納米醫學與納米外科學

全文

這種的Nestorone®:這是多麼好的醫學啊!!

帕拉史瓦普拉薩德*

洛克菲勒大學人口委員會生物醫學研究中心，紐約約克大道1230號，紐約州10065

*通訊作者:普拉薩德，洛克菲勒大學人口委員會生物醫學研究中心，紐約約克大道1230號，紐約州10065，電子郵件:pkbiochem@yahoo.com

摘要

內斯托酮(IUPAC名稱:16-亞甲基-17α-乙酰氧基-19-去孕烯-4-烯- 3,20 -二酮;摩爾質量:370.482 g/mol)是一種合成黃體酮。內斯托酮是孕酮的衍生物，它表現為“純孕激素分子”。然而，在某些方麵它比天然孕酮表現得更好。它在女性避孕、激素替代療法(HRT)、男性避孕和神經保護方麵的多功能作用都有充分的文獻記載。因此，在納米醫學時代，研究和回顧內斯托龍納米乳劑的生理性能將是一個富有成效的途徑。因此，本綜述展望了奈斯托龍納米乳在未來幾十年作為藥物的應用前景。

關鍵字

Nanoemulsion;內斯托隆局部給藥;Nanoemulsion Nestorone的

簡介

內斯托隆是第四代孕酮[1]。黃體酮是一種合成形式的孕酮。內斯托酮是一種醋酸酯，是19-去甲孕酮的衍生物。孕酮的19-nor衍生物幾乎隻與孕酮受體結合(不幹擾其他類固醇的受體)，因此，它們被稱為“純孕激素分子”。其在女性避孕中的作用已被充分研究，因為它具有很強的孕激素活性，高的抗排卵能力和非雄激素或非雌激素作用[2,3]。它具有良好的安全性能。因此，建議對哺乳期婦女采用激素避孕[2,3]。它也被發現適合用於激素替代治療(HRT)[2,3]。此外，內斯托隆在神經保護和男性避孕方麵也有顯著作用[4-8]。

口服是最常見的給藥途徑，內斯托龍的生物利用度僅為10%。然而，與口服給藥相關的主要問題是血清藥物水平出現峰值，隨後由於其可能的代謝和消除，血清藥物水平下降。因此，口服藥物的血清濃度在攝入後有峰有穀。這些藥物血清濃度的高低往往會導致不良的副作用。相比之下，局部或經皮給藥提供了一個相對緩慢和穩定的藥物給藥。因此，與口服給藥不同，局部或經皮給藥的血清濃度基本上是持續的，沒有口服給藥[9]的峰值和低穀。與局部給藥相關的持續血清濃度避免了口服藥物的全身副作用。具體來說，通過使用局部給藥載體，可以繞過肝髒對藥物的第一程代謝。因此，納米乳被設計用來解決與傳統給藥係統相關的一些問題，如低生物利用度和不依從性。2009年，Vishwanathan等人[10]報道了葉黃素(一種脂溶性、含氧類胡蘿卜素)納米乳劑的生物利用度明顯高於補充劑劑型。 Moreover, they have also elucidated that nanoformulations are kinetically stable, and when adequately prepared can have a long shelf life [10]. In 2015, Sinha et al. have successfully evaluated the contraceptive performance of a highly biocompatible oil/water nanoemulsion of papaya seed oil [11]. In addition, nanoemulsions are reported to be best suited for topical delivery of drugs as it enhances the pharmacokinetic (PK) properties of drugs than the oral route of drug delivery [12,13]. Therefore, considering very poor bioavailability of Nestorone upon oral ingestion, it is not advisable to be taken orally. It is reported that the nanoemulsion of Nestorone is quickly absorbed into the skin upon topical administration. Nestorone is released into the blood stream on a sustained basis over a period of 24 hours, providing a practical and convenient once-a-day dosing regimen. The nanoemulsions of Nestorone have been reported to be fastdrying, non-irritating, and invisible upon transdermal application [14]. Therefore, the present review sheds light on the physiological performance of nanoemulsions of Nestorone (either alone or in combination with other steroids) through topical delivery and foresees it’s role as a nanomedicine.

作為激素避孕的女性

Nestorone隻有凝膠

Nestorone透皮凝膠的最初想法是由智利科學家Horacio Croxatto博士提出的。他證明內斯托隆，一種非雄性激素黃體酮，可以很容易地通過皮膚吸收。Nestorone凝膠最初是在人口委員會的生物醫學研究中心開發的，該委員會正在與美國Antares製藥公司合作，繼續使用先進透皮給藥(ATD)開發和測試這種凝膠配方。這種凝膠基本上是以內斯托龍納米乳的形式製備的。

內斯托隆納米乳的臨床試驗的各個階段都顯示了它在低劑量下安全有效地抑製排卵的能力。它的避孕作用與雌激素和黃體酮類似。奈斯妥龍的納米乳液似乎是獨一無二的，因為它可以每天以凝膠的形式塗抹在皮膚上。它會慢慢被血液吸收。但與其他形式的避孕藥或避孕環不同，它似乎沒有抽筋、痤瘡、體重增加等不良副作用[15-17]。據報道，每天服用3.0 mg內斯托龍凝膠7個月的婦女成功預防懷孕。對少數婦女的臨床研究為內斯托隆納米乳劑的真正潛力提供了真正的見解。相比現有的節育方法，這似乎也是一個很有吸引力的選擇。內斯托龍不僅能快速簡便地將其塗抹在皮膚上，而且到目前為止，它沒有令人不快的副作用，看起來非常有前景，對母乳喂養的女性來說是安全的。

Nestorone-Estradiol凝膠

炔雌醇目前用於口服避孕藥和避孕陰道環(CVR)[3,18,19]會產生一些不良的副作用，如痤瘡、乳房壓痛和/或可能增大、腹脹(胃痙攣)、陰道出血和可能突發性出血等，[15-17]。先前的研究結果表明，經皮使用天然雌激素(即雌二醇或17β -雌二醇)可能比使用乙炔雌二醇產生更少的副作用。因此，隨著對開發一種安全、無創、可逆、經濟有效的避孕方法的不斷探索，很少有人研究孕激素和雌激素的避孕作用。它們的性質和性能各不相同。作為避孕藥具開發的先驅，人口委員會的科學家們正在與安泰瑞製藥公司聯合開發一種新型的組合避孕藥具，由內酰胺/雌二醇納米乳劑組成，以透皮凝膠的形式配方，可通過皮膚吸收，其副作用可能比目前可用的激素避孕藥具更少。這種凝膠正被開發為非口服經皮給藥，作為特定的每日劑量。

這種方法通過提供避孕和額外的健康益處，似乎對育齡婦女有利。此外，它似乎可以提供激素治療，降低絕經後婦女血栓形成的風險。這種方法依賴於使用女性腹部皮膚作為給藥的首選部位。通過使用皮膚作為局部藥物輸送的部位，奈斯托隆與雌二醇以凝膠形式結合的納米乳劑可能有助於繞過肝髒。因此，它有助於防止藥物的毒性。這種內斯托酮與雌二醇結合的納米乳劑被發現能有效地抑製排卵。此外，通過非口服給藥係統使用雌二醇可能有可能最大限度地減少與使用乙炔雌二醇的口服激素避孕藥相關的安全因素。這種凝膠似乎對喜歡不引人注目的使用方法的女性很有吸引力，因為凝膠在塗抹在皮膚上後會變得不可見。

先前的研究表明，內斯托隆/雌二醇納米乳凝膠耐受性良好，沒有嚴重的不良事件，這可能會增加婦女繼續使用該方法的能力和願望。通過招募約2500名婦女，該凝膠在預防懷孕方麵的安全性和有效性的第三期臨床試驗已經計劃。我們期待有希望的結果，這可能有助於該方法獲得美國FDA的批準。經FDA批準後，內斯托隆/雌二醇凝膠將是第一種使用天然雌激素雌二醇的透皮避孕凝膠[20,21]。

作為男性激素避孕藥

Nestorone-Testosterone避孕凝膠

最近，在內分泌學會[7]會議上，提出了一項與使用睾酮和內斯托隆納米乳有關的有趣發現。研究發現，這種組合可以抑製精子生成，從而降低精子數量。當精子數量少於每毫米100萬個時，卵子受精幾乎是不可能的。在最近的臨床試驗中，該研究的首席研究員克裏斯蒂娜·王(Christina Wang)博士測試了使用睾酮和內斯托隆納米乳聯合療法的男性和僅使用睾酮和安慰劑的男性的精子數量。她報告說，服用兩種激素組合的男性中，大約88%的精子水平低於每毫米100萬個精子，而服用安慰劑的男性中，這一比例僅為23%。本初步研究明確展示了奈斯托酮-睾酮納米乳凝膠劑型的避孕效果。

當奈斯托隆凝膠與睾酮凝膠聯合應用於手臂或腹部時，通過睾酮在睾丸中的反饋抑製作用，導致精子產生停止。研究表明，這種凝膠是可逆的，可以讓男性在停止治療後的三個月內恢複正常的生育能力。

這是首個測試奈斯托隆納米乳作為男性避孕藥與睾酮結合使用的研究。這種藥的副作用還有待研究。然而，在研究過程中，除了中度痤瘡，沒有參與者報告有主要的副作用。我們現在計劃將內斯托隆和睾酮結合成一種凝膠，並評估其更容易應用、持續和長期使用。這種很有前途的凝膠似乎有可能通過減少精子數量來預防意外懷孕，降低性傳播感染和艾滋病毒傳播的風險。因此，這不僅可以作為一種激素男性避孕藥，而且可以作為一種重要的預防技術[7,22]。

十一烷酸睾酮避孕凝膠

使用口服孕激素(黃體酮)和經皮或口服雄激素的各種組合成功抑製了男性精子發生的報道。男性使用十一烷酸睾酮(TU)與口服或注射用諾甲甾酮(一種黃體酮)製劑進行有效的激素避孕也有文獻記載。臨床研究表明，白種人男性口服或靜脈注射北甲甾酮和塗塗劑均有較高的療效，8周療程的無精子率高於12周療程的無精子率。這種組合被發現是非常有前途的儲備，因為8周注射睾酮和北方甾酮在潛在的單次注射中表現出很高的效率[23-25]。

最近由Mahabadi和同事[8]進行的一項臨床試驗表明，經皮內斯托隆和相對高劑量的睾酮凝膠(10 g睾丸素)對促性腺激素抑製有總結性作用。這項隨機、多中心、無掩飾的試驗表明，凝膠應用具有良好的耐受性，短期副作用很少。對膽固醇的影響包括低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的小幅下降。由於內斯托龍是一種黃體酮，不具有雌激素或雄激素活性，因此它是一種值得注意的單獨增強睾酮有效性的候選藥物[7,22]。基於這些發現和Nestorone增強睾酮抑製精子效果的能力，計劃使用Nestorone- tu凝膠配方納米乳進行一項新的精子抑製研究。預計很快就會有結果。

作為神經保護實體

孕酮和內斯托隆已被發現可促進軸突的再鞘化。據報道，細胞內孕酮受體(PR)可介導內膽妥酮的前鞘化作用。此外，與孕酮一樣，內斯托隆也被發現能在脫髓鞘切片中強烈增加少突膠質細胞譜係的重現。Nestorone引起的少突膠質細胞的增加是NG2增強的結果+和Olig2+少突膠質祖細胞(OPC)的招募。內斯托酮刺激OPC向脫髓鞘軸突遷移。內斯托龍確實顯著增加了EGFP的數量+細胞遷移到脫髓鞘小腦片。此外，還觀察到內斯托龍通過刺激OPCs的招募和成熟，有效地幫助髓磷脂修複。因此，他們可能為黃體酮的使用開辟了新的視角，選擇性靶向PR，促進髓磷脂的內源性再生。內斯托隆作為一種很有前途的脊髓鞘預分化劑，具有神經保護幹預的潛力。

在最初的幾個小時內，內源性腦孕酮的pr依賴信號通路可保護腦組織損傷和神經係統損傷。然而，為了長期改善，需要額外的外源性孕激素治療。在這種情況下，強力和選擇性的PR激動劑內斯托隆已被調查為非常有效。由於pr是內源性神經保護和中風後治療策略的直接關鍵靶點，因此他們提出了一種新的合成黃體酮的適應證，該合成黃體酮已經被證實用於避孕。因此，Nestorone可能對腦卒中後[5]有很好的神經保護作用。根據專利[6]和最近的報道[4,5]，Nestorone似乎在預防和/或治療脫髓鞘或退行性疾病(如多發性硬化症、阿爾茨海默病、帕金森病和中風)方麵具有巨大潛力。因此，內斯托隆似乎可以增強髓磷脂的內源性修複能力，這是退行性疾病的主要治療挑戰。

納米乳劑在神經係統和神經退行性疾病的預防和治療方麵的應用已有充分的文獻記錄[26- 28]。Sood和他的同事已經報道了薑黃素-多奈呱齊納米乳用於阿爾茨海默病[27]的腦靶向治療;然而，Mizrahi和同事[28]已將石榴籽油納米乳用於神經退行性疾病的預防和治療。考慮到這些和其他地方報道的關於納米乳劑在治療神經和神經退行性疾病方麵的應用的信息，內斯托隆納米乳劑完全有可能在預防和治療這些疾病方麵發揮潛在的作用。正在計劃使用奈斯托隆納米乳劑治療神經係統和神經退行性疾病的臨床前和臨床研究。因此，內斯托龍似乎也是作為一種神經保護實體出現的。

結論

內斯托隆口服後的生物利用度差，經局部給藥很好地消除了。此外，奈斯妥隆納米乳似乎可以通過局部給藥進一步增強藥物的給藥效果，並保護人體免受口服給藥引起的全身副作用的影響。因此，未來幾十年很可能會看到內斯托隆納米乳作為一種藥物在女性避孕、激素替代治療、男性避孕以及治療神經和神經退行性疾病方麵獲得更好的治療效果。然而，與內斯托隆納米乳劑局部應用相關的潛在健康風險/生物危害(如果有的話)還有待證實。

確認

我們要感謝匿名審稿人，他們幫助我們提高了演示的質量。

的利益衝突

作者聲明不存在利益衝突。

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文章類型:評論文章

引用:Prasad PV， (2015) Nestorone納米乳®:這是多麼好的醫學啊!納米外科1(1):doi http://dx.doi。org/10.16966/2470 - 3206.102

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出版的曆史:

  • 收到日期:2015年5月18日

  • 接受日期:2015年6月11日

  • 發表日期:2015年6月15日