(這是其組成的一個特點)，從而提供了一種可控的治療方法。研究在體外動物模型也證明了在細胞毒性方麵的協同作用，因為抗癌藥物在聯合使用時的作用機製提供了有希望的結果。聯合治療在克服多藥耐藥方麵也顯示出一定的意義，但多藥耐藥可能被腫瘤微環境的適應性所抑製。因此，靶向基團的表麵修飾可以通過特定的受體-配體相互作用增加納米顆粒的吸收，增加似乎可以克服耐藥性的劑量效力。本文綜述了近年來應用高分子納米顆粒有效遞送聯合化療的趨勢和研究，並對遞送參數的修改提高劑量效力，從而驗證這種方法在抗癌治療中的潛力。

關鍵字

納米;藥物輸送;腫瘤;耐多藥;控製釋放;提高滲透性和保留率;受體介導的內吞作用;生物聚合物;生物相容性;生物降解能力

背景

在過去幾十年裏，許多常見的惡性癌症造成了高死亡率。盡管在化療治療方麵取得了實質性的進展，但有效的癌症診斷和治療需要仔細考慮腫瘤微環境的異質性，這是一個相對了解較少的領域。腫瘤微環境是根據腫瘤疾病狀態的進展而產生的，這種疾病狀態通過所謂的“癌症特征”而產生。其主要特征包括持續增殖信號，逃避生長抑製因子，抵抗細胞死亡和隨後的細胞不朽，逃避甚至在某些情況下招募免疫係統，血管生成或血管形成，侵襲和轉移。腫瘤細胞的異質性是炎症和基因組不穩定的結果，在這種情況下，單個有利的突變存在而沒有修複，癌細胞群中允許進一步的細胞分裂突變。細胞能量代謝的重編程特性和免疫係統的規避也是腫瘤細胞微環境形成的關鍵因素。當使用單一藥物時，基因改變、細胞異常、複雜性和異質性可通過對腫瘤的有限獲取和非特異性靶向導致多藥耐藥(MDR)[1]。

目前正在利用納米技術探索具有既定抗癌特性的商用化療藥物。納米醫學的出現減少了傳統治療中遇到的障礙，降低了藥物相關的毒性和多藥耐藥，同時提高了血漿半衰期、生物利用度和藥物的生物分布[2-4]。納米顆粒促進了一種持續、可控和靶向的給藥方法，增強了劑量效力並減少了副作用。另一個優點是利用不完善的腫瘤血管係統，通過增強滲透性和保留(EPR)效應增加藥物吸收。此外，通過受體特異性的相互作用將納米顆粒積極靶向到惡性細胞，可以證明由於受體介導的內吞作用(RME)，吸收增加(圖1)。如圖1所示，非靶向納米顆粒可能被某些細胞吞噬，或可能在細胞外空間充當藥物倉庫，釋放藥物，然後穿過細胞膜擴散到大多數藥物靶點所在的細胞質。精心設計的、靶向的聚合納米藥物可以通過RME內化，然後經曆內體逃逸，從而避免由於惡劣環境(包括低pH值和酶降解)在溶酶體中的破壞。因此，內體逃逸可以幫助藥物釋放到胞漿中，提高治療效果，特別是對癌症等疾病。

圖1:說明靶向和非靶向聚乙二醇化聚合納米顆粒在藥物釋放和細胞定位方麵的差異的方案。靶向納米顆粒通過受體介導的胞吞作用被吸收，而非靶向納米顆粒可能在細胞外空間釋放藥物，然後通過細胞膜擴散。

最近的研究采用聯合療法針對癌症細胞的各種代謝和生理特性，以減少耐藥，但藥代動力學不同，腫瘤細胞內的藥物攝取不一致，在腫瘤部位出現了次優的藥物組合[1-3,5-7]。最大耐受劑量(MTD)不考慮藥物增效作用，而藥物增效作用受藥物給藥和多種藥物調度的影響[2]。在協同聯合藥物治療中，整體治療效果大於單個藥物的加性效應[2-4,8-12]。共給藥可以靶向相似或不同的途徑，協同作用以提高療效和選擇性[4]。因此，將具有不同理化性質、載藥比和藥物順序釋放的藥物共包封在納米粒子中被證明在聯合治療中很有用[2-4,11-13]。在臨床試驗中應用自由藥物方案的聯合治療顯示了提倡使用聯合藥物優於單一藥物方案的治療效果。此外，在納米技術方麵，考慮到聚合物納米載體的降解特性和多種藥物釋放模式的顯著差異，在聯合治療中顯示出增強的協同作用[12,14]。

聚乳酸-共羥基乙酸(PLGA)是一種常用的聚合物，由於其優良的生物相容性和延展性，被fda批準用於許多生物醫學應用。它的生物相容性延長了血液循環，從而增加了包覆藥物的血漿半衰期，此外它的優點包括有利於疏水藥物的高載藥能力，隨後增加了藥物的細胞內輸送和固體基質保護藥物防止降解。利用二嵌段聚合物或聚乙二醇修飾(聚乙二醇化)形式(如PLGA-PEG)避開單核吞噬係統(MPS)進一步延長體循環時間，允許更多的化療藥物吸收。單個塊組分比可以修改以適應特定的應用，從而允許控製聚合物降解速率，從而獲得所需的藥物釋放剖麵[15]。聚合物納米載體允許靶向配體的偶聯，能夠積極促進惡性細胞的吸收，從而利用腫瘤血管滲漏的特點，允許偶聯納米顆粒的選擇性外滲，並由於淋巴引流不良[1]而延長滯留時間。

調查在體外培養和動物模型已經確定了納米製劑能夠在臨床環境中提高治療效果的方麵。通過細胞毒性測定和藥物釋放譜的評估來估計劑量療效，可以更好地理解治療機製，從而評估聚合納米顆粒在抗癌應用中的潛力。

顆粒大小和表麵特征是影響包覆化療藥物對腫瘤部位生物利用性的主要特征。最近在體外動物模型研究強調了小於200 nm的納米顆粒在體循環時間更長、細胞毒性更低、穩定性更高和EPR效應吸收方麵的重要性[11-13,16-20]。尺寸相對較大(<500 nm)的納米配方容易被全身清除，並且已經證明需要適當的表麵修飾來規避MPS識別[21]。將化療藥物和靶向配體偶聯到聚合物骨架上是優化活性靶向納米製劑[9]的有效方法。動態光散射(DLS)和透射電子顯微鏡(TEM)對修飾納米顆粒的尺寸測定表明，在表麵修飾和載藥後，納米顆粒的尺寸略有波動，但其尺寸仍保持在理想範圍內[18,20]。表麵電荷極大地調節了納米顆粒的細胞相互作用，與陰離子顆粒相比，陽離子納米顆粒表現出更高的細胞吸收[18,21,22]。然而，在聚合物納米顆粒的情況下，正表麵電荷與增加的細胞毒性有關在活的有機體內．一些研究表明適當的表麵修飾可以屏蔽陽離子基團;例如，使用PEG已證明由於陽離子電荷[16]而降低了細胞毒性效應。具有低陰離子電荷(-20 mV至-40 mV)的粒子是理想的候選粒子在活的有機體內因此，應用在電荷相關的細胞毒性和攝取之間達到了平衡[2,18,21,22]。

上述討論的聚合物組成和粒子特性的相互依賴性在納米配方的發展中至關重要。聚合物組分的親水和疏水性質影響載藥能力，並促進靶向基團和化療藥物[2]的結合，疏水藥物如紫杉醇、莪術素、順鉑和多西他賽通過與親水藥物如吉西他濱、蒽環類和伊立替康的自組裝，在疏水聚合物核中高度包封。然而，其他方法，如藥物的表麵結合和聚合物組成的修飾，可以使這種親水性試劑的包封率更高[9,18-20,22]。然而，聯合化療的重要方麵是化療藥物的協同作用。傳統上，由於生物利用度差和血漿壽命短[8,23]，納米製劑提供了改進的、可控的和緩釋的聯合化療，從而顯示協同效應。聯合療法允許信號機製的動態重新連接，允許提供協同效應的藥物的時間和ph依賴的釋放在體外文化(3,23)。

在Muntimadugu等人的工作中，通過靶向PLGA納米顆粒用於乳腺癌治療，展示了聯合治療產生協同作用的一個經典例子(圖2A和2B)。在紫杉醇(PTX)和salinomycin (SLM)加載和表麵修飾後，合成的顆粒粒徑在150 nm以下，多分散指數(PDI)小於0.3，且粒徑略有增加。由於二十二烷基三甲基溴化銨(DMAB)、透明質酸(HA)配體修飾的表麵和化療藥物的裝載，顆粒表麵呈現+50 mV的正電荷。雖然正表麵電荷有助於提高粒子吸收，但本研究沒有評估陽離子電荷相關的細胞毒性，這可能會成為一個問題在活的有機體內．納米顆粒(NPs)表現出紫杉醇和salinomycin各自的高包封率，由於它們的疏水性，然而試圖將這些藥物共包封在一個單一載體上顯著降低了紫杉醇的包封率。PTX NPs與HA靶向的SLM NPs聯合使用具有最高的協同效應，有利於HA靶向和緩釋。SLM-NPs和靶向SLM-HA-NPs在60天內完全釋放藥物，考慮到藥物和聚合物組分的疏水-疏水相互作用，PTX-NPs的釋放時間更長(圖2C)。在MCF- 7細胞中，納米製劑的細胞毒性與遊離藥物相比增加了2倍，而SLM-HA-NP靶向製劑的細胞毒性增加了4倍(圖2D)。這種聯合治療，即使沒有優化化療藥物的共包封，例證了使用聚合納米載體的聯合治療的潛力。

圖2:紫杉醇和鹽堿黴素運載工具的比較。a) SLM-HA-NP的說明。在二十二烷基三甲基溴化銨(DMAB)的存在下，納米顆粒表麵帶正電。透明質酸的加入部分地中和了納米粒子的正電荷。b)納米顆粒的TEM成像，確認其大小和球形。c)體外藥物釋放研究。60天後SLM和PTX完全釋放。d)不同SLM和PTX配方(包括遊離藥物、納米封裝、靶向納米封裝以及雙負載靶向和非靶向納米顆粒)暴露48 h後的細胞毒性%。細胞毒性測定采用MTT法。改編自Muntimadugu et al. [18]

使用聚合納米顆粒進行癌症聯合治療的真正價值是可以評估的在活的有機體內使用疾病的相關模型。Shin等人進行的一項研究說明了一種基於聚合膠束的給藥方法，該方法使用了三種藥物。紫杉醇、17-AAG和雷帕黴素被偶聯到聚乙二醇聚乳酸(PLA)共聚物上。由於這三種藥物是疏水的，聚合膠束結合降低了治療的疏水性。本研究確定三合一加載法可以安全有效地將這些細胞毒性藥物運送到腫瘤部位。支持這一觀點的證據包括FVB白化小鼠對該藥物的高耐受性。本研究確定藥物的半衰期在1-15小時之間，說明藥物的分解是安全的在活的有機體內[24]．

在Wang等人的一項研究中，黃芩素(BCL)和紫杉醇(PTX)的前體藥物含有葉酸(FA)和透明質酸(HA)的雙靶向配體，被用於前體藥物為基礎的納米給藥係統(P-N-DDS)。本研究的結果見圖3。P-N-DDS結合了兩種聚合物-藥物偶聯物，每一種都攜帶一種藥物製劑(圖3A)。纈氨酸和賴氨酸被用作藥物與配體之間的連接，以獲得前藥。與聚乙二醇(PEG)相比，氨基酸連接劑的優點是鍵更弱，可以更快地釋放藥物。聚乙二醇的療效比單藥低。本研究采用納米沉澱法製備了具有BCL和PTX在PLGA聚合物基NP內芯的NPs。用透射電鏡對這些納米顆粒進行了表征(圖3B)。評估了聯合藥物治療的協同抗腫瘤效果在體外使用人類肺癌A549細胞(圖3C)和耐藥肺癌A549/PTX細胞(圖3D)。肺癌細胞上CD44/ CD168受體和葉酸受體的過表達為NP藥物的靶向釋放提供了機製，HA和FA分別與這些受體結合。在活的有機體內對A549/PTX耐藥人肺癌移植瘤小鼠進行了研究，以確定抗腫瘤效率和全身毒性。采用雙尾t檢驗或單向方差分析檢驗結果的統計學顯著性，P值小於0.05認為有統計學意義。

圖3:紫杉醇黃芩素複合納米製劑的合成、細胞毒性及對腫瘤體積的影響。a)靶向PTX-BCL NPs合成方法顯示使用HA和FA靶向配體，兩種藥物的包封率均超過86%。b) TEM成像得到的NP尺寸小於100 nm，有利於應用。聯合NPs對c) A549細胞和d)紫杉醇耐藥A549細胞的細胞毒性均高於單獨用藥和單獨用藥NPs。e)與無藥劑型或單藥劑型NPs相比，PTX-BCL NPs的腫瘤生長速率最低。在PTX-BCL NPs和遊離藥物PTX-BCL溶液中，PTX/BCL的比值為_ (w/w)。

PTX-BCL NPs的平均尺寸、PDI和zeta電位分別為91.8±2.3 nm、0.1±0.03和3.3±0.6 mV。PTX-BCL NPs中PTX和BCL的EE值分別為91%和88%。PDI表現出NPs的一致性，而正zeta電位允許增加停留時間;細胞滲透和NPs的內化。高EE值是需要的在體外細胞毒性和在活的有機體內抗腫瘤功效。體外細胞毒性測定采用MTT法。PTX-BCL NPs對A549細胞的細胞毒性強於其他NP製劑或遊離藥液(P<0.05)。PTX NPs和BCL NPs也表現出比PTX-BCL溶液更強的細胞毒性。兩種細胞的聯合治療結果在體外當PTX: BCL的比例為1:5和1:2時，PTX-BCL具有顯著的協同作用。比例為1:5在活的有機體內在PTX-BCL NPs中。在活的有機體內研究表明，PTX NPs比BCL NPs的細胞毒性更小，可能是由於BCL抑製了PTX MDR。PTX- bcl溶液和PTX- bcl NPs的抗腫瘤效果均優於單獨使用PTX(圖3E)。與遊離藥物溶液相比，NP製劑顯著抑製腫瘤生長。與遊離藥物溶液相比，負載藥物的NPs對腫瘤的抑製更成功。使用PTX-BCL NPs也可導致腫瘤消退。體重減輕被用作全身毒性的指標(數據未顯示)。使用PTX- bcl NPs沒有發現明顯的體重下降，而在PTX溶液和PTX- bcl溶液處理的標本中觀察到毒性。

該研究指出，未來的實驗將需要確定抗癌效果的最佳劑量和最小的全身毒性，以及將該程序應用於其他類型的癌症[14]。然而，必須考慮到使用帶正電的NPs。正zeta電位雖然在細胞膜穿透和藥物吸收中有用，但可能是危險的在活的有機體內[25]。由於其增強的細胞毒性特性，陽離子NPs目前沒有被FDA批準用於臨床使用。除了劑量和時間依賴性的溶血性貧血和肺副作用[25]外，陽離子NPs對細胞膜有已知的破壞作用。Zeta電位在±20 mV之間是可取的，並推斷NPs的電穩定性，而較小的Zeta電位可能導致NPs凝固和穩定性較差[25]。

結論

高分子納米載體與其他藥物傳遞方式(如自由藥物和結合藥物)相比具有一定的優勢。納米包埋提供了一種更有效和穩定的化療藥物遞送機製，特別是當這些藥物是疏水的。與脂質體和樹狀大分子等其他封裝方法相比，其製備粒徑小於200納米且表麵帶負電荷的聚合納米顆粒的能力更有利於作為載體。Wang等人的研究顯示，雙載顆粒比聯合遊離藥物溶液的療效高得多。[14]。通過控製顆粒的大小、電荷以及將靶向配體偶聯到顆粒上，可以製造出具有腫瘤靶點特異性的藥物。

在Muntimadugu等人[18]和Parhi等人[2]的研究中可以看到，在納米顆粒表麵添加靶向配體大大提高了藥物的給藥效率，與非靶向納米顆粒相比，其給藥效率提高了2倍。通過選擇將哪些配體合並到納米粒子中，研究人員可以創建一個定製的傳遞機製來匹配癌症類型，確保腫瘤細胞的特異性。這種更高的特異性，高血漿穩定性，更長的藥物釋放時間，以及逃避清除，提供了比單獨化療更好的治療方法。

未來的發展方向

聚合物納米顆粒已經創造了許多藥物載藥的替代方法，如上文所述。由於多種不同類型的生物聚合物的可用性，各種藥物可以裝載到納米顆粒中，然後有效地釋放到所需的靶點。最後，通過將高分子化合物與多種藥物加載到針對多種癌症特征的藥物中，可以發現更有效的治療方法。這些納米顆粒可以靶向地將藥物輸送到所需的位置。

雖然使用NPs的靶向治療在治療腫瘤疾病方麵很有前景，但由於癌細胞對細胞環境壓力的複雜適應，有一些後天的特征或特征可能會導致藥物隨著時間的推移而失效。短暫的臨床反應之後是疾病狀態的複發，這是由於靶向細胞的一種功能和隨後啟用另一種功能。Weinberg等人給出的一個例子是血管內皮生長因子(VEGF)受體靶向和抗血管生成藥物的療效。癌細胞可能會減少對一種適應機製的依賴，獲得一種新的特征，從而增加未來耐藥性的可能性。抑製血管生成已被證明可以減小腫瘤的大小，並導致癌細胞休眠，但結果是短暫的。腫瘤細胞的適應性，如侵襲和轉移可能被放大以響應抗血管生成[26]。Zhao等人[12]還表明，通過pH敏感的前藥，阿黴素和薑黃素雙載藥，使腫瘤細胞胞漿和細胞核內的藥物內容物釋放具有較高的載藥能力。席夫堿基連接劑在腫瘤的酸性環境中斷裂，使腫瘤細胞的靶向治療成為可能。上述研究以不同的方法靶向腫瘤細胞，但同樣努力實現藥物濃度的比例控製，以便通過協同藥物共傳遞對靶向腫瘤組織提供細胞毒性效應。生物聚合物可以以類似的方式用於實現針對不同癌症特征的多種藥物的控釋，從而實現有效的癌症治療。

未來將NP成功用於治療癌症取決於對遺傳因素的理解，如自發和誘導突變(如病毒相關的癌症)、隨後的DNA校對和凋亡信號通路、表觀遺傳標記、微rna、與化療藥物聯合使用的抗體治療，以及在腫瘤疾病的不同階段體內不同細胞類型的異型相互作用。隨著研究的發展和檢測方法的改變，正常細胞和癌細胞之間的表型差異以及癌症標誌性特征的使用將繼續帶來更多的問題和答案。

聚合物納米顆粒是納米醫學研究最多的有機策略之一，特別是在癌症聯合治療方麵。人們對聚合納米顆粒的巨大興趣在於它可能帶來現代個性化癌症藥物的革命。為了確定理想的聚合物納米平台，以便更有效和有針對性地給藥，顆粒尺寸、形態、聚合物材料的選擇和處理技術都將是主要的研究領域。聚合納米顆粒的應用包括通過藥物或前藥物的結合和包埋、刺激反應係統、成像造影劑和治療等技術的藥物遞送。生產規模擴大和定義不清的問題，監管方麵的考慮仍然是聚合物納米顆粒臨床開發的主要挑戰。然而，隨著學術界和產業界加強合作，從過去的監管成功中學習和發展更好在體外而且在活的有機體內模型在該領域的持續成功是有保證的。

確認

作者感謝國家癌症研究所的資助，該研究所是國家衛生研究院的一部分(獎項# 4R00CA153948)。

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引用:Gad A, Kydd J, Piel B, Rai P(2016)使用聚合納米顆粒介導的聯合化療靶向癌症。納米外科2(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-3206.116

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收到日期:2016年6月1日

接受日期:2016年6月28日

發表日期:2016年7月4日