納米醫學與納米外科學

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功能量子點有望用於癌症診斷和治療

Dongxiu他1、2 #丹霞王2 #中國企業全2Cui-yun餘1、2、*

1湖南省分子靶點新藥研究協同創新中心，衡陽421001
 2華南大學藥學係藥理學研究所，衡陽421001
 ＃同樣的貢獻

*通訊作者:於春春，湖南省分子靶向新藥研究協同創新中心，衡陽421001，電話:+86 734 8282614;傳真:+86 734 8282914;電子郵件:yucuiyunusc@aliyun.com;yucuiyunusc@hotmail.com

摘要

功能性納米顆粒被認為具有作為新型分子探針的潛力，用於腫瘤成像和靶向傳遞，在癌症診斷和治療中發揮著關鍵作用。介紹了功能量子點(Functional quantum dots, QDs)，它與多種靶向配體或抗癌藥物/基因結合，同時形成癌症圖像，通過選擇性結合癌細胞和組織表麵過表達的受體來治療癌症。本文綜述了功能量子點的製備及其在癌症診斷和治療中的應用方麵取得的一係列重要進展。

關鍵字

功能量子點;製造;應用程序;癌症診斷;癌症治療

簡介

癌症的診斷和治療仍然是生物醫學技術麵臨的主要挑戰。隨著技術的發展，使得分子探針和治療藥物能夠進入細胞和細胞間隔，細胞水平的癌症診斷和治療將得到極大的改善。功能納米顆粒是21世紀的前沿材料之一，被認為具有作為新型分子探針的潛力，用於成像和靶向傳遞，在生物醫學中發揮著關鍵作用。使用功能性納米顆粒的一個主要優點是可以以非常可預測的方式控製和調整性能，以滿足特定應用的需要。近年來，功能性納米顆粒[1]在生物醫學領域的應用受到廣泛關注，特別是在腫瘤診斷和治療領域的應用[2-5]。

量子點是半導體無機非材料，範圍為1-10納米。含有元素周期表中II-IV族(如CdSe、CdTe、CdS和ZnSe)或III-V族(如InP和InAs)元素的量子點，由於其獨特的優勢，如激發光譜寬、光致發光帶窄且對稱、雙光子吸收橫切麵積大、吸收和光致發光光譜大小可調、優異的光穩定性、高量子產率、並在表麵改性[3]的多功能性。量子點最初被用於癌細胞成像。此外，量子點為設計具有成像和藥物傳遞載體[4]的多功能納米顆粒提供了一種通用的納米尺度支架。因此，與多種靶向配體或抗癌藥物/基因結合的量子點，可以同時實現癌症圖像，通過選擇性結合癌細胞和組織表麵過表達的受體進行癌症治療，具有顯著提高熒光成像和靶向傳遞效率的潛力[6-7]。本文就功能量子點的製備及其在癌症圖像和癌症治療中的應用進展作一綜述。

功能量子點的製備

雖然功能性量子點作為造影劑或藥物傳遞載體給我們帶來了很多好處，但它的製備仍然是一個很大的挑戰，因為一個理想的造影劑或藥物傳遞載體必須滿足提高顯像或療效的需要，同時減少意想不到的嚴重副作用。此外，為了在特定癌症成像或靶標傳遞過程中收集更多的信息，量子點必須與具有識別靶標能力的分子耦合。量子點表麵化學修飾是生物醫學應用的必要條件。這些表麵修飾還可以減少非特異性結合，有助於防止聚集，並對實現特異性目標成像和傳遞至關重要。然而，它們往往降低了量子點的熒光量子產率。

最近的一些研究已經討論了功能量子點的合成以及生物醫學成像和靶向遞送應用[8-10]。在設計用於癌症成像(診斷)和靶向傳遞(癌症治療)的理想功能量子點時，有許多參數需要考慮，可以選擇幾種製備方法(圖1)。主要參數如下:i)毒性;Ii)熒光特性，包括其量子產率、吸收截麵、壽命、電阻;iii)能夠在不丟失量子點熒光的情況下修改其表麵化學性質;四是具體目標。

功能量子點的毒性很大程度上取決於量子點的組成和表麵化學。功能量子點的熒光性質依賴於量子點的表麵化學修飾和性質。首先介紹了低毒性、理想熒光、慢清除和靶向性的設計以及目前可用的製備策略。

功能量子點的毒性和熒光

低毒和理想的熒光是應考慮的主要因素。許多有效的嚐試，以減少毒性和保持良好的熒光量子點。

一種降低毒性的嚐試是選擇無毒和可生物降解的納米材料作為藥物/基因載體，並尋找沉重的精神基礎量子點的替代品。到目前為止，無毒元素如二氧化矽、鋅、硫和銅常用於量子點的合成[5,12-14]。由於石墨烯量子點毒性較低，在癌症成像領域也被視為可能的替代方法[15,16]。然而，低光致發光量子產率是主要的問題。

圖1:用於診斷和治療的理想功能量子點示意圖。

另一種降低毒性並保持功能量子點良好熒光的嚐試是合成核/殼量子點或用無毒材料封裝量子點[11,16-24]。量子點封裝在無毒材料中，包括交聯的樹狀大分子[11]、二氧化矽[11,16- 19]、納米凝膠[20,21]、粘肽[22]和共聚物[23,24]，被證實可以顯著降低量子點的細胞毒性。此外，外殼或無毒材料為細胞和組織靶向結合分子提供了平台。一旦量子點表麵形成矽殼並去除多餘的表麵活性劑，量子點就變得穩定[11,25]。聚乙二醇磷脂錨定在碳納米管表麵表現出更好的靶向效果，更好的在脾髒和肝髒的包裹，沒有任何降解和毒性[26]。

功能量子點清除緩慢

一般來說，近紅外(NIR)範圍(700-1000 nm)的發射比可見光譜的發射具有更大的穿透力，從而使生物組織的結構可視化成為可能在活的有機體內(12 - 14, 27)。一旦大顆粒進入血管係統，它很可能通過網狀內皮係統被清除，然而，如果顆粒的尺寸足夠小，即納米大小(<100 nm)，它們將繞過這一過程。此外，功能量子點可能與血液成分相互作用，並刺激免疫反應。因此，應用於深部組織紅外成像或靶向傳遞的功能量子點必須滿足更多的標準:近紅外發射、納米尺寸、對目標的強親和力以及最少釋放回血液或淋巴循環。這些功能量子點大部分被長鏈PEG包裹，以減少非特異性吸附和延長循環[11]。

功能量子點的被動和主動定位

功能性量子點進入細胞需要通過脂質雙分子層。這可能通過內吞作用或受體介導的攝取發生，這也被稱為被動或主動轉運。被動瞄準比主動瞄準要慢得多，效率也低得多。當采用被動靶向治療時，由於正常組織與腫瘤組織之間的病理生理差異，即增強通透性與保留率(enhanced permeability and retention, EPR)效應[28]，納米複合材料很容易在腫瘤部位高濃度積累。雖然功能性量子點已成功靶向於不同的組織，如血液或淋巴管[12,29]或肝髒[30]，但這涉及到在量子點表麵添加抗體、多肽或其他配體等分子。因為腫瘤細胞常常在細胞膜上表達獨特的蛋白質，這些蛋白質可以被特定的配體、抗體或靶向肽結合所識別[31-33]。

最近，與適配體[6]、凝集素[23]、透明質酸[29]、葉酸[34]、轉鐵蛋白[35]等靶向片段結合的量子點被製備出來，這些靶向片段是針對腫瘤特異性抗原的抗體[36,37]。用於癌症成像和靶向傳遞的功能量子點的製備方法可以分為以下幾類。

合成的協議

連詞:連接可以分為兩種一般策略:非共價耦合[38]和共價耦合[39,40]，是一種常見的製造方法。一些功能量子點是通過非共價耦合產生的，如靜電相互作用[20]或π-π疊加相互作用[31]。而更多的官能團量子點是通過非共價耦合製備的[6,8,22,34,39,40]。例如，塗有聚合物外殼並與鏈黴親和素共價功能化的CdSe/ zns -量子點通過鏈黴親和素的表麵氨基基團連接到CNTs的原始側壁上。基於生物素和鏈黴親和素之間的強親和力，這些親水功能量子點被用於Jurkat T白血病細胞的細胞內多價熒光成像，生物素化小鼠抗人CD3抗體與表麵CD3受體[41]結合。

為了合成功能量子點，其他中間分子包括1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDC)和/或n -羥基琥珀酰亞胺(NHS)[6,11,38]。量子點首先與卵巢癌細胞中過表達的突變MUC1粘蛋白的適配體共價偶聯，然後是阿黴素與EDC和NHS[6]共價偶聯的量子點-MUC1適配體偶聯。

封裝:

封裝是一種物理加載技術。腫瘤成像和靶向傳遞的功能量子點被封裝在各種材料中，如二氧化矽[16-19,42,43]、糖共聚物[23]、膠束[12,44]和脂質體[45]。其中，二氧化矽被廣泛應用於疏水和親水量子點的封裝，因為二氧化矽封裝具有以下優點:顯著減少了對量子點的非特異性吸附，減少了有害離子的釋放，減少了環境對量子點亮度的幹擾[19,43,46,47]。矽溶膠-凝膠法(即Stöber法)[46,47]和反向微乳液法[43]是目前研究的重點。

另一種合成協議

Wu的團隊報道了在pH和溫度雙響應羥丙基纖維素-聚丙烯酸(hppc - paa)半互穿聚合物網絡[21]內部原位固定CdSe量子點製備的雜化納米凝膠。

功能量子點的應用

在過去的十年中，功能量子點已被應用於生物醫學領域的許多不同方麵。它們首先用於生物成像[6,22]，後來成為生物分析的有用工具[1]，然後是生物標記和醫學治療[2-5]。在這裏，我們將關注功能量子點的兩個主要應用:癌症診斷和癌症治療(圖2)。

癌症診斷應用

早期診斷在癌症診斷中起著重要作用。在大多數情況下，由於可獲得治愈性治療，I期癌症的檢出與5年生存率高於90%[48]相關。熒光標記/成像技術是臨床診斷中特別有價值的工具。功能量子點由於其光化學穩定性和較高的熒光強度，被廣泛用於改善熒光成像[6,22,37,38]。

圖2:功能量子點在癌症診斷和治療中的應用。

在體外腫瘤成像:功能量子點最先進的應用之一是在體外癌細胞的成像。許多研究小組將功能量子點應用於在體外來自卵巢癌[6]、黑素瘤[22]、乳腺癌[36]、胰腺癌[37]、膠質母細胞瘤[38]、卵巢表皮樣癌[49]、肺腺癌[50]和肝細胞癌的人癌細胞的熒光成像[24,51]。

Zhang和他的同事[36]發現，與抗1型胰島素樣生長因子受體(IGF1R)結合的量子點是乳腺癌細胞靶向和成像的有前途的候選者。這個靶向的關鍵是通過QDanti-IGFR1偶聯物檢測MCF-7乳腺癌細胞中上調的IGF1R。

表皮生長因子受體(EGFR或HER1)或人表皮生長因子2 (HER2)是跨膜糖蛋白，構成酪氨酸激酶受體erbB家族的四個成員之一，在許多癌症中過表達，並可與表皮生長因子(EGF)[52]結合。在此基礎上，由於EGFR在許多癌症中過表達，QD-EGF結合物可用於各種癌症細胞的熒光成像。Nakane和同事[53]報道，大多數KPL-4細胞(乳腺癌細胞)被抗her2抗體偶聯PbS量子點染色，而在抗her2抗體偶聯PbS量子點和BSA偶聯PbS量子點孵育後，用牛血清白蛋白(BSA)偶聯PbS量子點染色時，隻觀察到非常微弱的熒光信號。這一結果清楚地顯示了PbS量子點對KPL-4細胞中HER2表麵受體的特異性靶向成像能力。

Kawashima等人還利用裝載CdSe/ZnS量子點的納米複合材料，探索了人類卵巢表皮樣癌細胞(A431)中EGFR單分子細胞信號橫向傳播的分子間相互作用。Kawashima發現，由於EGF與EGFR的特異性結合，QD-EGF結合物能有效標記CHO和A431細胞。

在Yong[37]的研究中，他們使用與抗claudin -4抗體和抗前列腺幹細胞抗原(anti-PSCA)結合的量子點選擇性地檢測人類胰腺癌細胞。這些結合物被原發和轉移性胰腺癌細胞中過表達的膜蛋白Claudin-4和PSCA所識別。這一結果清楚地顯示了負載量子點的各種納米複合材料處理的人胰腺癌細胞(MiaPaCa)的熒光圖像。這些結果清楚地表明，負載InP/ZnS量子點的納米複合材料可以作為一種潛在的生物相容性靶向納米探針，專門診斷人類胰腺癌細胞。

在活的有機體內腫瘤成像:基本原則在體外癌細胞靶向也可以應用在活的有機體內．然而,在活的有機體內泛函近紅外量子點的應用更加複雜和具有挑戰性。一個主要的挑戰在活的有機體內功能量子點的定位和成像是它們的生物分布和藥代動力學。此外，量子點的有機/生物有機殼的類型和結構決定了它們的生物相容性，對它們在成像中的應用至關重要在活的有機體內由於殼對以下特性的影響:膠體穩定性、在生理液體中的溶解度、對基本生理參數的影響和細胞毒性[11]。Chen等人監測了CdHgTe/SiO的動態分布2納米複合材料在活的有機體內采用近紅外熒光成像係統。他們還表明CdHgTe/SiO2CdHgTe/SiO納米複合材料作為一種新型熒光探針，其最大熒光發射量為785 nm，具有較高的光穩定性和流體動力直徑2納米複合材料可以調整到122.3 nm[54]。另一個主要的挑戰在活的有機體內定位和成像是功能量子點的熒光發射特性。可見發射量子點在深部組織和小動物成像目標[23]時，提供了較差的信號與背景比。而近紅外量子點由於其光子穿透較深、吸收和散射較低，為活體組織的無創可視化提供了一些優勢。因此，功能性近紅外量子點被認為具有作為腫瘤診斷新探針的潛力，如癌細胞標記或跟蹤[55-57]，腫瘤標記物靶向成像[58,59]，腫瘤血管成像[60,61]。

有效、靈敏地監測了活體癌細胞的標記或追蹤，為手術中腫瘤和轉移的定位或腫瘤邊緣的繪製提供了工具。這可以通過功能量子點來實現，然後管理共軛量子點在活的有機體內口腔鱗癌[52]、腦癌[55]、肝癌[56]、結腸癌[57]等多種人類癌細胞的靶向成像。Fang等人報道在活的有機體內通過將抗her2抗體結合的PbS量子點注射到小鼠尾部，對其乳腺腫瘤進行了熒光成像。注射qd後，隨時間在全身觀察到qd的第二近紅外熒光信號:約1 h後在肝髒中檢測到qd, 48 h後乳腺腫瘤明顯檢測到[51]。Yu等人將HCCLM6癌細胞皮下植入小鼠體內，靜脈注射與甲胎蛋白(抗afp)抗體結合的量子點。qd -抗甲胎蛋白偶聯物在人肝癌細胞中有效積累，證明qd -抗甲胎蛋白偶聯物是HCCLM6人肝癌細胞[56]體內靶向成像的理想候選物。

腫瘤標誌物在腫瘤[58]的檢測和診斷中起著至關重要的作用。如果一組腫瘤標記物可以在癌細胞和正常細胞之間進行量化和統計區分，生物標記物分析可能有助於癌症的篩查和診斷。

血管生成，即從已有的血管形成新的血管，是腫瘤生長和進展的必要條件。整合素αvβ3.它與間質基質中含有rgd的成分結合，在腫瘤血管生成和轉移中發揮關鍵作用[60]。功能量子點是腫瘤血管成像[61]或血管生成的多模態分子成像[62]的絕佳工具。

癌症治療應用

靶向藥物治療應用:近年來，靶向治療得到了廣泛的研究。納米顆粒或納米膠囊靶向藥物/基因具有以下巨大的優勢，例如:減少劑量，保證藥物效果，最小化副作用，提高藥物穩定性。量子點是一種較新的發光納米粒子，具有豐富的表麵化學和獨特的光學特性，這使它們成為可追溯的靶向給藥和治療應用的可視化探針或載體[63]。因此，已經開發出了功能量子點，可以在不需要外部染料的情況下執行成像和給藥任務[64]。我們將簡要介紹功能量子點作為靶向給藥應用中的探針和載體的發展。

通過直接將藥物分子非共價偶聯或共價偶聯到量子點表麵，藥物偶聯量子點可以被傳遞到特定的位點，隨後根據局部生物條件(如pH值或酶的存在)從量子點表麵釋放藥物分子。幾個研究小組已經證明了藥物分子與共軛量子點和靶向基團的整合，用於靶向藥物傳遞在體外而且在活的有機體內．Chakravarthy等．[65]發現阿黴素(Dox)可從與Dox結合的功能性CdSe/CdS/ZnS量子點中有效釋放並積累在細胞核中。他們還證明了功能性量子點可以為肺部疾病的治療提供靶向的巨噬細胞選擇性治療。最近的一些研究表明，量子點結合治療性抗體[66]或藥物[67]可以作為乳腺癌治療的合適納米顆粒。徐等．[66]首次在異種移植模型中證明了與抗grp78 scFv結合的功能量子點可被癌細胞有效內化，從而上調磷酸- akt -ser473，並通過抑製乳腺癌生長具有生物抗腫瘤活性。纖維蛋白原(fib)包被CdTe/ZnTe和紫杉醇(PTX) [PTX-fib- qds]可以靶向MCF-7細胞，並通過α5β1-整合素有效地將PTX傳遞到乳腺癌細胞[67]。此外，Jeyadevia的研究顯示，使用TGA-CdTe量子點作為槲皮素的納米載體，即使在較低濃度的藥物下，也能增強槲皮素在風濕並發症中的抗關節炎作用[68]。

這些研究為功能量子點作為靶向給藥的探針和載體的研究和應用奠定了重要基礎。

靶向基因傳遞應用:在過去的幾十年裏，基因療法已經成為一種強有力的癌症治療策略，因為基因與腫瘤的發展和進展相關。通過提供核酸療法來下調或替換突變基因，並抑製意外基因表達，正成為抑製腫瘤細胞生長和侵襲的一種有吸引力的方法。人們一直在努力開發安全、高效的基因傳遞載體，以在所需的靶點上提供高轉染效率。

除了小分子藥物的傳遞外，量子點還被證明具有傳遞更複雜基因的前景，如小幹擾RNA (siRNA)。這種短而雙鏈的治療性siRNA通過抑製不需要的、致病基因的表達發揮作用。然而，遊離形式的它們具有較高的負電荷，容易在人體環境中降解。因此，為了在生理條件下達到最佳的功能，它們必須通過與陽離子納米載體的結合來傳遞。由於含有量子點的納米複合材料具有適當的陽離子基團表麵功能化，不僅使這些遺傳藥物具有生理穩定性和靶向特異性，而且整個納米複合材料可以被光學追蹤，因此是siRNA載體的良好選擇。因此，我們專門設計了裝載量子點的納米複合材料，以克服siRNA傳遞中的障礙，如siRNA保護、細胞穿透、核內體釋放、載體解包、細胞內運輸和基因沉默。李等．證實了功能性量子點可以有效地將siRNA傳遞到HeLa細胞中，並使靶基因沉默，並且裝載量子點的納米複合材料也可以作為熒光探針，在傳遞和轉染過程中實時跟蹤和定位量子點在活的有機體內[69]。更重要的是，多功能量子點已被證明可以在人類膠質瘤細胞中傳遞活性siRNA敲低EGFRvIII受體，並隨後高效監測由此產生的下調信號通路[70]，這表明可以設計功能性量子點將基因傳遞到特定的靶細胞類型。

癌症光動力療法:光動力療法(PDT)可對惡性細胞產生選擇性的細胞毒性活性，是一種新的有前途的侵襲性抗腫瘤策略。所述抗腫瘤策略包括給藥光敏劑(PS)，然後以與光敏劑的吸收帶相對應的波長照射。臨床研究表明，PDT可以治愈，特別是在早期腫瘤，因為致敏劑可能導致腫瘤細胞直接死亡，損傷微血管，並誘導局部炎症反應[71]。通過調整量子點的大小，量子點可以設計成具有不同波長的熒光峰。量子點的獨特性質使量子點可以用於特定功能，如熒光共振能量轉移(FRET)，在這種功能中，特定的發射波長可以將能量轉移到藥物分子或光敏劑。因此，FRET現象可能被用於開發新的癌症治療方法。此外，量子點的光穩定性是PDT最有前途的性質。最近的報道表明量子點可用於癌症的光動力和放射治療[72,73]。

雖然近年來利用與抗癌抗體或其他生物分子結合的量子點在癌細胞和腫瘤環境中靶向遞送量子點已成為可能，但與傳統的PS藥物如卟啉、酞菁等相比，量子點在直接光激活下產生ROI的效率較低。其中，量子點與傳統PS藥物之間的偶聯物的製備、量子點向PS藥物的能量轉移效率以及偶聯物產生ROI的研究正在被廣泛研究。

結論

實時成像和靶向傳輸一直是癌症診斷和治療領域的熱點。功能量子點的研究現狀在體外而且在活的有機體內提供了侵入性更小的成像和靶向給藥。然而，迄今為止，功能量子點的臨床應用因其副作用而受到限製。隨著納米粒子製備和表征技術的最新發展，人們探索了各種新型納米粒子，如碳納米管。功能量子點、靶向基團和其他納米粒子的出現，使其更好的生物相容性、更低的毒性和更長的循環時間，能夠改善成像和靶向遞送應用在活的有機體內，更好地應用於高分辨率的非侵入性癌症診斷和治療

確認

感謝國家自然科學基金(81471777,81102409)和湖南省自然科學基金(13JJ6096)的資助。

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Aritcle類型:評論文章

引用:何東，王東，權偉，於超(2015)功能量子點在癌症診斷和治療中的應用。J納米納米外科1(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-3206.103

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出版的曆史:

  • 收到日期:2015年7月7日

  • 接受日期:2015年7月29日

  • 發表日期:8月5日