摘要

t細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)是一種侵襲性、高發的血液腫瘤。目前對T-ALL的治療經常與耐藥、嚴重毒性和副作用相關。為了提出和驗證更有效的治療方法，人們致力於闡明導致這類白血病起源和發展的分子機製。在這篇簡短的綜述中，我們簡要總結了這些分子機製的一些方麵，特別強調Notch信號通路的上調及其對癌細胞生長和癌症代謝的影響。

關鍵字

Notch1;t;mTOR;代謝轉化

t細胞急性淋巴細胞白血病

t細胞急性淋巴細胞白血病(T-ALL)是一種基因異質性惡性腫瘤，出現於t細胞前體的惡性轉化。這是一種侵襲性的血液腫瘤，在兒童急性淋巴細胞白血病[1]中占15%，在成人急性淋巴細胞白血病[1]中占25%。T-ALL患者具有侵襲性臨床特征，包括循環白細胞水平升高和中樞神經係統受損。目前，T-ALL患者的常規治療是基於高劑量的多藥化療，經常伴有嚴重的毒性和副作用。雖然這些強化化療方案顯著改善了患者的預後，但仍有20%的兒童患者和大多數成年患者因[2]疾病耐藥或複發而無法存活。因此，更好地理解T-ALL起源和進展的分子基礎對於提出、設計和驗證針對這類白血病更具體、更有效的治療方法至關重要。當代T-ALL病理生物學研究的主要目標是了解頻繁發生的遺傳病變如何影響惡性轉化特征，包括細胞生長和增殖、細胞生存和細胞生物能[3]。最終的目標應該是確定針對轉化t細胞上癮的那些元素的選擇性靶向治療，包括信號通路和代謝過程。

t細胞的惡性轉化過程非常複雜。它涉及胸腺細胞發育過程中不同的基因改變，導致細胞生長、增殖、分化、遷移和t細胞存活的紊亂。起源突變可能發生在造血幹細胞中，導致多譜係發育能力。轉化的T細胞在其T細胞受體基因中呈現克隆重排，並表達抗原受體分子，類似於正常T細胞早期發育階段未成熟的淋巴樣祖細胞。全基因組測序研究表明，雖然T-ALL中的一些體細胞突變優先與兒童或成人相關，但其他基因改變在兒童和成人T-ALL[4]中均被一致識別。一個例子是Notch1信號的本構激活，出現在大多數T-ALL患者中。Notch1最初是在果蠅中發現的，在一些t - all[5]患者中通過t(7;9)(q34;q34.3)染色體易位在人類中被發現。由於隻有1% - 3%的T-ALL患者被發現攜帶這種易位，Notch1在這種惡性腫瘤的起源和發展中的機製作用尚不清楚。後來研究發現，在超過50%的T-ALL患者中存在其他導致Notch1通路上調的激活突變，強調了Notch1在白血病細胞增殖和存活中的直接作用。

T-ALL中的Notch和mTOR信號

Notch信號通路在胚胎發育、血管形成、細胞增殖和細胞存活等生物學過程中發揮著積極作用。人類Notch家族由位於細胞膜表麵的4個受體(Notch1-4)和位於鄰近細胞表麵的5個配體(Dll1、Dll3、Dll4、Jagged1和Jagged2)組成，所有配體都屬於Delta/Serrate/LAG-2 (DSL)家族[6]。Notch受體表達為異二聚肽，包括一個細胞外亞基和一個跨膜亞基，它們通過存在於兩個亞基中的異二聚結構域相互作用。當DSL家族的配體與Notch受體的胞外結構域結合時，它會通過ADAM金屬蛋白酶和γ-分泌酶誘導Notch的順序切割，從膜[7]釋放Notch胞內結構域(NICD)。然後NCID轉位到細胞核，與特定的dna結合蛋白(CBF1/ Suppressor of Hairless/ lagp -1和Mastermind/ self -8)相互作用，激活靶基因的轉錄，如轉錄因子HES和HEY的兩個家族(包括HES1、HES5、HEY1和HEY2)。對Notch1靶基因和Notch1控製的基因表達程序的分析表明，Notch1通過直接轉錄上調參與核糖體生物合成、包括穀氨酰胺在內的氨基酸代謝、蛋白質翻譯和核苷酸合成的基因，促進白血病細胞生長。然而，Notch1的激活也遵循一種間接機製，通過上調關鍵靶通路，即c-MYC通路、PI3K/AKT/mTOR通路和白細胞介素7受體α鏈，誘導白血病轉化。此外，Notch1激活增加了T-ALL中G1/S細胞周期的進展(通過上調CCND3、CDK4和CDK6細胞周期基因)[8]。

盡管Notch信號在T-ALL中具有顯著的致癌作用，但使用γ-分泌酶抑製劑(GSI)抑製Notch信號對人T-ALL細胞係的抗白血病活性有限，主要發揮細胞抑製作用，很少或沒有凋亡。此外，早期試驗受到腸上皮分化脫靶效應的過度毒性的阻礙，導致劑量限製性腹瀉。PTEN突變丟失可誘導GSI耐藥，導致PI3K/AKT/mTOR通路的本構激活。一些證據將Notch信號與T-ALL中的mTOR激活聯係起來。mTOR是一種保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，結合多種刺激來調節細胞生長和代謝。mTOR形成了兩個功能和結構上截然不同的複合體mTORC1和mTORC2。mTORC1調節蛋白質合成、核糖體生物生成、營養吸收和自噬，以響應生長因子、氨基酸和細胞能量[9]。在氨基酸的作用下，mTORC1通過轉位到溶酶體表麵而被激活，這一過程受Rag gtpase的調控。由於mTORC1在控製細胞生長和代謝中起核心作用，在許多不同類型的腫瘤中，mTORC1被上調以維持腫瘤生長。mTORC1的上調是惡性轉化過程中細胞信號通路失調的關鍵步驟。 Intriguingly, GSI treatment suppresses the phosphorylation of multiple signaling proteins in the mTORC1 pathway, suggesting a mechanistic role of Notch signaling in the activation of mTORC1. Of note, simultaneous blockade of the mTORC1 and Notch pathway with small molecule inhibitors resulted in synergistic suppression of T-ALL growth [10]. Thus, this simultaneous inhibition has gathered some attention as a potential cotreatment strategy against T-ALL. However, the mechanistic connection between both pathways is not clear. While some results suggest a PTENdependent mechanism involving AKT activation [11], other results showed that the mechanism of mTORC1 activation is independent of both PTEN and AKT, and rather involves c-MYC activation [10].

notch驅動T-ALL的代謝轉化

癌症的起源、發展和進展需要細胞正常內穩態的一係列改變，即惡性轉化。在這些修飾中，細胞代謝和細胞信號的改變是關鍵因素。多年來，人們一直在深入研究癌症中的信號解除，而惡性轉化過程中的代謝變化則成為了一個激烈的研究課題。然而，大多數研究都是關於p53、cMYC、MYCN和AKT的作用，而Notch信號在癌症中的代謝影響尚未深入研究。迄今為止，已有一些報道顯示白血病模型中存在生物能量變化，但尚未提供分子解釋[12-14]。這些報告強調了好氧糖酵解(所謂的“Warburg效應”)對維持T-ALL細胞中ATP產生的重要性，顯示了通過3-BrOP抑製糖酵解和雷帕黴素抑製mTOR在降低T-ALL細胞活力[12]方麵的增強作用。此外，最近的一份報告還顯示，PTEN丟失上調糖酵解，從而挽救白血病細胞代謝[15]。該報告還確定穀氨酰胺水解是T-ALL中癌症代謝的一個主要節點。如今，要想真正理解惡性轉化的這兩種成分相互作用的機製，就需要在癌細胞的代謝和細胞信號之間進行適當的整合，並最終找到潛在的候選藥物，用於靶向治療，特異性地殺死癌細胞。

如上所述，Notch信號在淋巴母細胞白血病中是一個主要的靶點，因為它在超過50%的T-ALL患者中表達上調。然而，靶向Notch信號的抗癌治療由於治療耐藥性和腫瘤複發而失敗。事實上，越來越清楚的是，腫瘤細胞對治療的固有或獲得性耐藥性限製了大多數靶向治療的有效性。克服這一局限性的一種解決方案是使用分子聯合治療，針對腫瘤生長和存活的多個關鍵元素。在這個方向上，一個在過去幾年沒有得到足夠重視的潛在解決方案是靶向腫瘤細胞信號和細胞代謝的重要方麵的可能性。為什麼這類療法在過去幾年被忽視的主要原因很簡單:我們對正常細胞和腫瘤細胞中細胞信號和細胞代謝之間的相互作用的知識有限，因此目前還無法提出合理設計的聯合治療方法。

結束語

總之，要了解T-ALL中Notch蛋白上調對分子和細胞的影響還需要更多的努力。Notch通路與其他主要信號通路(如mTOR)之間的相互連接，以及與代謝重編程之間的相互連接，為定義Notch驅動的T-ALL細胞中的新“上癮”打開了大門，這些新“上癮”可能被用於這類白血病的特異性治療。進一步的研究應該闡明代謝重編程是否不僅是Notch-driven白血病的一個標誌，而且是一個致命的弱點。

確認

這項工作得到下列機構的資助:國家研究院Santé和國家研究院Médicale——由Université波爾多，研究基金會Médicale，康拉德Régional d 'Aquitaine, Européen生物學和Chimie研究所，和癌症防治法- Comité德拉吉倫德。

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條信息

文章類型:迷你回顧

引用:Terés S, Nguyen TL, Durán RV (2016) notch驅動急性淋巴細胞白血病的代謝轉化。J Mol Med Clin app 1(1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2575-0305.102

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出版的曆史:

收到日期:2015年12月01

接受日期:2016年1月04

發表日期:2016年1月10