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丙型肝炎病毒;幹擾素(IFN);蛋白激酶R;幹擾素刺激基因;細胞信號抑製因子(soc)

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宿主對病毒的反應是由幹擾素α/β (IFN)的產生啟動的，這是對病毒病原體的免疫抵抗的基線。丙型肝炎病毒(HCV)感染全球約1.7億人。丙型肝炎治療的主要障礙是與每種丙型肝炎基因型相關的幹擾素耐藥，尤其是丙型肝炎GT1和GT4。HCV通過病毒-宿主關係的多方麵排列來避免宿主反應，這種關係中斷了細胞內信號通路並減弱了IFN的抗病毒作用。與宿主反應相關的先天免疫和適應性免疫及其調節導致HCV的傳播和複製。因此，治療反應的一個主要挑戰是病毒的遺傳多樣性及其與慢性肝病起始的聯係。研究揭示了幾個宿主性狀(性別、年齡、種族、胰島素抵抗、肥胖、酒精攝入、HIV-1感染、肝纖維化和肝硬化程度)與IFN反應性有關[2,3]。需要進行大量的研究工作，以詳細闡述參與IFN無反應性的分子機製，並確定其預測因子，可用於計劃一個合適的治療方案。可能導致幹擾素耐藥的因素是多因素的，但很明顯1)病毒-宿主相互作用，2)IFN信號級聯，3)病毒突變，4)免疫反應，5)宿主的遺傳組成可能導致耐藥表型。

病毒和宿主的相互作用

HCV感染的黑猩猩在感染早期顯示了幹擾素刺激基因(ISGs)的堅定取向[4]。IFN敏感性的確切機製尚不完全清楚，但可能包括通過維甲酸誘導基因I(RIG-I)途徑通過NS3蛋白酶[5]切割MAVS(線粒體抗病毒信號蛋白)抑製IFN。IL28[6]和KIR2DS[7]基因多態性在慢性HCV抗治療中起著至關重要的作用。

pegIFNα、利巴韋林和幹擾素λ信號的作用

內源性IFN係統[8]受刺激的患者IFNα基礎療法顯示耐藥性。pegIFNα和利巴韋林反應最精確的外推是通過肝活檢組織[9]的ISGs表達來完成的。當USP18 (Ubl羧基末端水解酶)不抑製IFNλ信號[10]時，IFNλ可以在內源性IFN預激活反應的個體中產生高病毒學反應。

病毒遺傳異質性

HCV的病毒區域可以通過連接各種HCV區域，如核心，E1, E2, NS5A和NS5B[11]，促進IFN耐藥。SOCS-3的表達可能是由抑製JAK-STAT信號通路[12]的核心引起的。PIAS(激活STAT蛋白抑製劑)的表現受到HCV蛋白的誘惑，這可能是由PP2A(蛋白磷酸酶2A)信號傳導和STAT去甲基化[13]導致STAT1阻塞。HCV感染者[14]中顯示高水平IL-8。核心氨基酸70和91的突變有意抵抗IFN-α，與IFN誘導的STAT1和STAT2磷酸化的下降和ISGs[15]的表達有關。一些與IFN-α和利巴韋林敏感性相關的區域被記錄在被稱為ISDR (a.a.r. 2209- 2248)和IRRDR (a.a.a.r. 2334-2379)[16]的核心區域內。

在重組HCV基因型1a和3a中觀察到IFN-α耐藥，發現E2的414位氨基酸和E1[17]的345和348位氨基酸被取代。E2和PKR之間的界麵可能是HCV避免幹擾素[18]的一種方法。HCV GT1 E2基因絲氨酸磷酸化在幹擾素抗性[19]中表達作用。在HCV基因1型的NS5A區已經報道了與治療反應相關的突變，其中包括ISDR，殘基2209到2248，以及IRRDR，殘基2334到2379[20,21]。這些突變主要發生在IFN耐藥患者中。核心和NS5A在治療過程中均表達變化，影響治療效果[22]。在HCV複製子細胞係的體外研究中，NS3、NS4B、NS5A和NS5B的替換與IFN無響應性[23]相關。在另一項研究中，與GT-3相比，NS5A GT1過表達在與STAT1[24]更牢固結合時IFN反應最少。

與幹擾素抗性相關的宿主免疫反應

持續HCV感染的發展是病毒戰勝宿主免疫反應的結果。在持續感染期間，作為固有免疫應答的組成部分的幹擾素可能在其最佳水平激活，以激活有效的適應性免疫應答以清除感染。然而，由於大量的原因(病毒突變和宿主遺傳變異)導致非hcv清除免疫反應的激活，即使存在高濃度的幹擾素[8]。

未來的發展方向

與IFN抗性相關的關鍵問題需要更詳細地闡明。為了進一步理解HCV幹擾IFN信號通路的機製和不同類型的ISG[2]，需要定義內源性IFNλs的作用以及ISGs和IFNL3之間的分子聯係。肝病學家和病毒學家需要保持警惕，以確定治療過程中出現的直接作用抗病毒藥物(DAAs)耐藥性的範圍。這種有效的下一代DAAs與新一類IFNλs的結合應該會產生良好的結果。通過弱免疫反應產生的IFN耐藥性將有助於設計在選定患者中使用趨化因子和細胞因子共同刺激ISG通路的治療方法。

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引用:Hamed HM, Rehman S, Qadri I(2016)丙型肝炎病毒感染患者治療幹擾素耐藥性的挑戰。J Mol Med Clin app 1(1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2575-0305.e102

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出版的曆史:

收到日期:2016年5月27日

接受日期:2016年6月3日

發表日期:09年6月2016年