摘要

目的:磁熱療法(MHT)是一種利用交變磁場(AMF)下磁性納米顆粒(MNPs)溫度升高的癌症治療策略。血管幹擾劑(VDAs)選擇性地損傷腫瘤血管內皮細胞，引起腫瘤血流減少和腫瘤細胞壞死。本研究的目的是通過磁粒子成像(MPI)定量評價腫瘤對MHT聯合VDA (MHT+VDA)和單獨MHT的早期反應。

材料與方法:結腸26細胞(1 × 10⁶細胞)被移植到8周大的雄性BALB/c小鼠的背部。當腫瘤體積達到約100mm時^3.將小鼠分為MHT+VDA組(n=12)和MHT組(n=11)。在MHT+VDA組中，VDA (Trisenox^®)以4 mg/kg的單劑量腹腔注射。注射VDA兩小時後，MNPs (Resovist^®將鐵(Fe)濃度為250 mM (14.0 mg Fe/mL)的鐵(Fe)直接注射到腫瘤中，使用AMF(頻率:600 kHz，峰值振幅:3.5 kA/m)進行MHT 20分鍾。MHT組僅行MHT。在兩組中，MPI圖像都是在MHT前、MHT後以及MHT後1、3、7和14天使用我們的MPI掃描儀獲得的。在MPI研究結束後，我們在MPI圖像中對腫瘤繪製感興趣區域(ROI)，取提取腫瘤輪廓的閾值為ROI內最大MPI值(像素值)的40%，計算出MPI的平均值、最大值和總值，並計算出像素數。我們還測量了由(V - V)定義的相對腫瘤體積生長(RTVG)₀) / V₀第五,₀V分別為MHT前後的腫瘤體積。

結果:MHT+VDA組在MHT後1、2天的RTVG值明顯低於MHT組。MHT+VDA組的MPI平均值和最大值在MHT後3、7天均顯著高於MHT組，提示使用VDA後腫瘤中MNPs的滯留明顯增強。

結論:我們的研究結果表明，VDA有助於增強注射VDA後早期MHT的治療效果，並有助於增強MNPs在腫瘤中的滯留，這將有助於MHT的重複應用。我們的結果還表明，MPI有助於定量評估腫瘤對治療藥物(如VDA)的反應。

關鍵字

磁性粒子成像;磁高熱;血管中斷治療;腫瘤的老鼠;腫瘤早期響應

簡介

血管阻斷劑(VDAs)的使用是針對實體瘤[1]已建立的腫瘤血管的治療方法之一。VDAs有兩類，即小管蛋白結合VDAs和類黃酮VDAs[1]。微管蛋白結合VDAs選擇性地破壞增殖的腫瘤血管內皮細胞骨架。黃酮VDAs誘導腫瘤血管內皮細胞凋亡。三氧化二砷作為一種治療急性早幼粒細胞白血病[2]的有效藥物已在臨床上應用。已有報道稱，三氧化二砷作為小管蛋白結合的VDA[3]對實體腫瘤具有抗血管作用，誘導腫瘤[4]血管關閉和壞死。

熱療是癌症治療的方法之一，它是基於癌細胞對熱比正常組織更敏感這一事實。在臨床環境中最常用的加熱方法是使用射頻(RF)電場[5]的電容加熱。熱療的治療效果取決於溫度和加熱時間。高溫療法殺死細胞的機製與激活免疫係統[6]有關，在高於42.5°C的溫度下，高溫療法的效果顯著增強。溫度每升高1℃，加熱時間可縮短，以達到相同的細胞殺傷效果[7]。熱療可與放療、化療和/或免疫治療相結合，提高治療效果[8-10]。最近，熱療聯合VDA被引入[11]，有報道稱三氧化二砷可以提高腫瘤的熱敏感性，熱誘導的腫瘤生長延緩[11]。

磁熱療(MHT)是一種熱療方法，它利用磁性納米顆粒(MNPs)在交變磁場(AMF)下的溫度升高。當暴露於AMF[12]時，MNPs通過遲滯損失和/或由於Nѐel和布朗弛豫而產生的弛豫損失產生熱量。雖然傳統的熱療法如rf -電容加熱[5]不僅會損傷癌細胞，還會損傷正常組織，但MHT可以選擇性地加熱腫瘤細胞而不損傷正常組織[13]。為了增強MHT的治療效果，有必要將盡可能多的MNPs遞送和積累到腫瘤組織[12]。

磁粒子成像(MPI)是2005年[14]引入的一種成像方式。MPI利用MNPs對外部振蕩磁場的非線性響應，能夠成像超順磁性氧化鐵等MNPs的空間分布，具有高靈敏度和高空間分辨率[14]。

本研究的目的是定量評估腫瘤對MHT聯合VDA的早期反應，並將其與MPI單獨MHT的早期反應進行比較。

材料和方法

磁粒子成像係統

我們的MPI係統的細節在我們之前的報告中有描述[15-17]。簡單地說，驅動磁場是通過一個激勵線圈(電磁線圈長100mm，內徑80mm，外徑110mm)產生的。交流電源由可編程電源(EC1000S, NF Co.，橫濱，日本)提供給勵磁線圈，並使用數字函數發生器(DF1906, NF Co.，橫濱，日本)產生的正弦波進行控製。驅動磁場的頻率和峰值強度分別為400hz和20mt，[15]。由MNPs產生的信號由梯度儀線圈(長50mm，內徑35mm，外徑40mm)接收，並使用前置放大器(T-AMP03HC, Turtle工業公司，Ibaragi, Japan)和鎖相放大器(LI5640, NF公司，Yokohama, Japan)提取三次諧波信號。鎖定放大器的輸出通過連接到多功能數據采集設備(USB-6212, National Instruments Co.， TX, USA)的通用串行總線端口的個人計算機轉換為數字數據。采樣時間為10 msec。當使用梯度儀線圈測量信號時，樣品被放置在距離梯度儀線圈中心12.5毫米(即線圈長度的四分之一)的地方，線圈(包括樣品)被移動，使樣品的中心與無電場線的位置一致。選擇磁場是由兩個相對的釹磁鐵(Neomax Engineering Co.，群馬市，日本)產生的。在兩塊釹磁體的中心可產生無場線。

為了獲取用於圖像重建的投影數據，使用xyz軸旋轉台(HPS80-50X-M5, Sigma Koki公司，東京，日本)，在接收線圈中的樣本以5°的步長自動繞z軸旋轉180°以上，並以1 mm的步長在x方向上從- 16mm平移到16mm，使用LabVIEW (National Instruments Co.， TX, USA)控製。數據采集耗時約12分鍾，每個投影數據集通過線性插值轉化為64個bin。接收線圈的不均勻靈敏度和饋通幹擾都使用[16]中描述的方法進行了校正。利用最大似然-期望最大化(ML-EM)算法對投影數據進行15次迭代重建橫向圖像，假設MNPs的初始濃度是均勻的[15,17]。在本研究中，MPI值定義為由三次諧波信號重建的橫向MPI圖像的像素值。

磁熱療設備

我們的MHT裝置的細節在我們之前的報告[18]中有描述。簡而言之，產生AMF的線圈由19圈(直徑6.5 cm，長10 cm)銅管(直徑5mm)組成，通過水冷卻，以確保溫度恒定和阻抗恒定。線圈連接到高頻電源(T162-5723BHE, Thamway Co.， Ltd, Shizuoka, Japan)和手動匹配單元(T020-5723AHE, Thamway Co.， Ltd, Shizuoka, Japan)。在線圈中產生的AMF的峰值振幅可以通過改變電源的輸出來控製。

動物與腫瘤模型

所有動物實驗都得到了大阪大學醫學院動物倫理委員會的批準。7周齡雄性BALB/c小鼠購自Charles River Laboratories Japan, Inc. (Yokohama, Japan)，實驗前1周適應飼養環境。這些動物可以自由獲得食物和水，並被保存在標準的實驗室條件下，室溫23°C，濕度約50%。

結腸-26(一種來源於直腸癌的小鼠細胞係)細胞(日本Ibaragi Riken生物資源中心)在rmii -1640培養基(Mediatech Inc.， VA, USA)中培養，添加10%胎牛血清(FBS) (Biowest, Nuaillé， France)和1%青黴素-鏈黴素(Nacalai Tesque Inc.， Kyoto, Japan)。所有培養物均在含5% CO的潮濕氣氛中培養₂在37°C。細胞用0.25%胰蛋白酶在乙二胺四乙酸(EDTA)中胰蛋白酶化(Nacalai Tesque Inc.，京都，日本)，並在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中以1 × 10重懸⁶細胞/ 100µL。

細胞(1 × 10⁶細胞)被移植到8周大小鼠的背部在同一天和相同的條件下。植入過程中，小鼠腹腔注射0.012 mL/g體重(BW)(稀釋10倍)的戊巴比妥鈉(Somnopentyl, kyyoritsu Seiyaku Co.， Tokyo, Japan)麻醉。

血管破壞劑

在本研究中，三氧化二砷(Trisenox^®，日本新yaku株式會社，京都，日本)被用作VDA。在研究VDA的作用時，小鼠腹腔內注射Trisenox^®單次劑量為4毫克/公斤體重。

磁性納米顆粒

在這項研究中，Resovist^®(FUJIFILM RI Pharma Co.， Ltd, Tokyo, Japan)被用作MNPs的來源，因為它在日本已被批準用於臨床。Resovist^®由MNPs(磁鐵礦，γ-Fe)組成₂O_3.)塗上羧基葡聚糖。它是一種用於磁共振成像(MRI)的器官特異性造影劑，特別用於檢測肝細胞癌和肝轉移[18]。根據Biederer et al. [19]， Resovist的粒徑的均值和標準差^®分別為15.2 nm和3.21 nm。

腫瘤血流測量

使用激光多普勒流量計(FLO-N1, omegwave Inc.， Tokyo, Japan)測量腫瘤血流。測量腫瘤血流時，每隻荷瘤小鼠在麻醉下用手術膠布固定在一塊板上，並在腫瘤表麵上方約5mm處放置探針。在腹腔內注射VDA (n=4)或PBS (n=3)前10 min開始連續記錄，以獲得基線血流量，持續2小時。

研究協議

圖1顯示了本研究數據采集的時間安排。當腫瘤體積增長到約100mm時^3.，小鼠被分為兩組。一組為MHT聯合VDA治療組(MHT+VDA組，n=12)，另一組為MHT單獨治療組(MHT組，n=11)。為了進行比較，我們還使用無MHT和VDA小鼠的數據作為對照組(對照組，n=9)。在MHT+VDA組，VDA以單劑量4 mg/kg BW腹腔注射。注射VDA兩小時後，Resovist^®麻醉下直接注射鐵(Fe)濃度為250 mM (14.0 mg Fe/mL)的PBS稀釋原液0.2 mL。注射Resovist 15分鍾後^®，每個鼠標被放置在支架和設置在線圈產生AMF。應用頻率為600 kHz、峰值振幅為3.5 kA/m[18]的AMF進行MHT，持續20分鍾。在MHT組中，隻進行MHT，不注射VDA。

圖1:本研究中數據采集的時間安排。VDA:血管幹擾劑，MNPs:磁性納米顆粒，MPI:磁性顆粒成像，CT: x射線計算機斷層掃描，MHT:磁性熱療。注意我們使用了三氧化二砷(Trisenox)^®)作為VDA，並注射到小鼠腹腔內，而我們使用的是Resovist^®作為MNPs的來源，並直接注射到腫瘤中。

每隻荷瘤小鼠使用我們的MPI掃描儀[15]掃描6次;在MHT前、MHT後以及MHT後1,3、7和14天(圖1)。MPI研究結束後，使用4排多層CT掃描儀(Asteion，東芝醫療係統公司，日本櫪木市)獲得x射線CT圖像，管電壓為120 kV，管電流為210 mA，切片厚度為0.5 mm。MPI圖像與x射線CT圖像共配準，確定ressovist的空間分布^®在荷瘤小鼠中使用[20]中描述的方法。需要注意的是，第一次MPI研究後的x射線CT圖像被第二次MPI研究後獲得的x射線CT圖像所取代。

組織學研究

除了上述研究外，我們還購買了小鼠進行組織學研究，並以上述相同的方式植入結腸-26細胞。處死荷瘤小鼠，在MHT後立即切除腫瘤，在MHT後3、7、14天切除腫瘤(各3隻)。腫瘤組織固定在7.5%甲醛中性緩衝溶液中(Sigma-Aldrich Japan Co.， Tokyo, Japan)，脫水，石蠟包埋。然後在顯微鏡上以3 μm厚度切片，用蘇木精和伊紅(H&E)染色。組織學圖像由顯微鏡(ECLIPSE80i，尼康有限公司，東京，日本)在20倍倍率下和成像軟件(nises - elements D，尼康有限公司，東京，日本)獲得。

數據分析

每天用卡尺測量所有小鼠的腫瘤尺寸，直到MHT後14天。腫瘤體積(V)由V = (π/6) × Lx × Ly × Lz計算，其中Lx、Ly和Lz分別代表垂直直徑、水平直徑和高度，單位為mm。相對腫瘤體積生長(RTVG)由(V - V)計算₀) / V₀第五,₀為MHT前的腫瘤體積。本研究以RTVG值作為MHT+VDA或MHT治療效果的指標。

在MPI研究結束後，我們在MPI圖像中對腫瘤繪製感興趣區域(ROI)，取提取腫瘤輪廓的閾值為ROI內最大MPI值的40%，計算出該ROI內的平均、最大值和總MPI值以及像素數。總MPI值等於平均MPI值與像素數的乘積。

統計分析

腫瘤血流、RTVG值、MPI平均值、最大值、總值及ROI內像素數用均值±標準差(SE)表示。三組間比較采用單因素方差分析(ANOVA)，采用Tukey多重比較檢驗確定差異是否有統計學意義。兩組間比較采用Student 's t檢驗或Welch 's t檢驗(雙尾)。P值小於0.05被認為有統計學意義。

結果

圖2為注射了VDA(●，n=4)和PBS(■，n=3)的小鼠，用激光多普勒流量計測量腫瘤血流的時間曆程。在注射PBS的小鼠中，腫瘤血流量在大約10分鍾時略有增加，在大約30分鍾時趨於平穩。然後逐漸減少到70分鍾，此後趨於穩定。在注射了VDA的小鼠中，腫瘤血流減少到大約30分鍾，然後在注射VDA約100分鍾後逐漸增加到初始血流水平。注射VDA或PBS後15 ~ 50 min，注射VDA的小鼠腫瘤血流明顯低於注射PBS的小鼠。

圖2:用激光多普勒流量計測量注射VDA(●，n=4)和磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)(■，n=3)小鼠的腫瘤血流時間曆程。注射VDA或PBS後5 ~ 120 min的血流值按注射前10 min的平均血流值歸一化。*: P < 0.05。

圖3顯示了MHT+VDA(●，n=12)、MHT(■，n=11)和對照組(▲，n=9)中RTVG值的時間曆程。MHT+VDA組在MHT後1、2天的RTVG值明顯低於MHT組。MHT+VDA組在MHT後2 ~ 4 d的RTVG值也明顯低於對照組。

圖3:MHT+VDA組(●，n=12)、MHT組(■，n=11)和對照組(▲，n=9)相對腫瘤體積生長(RTVG)值的時間曆程。MHT+VDA組和MHT組分別給予MHT聯合VDA和單獨MHT治療，對照組不給予MHT和VDA治療。*: MHT+VDA與MHT組間P<0.05， #: MHT+VDA與對照組間P<0.05。

圖4顯示了MHT發生前(a)、MHT發生後(b)、MHT發生後1天(c)、3天(d)、7天(e)、14天(f)的MPI圖像疊加在x射線CT圖像上。上下麵板分別為MHT+VDA組和MHT組的圖像。如圖4所示，兩組MPI值隨時間的推移呈下降趨勢，MNPs的空間分布也發生變化。目測證實MHT+VDA組MPI值在MHT後1 ~ 14天有高於MHT組的趨勢。

圖4:MPI圖像疊加在MHT+VDA組(上麵板)和MHT組(下麵板)的x射線CT圖像上(一)，緊接著MHT(b)， 1天(c), 3天(d)、MHT後7天(e)和14天(f)．比例尺= 10毫米。

圖5顯示了平均MPI值(a)、最大MPI值(b)、ROI內像素數(c)和總MPI值(d)的時間變化。閉條和開條分別表示MHT+VDA組(n=12)和MHT組(n=11)的MPI值。MHT+VDA組在MHT後3、7 d MPI平均值和最大值均顯著高於MHT組。MHT+VDA組的MPI平均值和最大值在MHT後14天也有高於MHT組的趨勢。在這些情況下，MPI平均值和最大值的P值分別為0.065和0.075。雖然兩組ROI內像素數隨時間有增加的趨勢，且MHT+VDA組MPI總值在MHT後3 ~ 14天有高於MHT組的趨勢，但由於數據散射較大，未達到統計學意義。

圖5:平均MPI值的時間變化(一)，最大MPI值(b)，感興趣區域內的像素數(ROI)(c)，和總MPI值(d)．閉條和開條分別代表MHT+VDA (n=12)和MHT組(n=11)的情況。每個柱和誤差柱分別代表平均值和標準誤差。MHT後的緊接值，以及MHT後1、3、7和14天的值由MHT前的緊接值歸一化。*: P<0.05， #: P=0.065， +: P=0.075。

圖6顯示了MHT+VDA組(左列)和MHT組(右列)在MHT後(上行)、MHT後3天(第二行)、7天(第三行)和MHT後14天(下行)的典型H&E染色圖像。如圖6所示，在所有病例中，MHT+VDA組壞死麵積(N表示)均大於MHT組。

圖6:MHT+VDA組(左列)和MHT組(右列)在MHT後(上行)、MHT後3天(第二行)、第7天(第三行)、MHT後14天(下行)的蘇木精和伊紅染色圖像。放大,X20的。N:壞死區，V:存活區。比例尺= 100µm。

討論

在本研究中，我們通過MPI定量評估荷瘤小鼠腫瘤中MNPs的時間變化，研究了MHT+VDA與單獨MHT的腫瘤反應。我們還從RTVG的角度研究了VDA對MHT的協同作用。如前所述，我們使用Trisenox^®VDA和Resovist的劑量為4 mg/kg BW^®以250 mM的鐵濃度作為MNPs的來源。在這項研究中，我們注射了Trisenox^®在每個荷瘤小鼠腹腔內隻注射一次，而我們注射了Resovist^®直接進入腫瘤，每隻老鼠隻進行一次MHT。這主要是因為本研究的目的是定量評價腫瘤對MHT+VDA與MPI單獨對MHT的反應，而不是尋找一種增強MHT治療效果的方法。

如圖3所示，MHT+VDA組的RTVG值在MHT後1、2天顯著低於MHT組。MHT後2 ~ 4天，RTVG值明顯低於對照組。然而，MHT組與對照組之間的RTVG值無顯著差異。在我們以往的研究[20,21]中，當與本研究相同頻率和峰值振幅的AMF應用於注射了250 mM Resovist的腫瘤^®20分鍾後，腫瘤內溫度上升到41℃左右。據報道，約40°C的輕度高溫降低細胞毒性和內質網(ER)應激的誘導，並保護細胞免受內質網應激誘導的細胞凋亡[22]。相比之下，三氧化二砷在低至41.5°C[11]時，有助於降低腫瘤血液灌注和抑製散熱，可提高腫瘤的熱敏性。因此，我們可以預期VDA在與MHT聯合使用時在輕度熱療中具有協同作用。

在我們的組織學研究中，MHT+VDA組的壞死麵積比MHT組大(圖6)，說明VDA有助於增強腫瘤的壞死。因此，我們的結果(圖6)表明，MHT聯合VDA在延緩腫瘤生長方麵比單獨MHT更有效。雖然從腫瘤體積增長的角度觀察到VDA的治療效果，但這種效果僅限於注射VDA後的早期階段，在MHT後3天或更長時間消失(圖3)。VDA可誘導異常外周血血管的破壞和腫瘤[1]的中央壞死。正如Tozer等人[23]所描述的，VDAs的血管效應的一個共同特征是保留外周邊緣的腫瘤細胞;這個區域的腫瘤細胞存活和增殖是因為它們從周圍正常組織中獲得氧氣和營養。VDA的這一特征似乎是VDA對腫瘤體積生長的影響僅限於注射VDA後的早期的主要原因(圖3)。

如圖2所示，在注射VDA或PBS 15 ~ 50 min後，注射VDA小鼠的腫瘤血流量較注射PBS小鼠明顯減少。但在注射VDA約2小時後，腫瘤血流恢複到初始血流水平。在本研究中，MHT是在注射VDA 2小時15分鍾後開始的(圖1)。因此，如圖2所示的結果表明，在MHT過程中，VDA對腫瘤血液灌注幾乎沒有影響。這也可能是VDA對腫瘤體積生長的影響僅限於注射VDA後的早期的原因之一(圖3)。為了增強VDA的協同作用，可能需要縮短VDA注射時間與MHT開始時間之間的時間間隔。除了注射VDA的時機外，腫瘤血流的減少和腫瘤內壞死的誘導還取決於注射VDA[24]的劑量。如果我們使用Trisenox®的劑量高於本研究采用的劑量(4 mg/kg BW)和/或注射多劑量的Trisenox®，VDA的治療效果可能高於本研究。然而，已有研究表明，注射高劑量三氧化二砷可對心、肺、脾、肝、腎或腦[25]產生全身性副作用。另外，抑製一氧化氮合酶(NOS)可誘導腫瘤血流[26]減少，增強VDA[27]對腫瘤血管的損傷作用。因此，聯合使用三氧化二砷和NOS抑製劑可能比使用大劑量三氧化二砷更有效地提高治療效果。這些研究目前仍在進行中。

在x線CT圖像上疊加MPI圖像有助於可視化腫瘤內MNPs的時間變化(圖4)。如圖4所示，在MHT+VDA組和MHT組中，MPI像素值均有下降趨勢，MNPs的空間分布也隨時間發生變化。此外，MHT+VDA組的MPI像素值有高於MHT組的趨勢。為了定量評估腫瘤中MNPs的時間變化，我們計算了MPI的平均值、最大值和總值，以及MPI圖像中在MHT前、MHT後和MHT後1、3、7和14天繪製在腫瘤上的ROI內的像素數(圖5)。我們之前報道了平均MPI值與Resovist鐵濃度之間的良好線性相關性^®在幻影研究中[20]。從這一發現中可以看出，平均MPI值的變化與每體素中MNPs數量的變化相對應，總MPI值的變化與腫瘤所選切片中MNPs總量的變化相對應，而像素數的變化則與MNPs分布區域的變化相對應。如圖5所示，MHT+VDA組MPI平均值和最大值在MHT後3、7天顯著高於MHT組，MHT+VDA組MPI總值在MHT後3 ~ 14天有高於MHT組的趨勢。這些結果表明，當使用VDA時，直接注入腫瘤的MNPs被限製在腫瘤內，在MHT後3 ~ 7天，由於VDA對血管的破壞作用，它們在腫瘤內的分散受到抑製。VDA顯著增強了MNPs在腫瘤中的保留(圖5)，這一事實在考慮MHT的重複應用以增強其治療效果時是有用的。

如前所述，我們證明MPI允許我們使用ROI內的MPI平均值和最大值等值來定量評估腫瘤對MHT或MHT+VDA的反應(圖5)。據我們所知，這是第一份顯示MPI有助於評估腫瘤對VDA等治療藥物的反應的報告。我們此前報道MPI平均值與RTVG值呈顯著負相關，可用於預測MHT的治療效果和治療計劃[20,21]。我們相信MPI也可以應用於MHT+VDA的療效預測和治療計劃。

其他評估腫瘤對VDA早期反應的方法有正電子發射斷層掃描(PET)和動態對比增強MRI (DCE-MRI)[28,29]。Guo等人[28]報道了放射示蹤劑靜脈注射後1 ~ 3天注射VDA後，PET檢測的腫瘤中放射示蹤劑的滯留明顯增強。Gao等人[29]報道，DCE-MRI檢測的腫瘤中釓二乙烯三胺五乙酸(Gd-DTPA)的滯留在靜脈注射Gd-DTPA 6 ~ 24小時後，由於注射VDA而明顯增強。在本研究中，如前所述，MNPs直接注射到腫瘤中，在MHT後3天注射VDA後，腫瘤中MNPs的滯留明顯增強，並持續到MHT後至少7天(圖5a和5b)。我們的結果與Guo等人[28]或Gao等人[29]的結果存在差異，可能主要是由於藥物的注射途徑和/或藥物與腫瘤細胞的親和力不同。靜脈注射MNPs時，其清除腫瘤的速度可能比直接注射時要快。造成上述差異的原因還有待進一步研究。

結論

我們證明，注射VDA後，早期腫瘤血流量減少，腫瘤體積生長延緩。我們還證實，在MHT後3 - 7天，VDA增強了腫瘤中MNPs的滯留。這些結果表明，VDA在反複應用時將有助於增強MHT的治療效果。我們的結果還表明，MPI有助於定量評估腫瘤對治療藥物(如VDA)的反應。

確認

本研究得到日本科學促進會(JSPS)科學研究資助基金(資助號:25282131)的資助。作者非常感謝大阪大學的Masato Ohmi教授在使用激光多普勒流量計測量腫瘤血流方麵的幫助。

感興趣的宣言

作者沒有報告任何利益衝突。

參考文獻

1. Siemann DW(2011)腫瘤血管係統的獨特特征及其由腫瘤血管幹擾劑選擇性破壞的臨床前證據。癌症治療Rev 37: 63-74。［Ref。］
2. 王誌剛，王誌剛，王誌剛等。(1998)三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病後完全緩解。中華醫學雜誌339:1341-1348。［Ref。］
3. 李永明，Broome JD(1999)砷靶向小管蛋白誘導髓係白血病細胞凋亡。巨蟹座Res 59: 776-780。［Ref。］
4. Lew YS, Brown SL, Griffin RJ, Song CW, Kim JH(1999)三氧化二砷通過血管關閉引起小鼠實體腫瘤的選擇性壞死。巨蟹座版59:6033-6037。［Ref。］
5. Abe M, Hiraoka M, Takahashi M, Egawa S, Matsuda C, et al.(1986)使用8 mhz射頻電容加熱裝置(Thermotron RF-8)結合放射治療癌症的熱療多機構研究。癌症58:1589 - 1595。［Ref。］
6. Ito A, Honda H, Kobayashi T(2006)基於使用磁鐵礦納米顆粒的細胞內熱療的癌症免疫治療:帶有熱休克蛋白表達的“熱控製壞死”的新概念。Cancer Immunol Immunother 55: 320-328。［Ref。］
7. van der Zee J(2002)加熱病人:一種有前途的方法?Ann Oncol 13: 1173-1184。［Ref。］
8. Overgaard J(1980)在體內對實驗性腫瘤及其周圍正常組織同時和連續的熱療和放療。國際放射腫瘤學雜誌6:1507-1517。［Ref。］
9. Haas GP, Klugo RC, hezel FW, Barton EE, Cerny JC(1984)熱療和化療對小鼠傳統細胞癌的協同作用。中華泌尿學雜誌32(5):528 - 533。［Ref。］
10. Matsumoto K, Yamamoto N, Hagiwara S, Saito M, Furne H，等(2011)鱗狀細胞癌的熱療和樹突狀細胞免疫治療的優化。Oncol Rep 25: 1525-1532。［Ref。］
11. Griffin RJ, Lee AH, Rood KL, Stewart MJ, Lyons JC等(2000)三氧化二砷作為抗血管和熱敏劑在實體腫瘤中的應用。瘤2:555 - 560。［Ref。］
12. Kumar CS, Mohammad F(2011)用於熱療和可控藥物輸送的磁性納米材料。Adv Drug delivery Rev 63: 789-808。［Ref。］
13. Petryk AA, Giustini AJ, Gottesman RE, Trembly BS, Hoopes PJ(2013)磁性納米顆粒與微波熱療癌症治療方法及治療效果的比較。國際熱療雜誌29:819-827。［Ref。］
14. Gleich B, Weizenecker J(2005)利用磁粒子成像非線性響應的層析成像。自然435:1214 - 1217。［Ref。］
15. Murase K, Hiratsuka S, Song R, Takeuchi Y(2014)使用釹磁體和梯度儀的磁粒子成像係統的開發。應用物理學報53:067001。［Ref。］
16. Murase K, Banura N, Mimura A, Nishimoto K(2015)磁粒子成像中接收線圈不均勻靈敏度的簡單實用修正方法。應用物理學報54:038001。［Ref。］
17. Murase K, Song R, Hiratsuka S(2014)血液凝固磁顆粒成像。應用物理學報104:252409。［Ref。］
18. Murase K, Oonoki J, Takata H, Song R, Angraini A等。(2011)超順磁性氧化鐵納米顆粒的磁熱模擬與實驗研究。放射物理技術4:194-202。［Ref。］
19. Biederer S, Knopp T, Sattel TF, Ludtke-Buzug K, Gleich B，等(2009)超順磁性納米顆粒磁化響應譜用於磁顆粒成像。J物理D:應用物理42:205007。［Ref。］
20. Murase K, Aoki M, Banura N, Nishimoto K, Mimura A，等(2015)磁粒子成像在預測磁熱治療效果中的作用。醫學影像雜誌5:85-99。［Ref。］
21. Kuboyabu T, Yabata I, Aoki M, Banura N, Nishimoto K，等(2016)磁性粒子成像在磁熱治療中的應用:磁性納米顆粒在瘤內分布和時間變化的可視化和量化在活的有機體內．開放醫學影像雜誌6:1-15。［Ref。］
22. Bettaieb A, averil - bates DA(2015)在40°C的溫和溫度下誘導的熱耐受性可緩解熱衝擊誘導的HeLa細胞內質網應激和凋亡。生物化學生物物理學報1853:52-62。［Ref。］
23. Tozer GM, Kanthou C, Baguley BC(2005)破壞腫瘤血管。癌症雜誌5:423-435。［Ref。］
24. hine - peralta A, Sukhatme V, Regan M, Signoretti S，劉誌傑等(2006)三氧化二砷和射頻消融改善三種動物模型的腫瘤破壞。放射學240:82 - 89。［Ref。］
25. 沈振英，張勇，陳建勇，陳明明，沈軍，等(2004)瘤內注射砷增強人食管癌異種移植細胞的抗腫瘤作用。Oncol Rep 11: 155-159。［Ref。］
26. Kusakabe Y, Miyazaki S, Tachibana, Matsuura R, Matsuura N, et al.(2009)開發一種使用動態對比增強計算機斷層掃描定量監測抑製一氧化氮合酶對腫瘤血管活性影響的方法。中華醫學工程雜誌33:460-469。［Ref。］
27. Tozer GM, Prise VE, Lewis G, Xie S, Wilson L，等(2009)在臨床相關劑量抑製一氧化氮合酶增強combretastatin A-4 3-O-phosphate對腫瘤血管的損傷作用。臨床癌症雜誌第15期:3781-3790。［Ref。］
28. 郭楠，張芳，張旭，郭娟，郎玲，等。(2015)動態PET定量評價腫瘤對血管阻斷劑的早期反應。Mol Imaging Biol 17: 865-873。［Ref。］
29. 高敏，姚寧，黃東，蔣晨，馮燕，等(2015)血管阻斷劑CA4P對小分子藥物對H22肝腫瘤模型的誘捕作用:在活的有機體內磁共振成像和死後電感耦合等離子體原子發射光譜。J藥物靶標23:436-443。［Ref。］

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Kuboyabu T, Yamawaki M, Aoki M, Ohki A, Murase K(2016)利用磁粒子成像定量評價腫瘤對磁熱聯合血管阻斷治療的早期反應。納米外科2(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-3206.114

版權:©2016 Kuboyabu T，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2016年5月17日

接受日期:2016年6月3日

發表日期:08年6月2016年