異硝基somonon腈銀(I)鹽體外和體內抗菌活性的評價

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研究文章

的評估在體外而且在活的有機體內異硝基聚單腈銀(I)鹽的抗菌活性

瑪麗Colmont¹Jean Michel布魯內爾^{2 *}

¹Université裏爾，CNRS，裏爾中心，Université Artois, UMR, Unité de催化劑和固體Chimie du Solide，法國裏爾
²埃克斯-馬賽大學，法國馬賽，法國理工學院，法國馬賽

*通訊作者:Jean Michel Brunel，埃克斯-馬賽大學INSERM, SSA, MCT，馬賽，法國電子郵件:bruneljm@yahoo.fr

摘要

報道了一種異硝基聚單腈銀(I)鹽的設計和抑菌活性評價。這種高度穩定的水溶性銀鹽對敏感和耐藥革蘭氏陽性和陰性細菌的最低抑製濃度(MIC)值為0.15到5µg/mL。此外，這種銀鹽還研究了它治療a的能力金黃色葡萄球菌受感染的廣場mellonella幼蟲動物模型，結果良好。因此，我們的結果表明，處理過的幼蟲在24小時後存活率分別為80%，而未處理的隻有10%。

關鍵字

抗菌藥物;Isonitrosomalononitrile銀複雜;廣場mellonella；金黃色葡萄球菌

簡介

全世界廣泛濫用抗生素導致抗菌素耐藥性的出現，成為對衛生保健的主要威脅[1]。因此，許多科學家報告了抗生素時代的結束[2-4]和耐多藥細菌(超級細菌)的出現，如耐萬古黴素腸球菌(VRE)，金黃色葡萄球菌(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)和銅綠假單胞菌(MRPA)[5 - 6]。此外，開發新型耐藥性應該是工業[7]研究的主要活動。在這種情況下，銀基藥物[8-13]構成了一個有趣的研究領域，因為它們可能的作用機製之一在活的有機體內可以通過破壞兩條反平行鏈[14]之間的氫鍵來變性脫氧核糖核酸(DNA)分子。事實上，銀通過限製細菌和生物膜[15]的生長而具有的抗菌活性已得到證實，[16]被應用於許多醫療產品(例如導管、膏藥)。

因此，有人認為這類衍生物，如卡賓-醋酸銀，可能有興趣成為候選藥物[17-18]。此外，最近有報道稱，苯並咪唑衍生的更親脂性卡賓銀配合物對許多細菌具有強大的活性[19- 20]。本文介紹了一種新型異硝基聚甲腈銀鹽的合成及其對革蘭氏陽性和陰性細菌的抑菌效果在活的有機體內效率對一個金黃色葡萄球菌受感染的g . mellonella幼蟲的動物模型。

結果與討論

異硝基聚單腈銀(I)鹽4的製備很容易，如方案1所示，采用兩步合成。丙二腈1在醋酸中的溶液與亞硝酸鈉水溶液反應生成預期的異硝基聚甲二腈2。後者隨後可與硝酸銀水溶液反應，得到預期的異硝基聚單腈銀(I)鹽4，以91%的產率(¹³C NMR (63 MHz, CD_3.OD) δ (ppm): 118.44, 112.50, 107.39)。同時，我們製備了相應的異硝基聚甲腈鉀鹽3個親本衍生物，以比較所使用金屬的性質對所遇到的有效抗菌活性的影響。在本例中，異硝基聚甲腈鉀鹽的製備方法是將亞硝酸鈉溶液與丙二腈存在的乙酸溶液混合1h，然後加入2N鹽酸溶液淬火。提取後的油渣可以用閃蒸色譜法純化得到收率83%的異硝基聚甲腈2，或者用氫氧化鉀溶液處理得到收率86%的預期的黃色粉末異硝基聚甲腈鉀鹽3。這種粉末可以通過在50°C加熱的過飽和水溶液緩慢冷卻而結晶。這提供了適合x射線結構分析的大晶體。

在偏光顯微鏡下仔細選擇一個合適的黃色單晶3，並沉積在單環上進行單晶x射線衍射分析(圖1)。

圖1:異硝基聚甲腈鉀鹽的晶體結構沿a) c, b) b, c) a軸和d) 3的分子結構，並呈現原子標記方案。

原子被畫成各自的熱橢球。3晶體的照片顯示在插入物中。數據采集在室溫下的Bruker X8 APEX2衍射儀上，使用Incoatec Ag-Kα微聚焦源(λ= 0.56086 Å)。衍射強度采集到2θ= 36.36°。這個值與在高角度沒有反射有關，這與晶體的結晶度有關。使用SAINT V7 53a (SAINT:區域探測器集成軟件)從幀中提取強度。麥迪遜:西門子工業自動化公司，1996)。從所有數據集推導出單斜單元細胞A = 8.7459 (4)， b = 8.8229 (3)， c = 7.1182 (3)， β= 106.23(1)。利用SADABS對吸收效應進行半經驗校正(SADABS:麵積探測器吸收校正。麥迪遜:西門子工業自動化公司，1995)。 The observed systematic extinction conditions led to use the space group P2₁/ c。用SUPERFLIP[21]軟件確定晶體結構，並用JANA2006軟件[22]進行全矩陣最小二乘法進一步細化。在細化結束時，759個反射的最終R值為0.0253 (I>3σ(I))。所有實驗條件及結構細化細節見表1。

CCD數字	2004760
公式	K1C3N3O
分子量(g /摩爾)	133.2
溫度(K)	300
波長(A)	0.56086(銀microsource)
晶係	單斜晶體的
空間群	P21 / c (n°14)
A, b, c， (Å)， β(°)	8.7459 (4), 8.8229 (3), 7.1182 (3), 106.23 (1)
卷(A3)	527.39 (26)
Z	4
計算密度,(g / cm^3.）	1.6775
水晶大小(mm3)	0.50 * 0.19 * 0.21
Θ數據收集範圍(°)	1.91 - -18.18
限製指數	-8≤h≤8，-8≤k≤8，-7≤l≤7
反射/獨特的收集	16460/759(無線電偵察= 0.1298)
數據/約束/參數	759/0/74
穿幫我	1.00
終R指數R[I>3σ(I)]	R_所有= 0.0253,或者說是_所有= 0.0319
所有數據的最終R指數	R_所有= 0.0405,或者說是_所有= 0.0351

表1:晶體數據和結構細化細節為3。

在得到的結構中，鉀和氧有一個獨立的晶體位置，碳和氮都有三個獨立的晶體位置。原子坐標、各向同性和各向異性位移參數如表2所示。

原子	X	Y		Z	Ueq
K1	0.62374 (6)	0.85209 (6)		0.23261 (8)	0.0353 (2)
O1群	0.5958 (2)	0.1605 (2)		0.1294 (3)	0.0432 (7)
C1	0.7397 (3)	0.4258 (3)		0.1995 (3)	0.0341 (9)
C2	0.9826 (3)	0.2861 (3)		0.3701 (4)	0.0361 (10)
C3	0.8185 (3)	0.2857 (3)		0.2627 (3)	0.0298 (9)
N1	0.6708 (3)	0.5342 (3)		0.1472 (4)	0.0547 (10)
N2	0.1137 (3)	0.2870 (3)		0.4561 (3)	0.0542 (11)
N3	0.7443 (2)	0.1540 (2)		0.2242 (3)	0.0365 (8)
原子	U11	U22	U33	U12	U13	U23
K1	0.0335 (4)	0.0271 (4)	0.0411 (4)	0.0003 (2)	0.0035 (2)	0.0012 (3)
O1群	0.0362 (11)	0.0360 (12)	0.0490 (11)	-0.0052 (8)	-0.0020 (9)	-0.0003 (8)
C1	0.0274 (13)	0.0300 (17)	0.0425 (15)	-0.0084 (13)	0.0059 (12)	-0.0024 (12)
C2	0.0344 (16)	0.0417 (18)	0.0316 (14)	0.0048 (12)	0.0084 (12)	-0.0005 (12)
C3	0.0276 (13)	0.0286 (16)	0.0301 (13)	0.0009 (11)	0.0031 (11)	0.0020 (10)
N1	0.0432 (14)	0.0336 (17)	0.0774 (17)	0.0000 (12)	0.0004 (12)	0.0030 (13)
N2	0.0355 (15)	0.067 (2)	0.0531 (16)	0.0047 (12)	0.0015 (12)	-0.0046 (13)
N3	0.0364 (12)	0.0308 (14)	0.0395 (12)	0.0030 (10)	0.0057 (10)	0.0013 (10)

表2:原子位置、各向同性和各向異性位移參數(Å^3.) 3。

N1-C1、N2-C2和N3-C3的鍵長分別為1.136(4)、1.139(3)和1.322 (3)Å，它們與C-N雙鍵和三鍵完全對應。C1-C3和C2- C3的單C-C距離分別為1.426(4)和1.425 (3)Å，與預期鍵長吻合較好。N3-O1鍵距為1.286(2)Å，對應於通常的N-O鍵距[23]，因為異硝基somonon腈分子幾乎是平麵的。C1-C3-N3角為122.0(2)°，C1-C3-C2角為119.5(2)°。在C-C=C鍵的情況下，N1-C1-C3幾乎是線性的(177.1(3)°)。O1-N3-C3是115.8(2)°，比普通的120°稍微遠一些。鉀由8個原子，5個氮原子和3個氧原子配位，距離從2.811(2)到3.022(3)Å。鉀分子由(O1)和氮(N1, N2和N3)包圍。主要的距離集合在表3中。

原子	鍵長(A)	原子	鍵角(°)
N1-C1 N1-K1 O1-K1 N2-C2 N2-K1 C1-C3 C2-C3 N3-K1 N3-C3	1.136 (4) 2.924 (3) 2.752 (2) 1.139 (3) 2.974 (2) 1.426 (4) 1.425 (3) 2.872 (2) 1.322 (3)	C1-N1-K1 C2-N2-K1 N1-C1-C3 N2-C2-C3 C1-C3-C2 C1-C3-N3 C2-C3-N3	120.9 (2) 122.6 (2) 177.1 (3) 179.7 (3) 119.5 (2) 122.0 (2) 118.4 (2)

表3:晶體中主要鍵距和鍵長。

對合成的3粉體進行x射線衍射分析，證實了與測定的異硝基聚甲腈鉀鹽3的晶體結構與樣品純度的相關性。使用相同的空間組和單元格參數執行的模式匹配顯示了兩者之間的完美匹配(圖2)。

圖2:異硝基聚甲腈鉀鹽粉末x射線衍射譜的模式匹配剖麵

現在，盡管我們做了所有的嚐試，我們還是無法獲得與異硝基聚單腈銀鹽4粉末相對應的晶體，適合x射線分析。x射線粉末衍射圖也不同於異硝基聚甲乙腈鉀鹽3，說明異硝基聚甲乙腈銀鹽4排列不同，這與各自離子半徑大小的較大差異有很大關係。

得到的晶體仍然用x射線衍射來研究。結果表明，該單體細胞的參數為a=17.315(4) Å， b=3.598 (1) Å， c=17.316(4) Å， β=110.34(1)°，S.G. P2₁．由於晶體質量差，隻能提出圖3所示的未知相的假設模型，該模型證實了異硝基聚單腈銀鹽4與預期的差異。

圖3:合成晶體結構的假設模型。

然後篩選所有合成的水溶性化合物對敏感或耐藥革蘭氏陽性和陰性菌株的有效抗菌活性，如表4所示。

麥克風(µg / mL)
	菌株	硫酸粘菌素	2	3.	4
革蘭氏陽性細菌	年代。葡萄球菌CIP65.8	> 32	> 256	> 256	1．25
	年代。葡萄球菌ATCC25923	> 32	> 256	> 256	1．25
	年代。中間部1051997	> 32	> 256	> 256	2.5
	b的仙人掌ATCC14579	> 32	> 256	> 256	5
	糞大腸ATCC29212	> 32	> 256	> 256	5
	年代。南極光sp	> 32	> 256	> 256	0.15
	大腸杆菌寫明ATCC 25922	16	> 256	> 256	2.5
革蘭氏陰性細菌	大腸杆菌0157年h7	16	> 256	> 256	1．25
	*大腸aerogenes* EA289 (MDR)	16	> 256	> 256	5
	*年代。* maltophiliaATCC51331	4	> 256	> 256	1．25
	*k .肺炎* NCTC13443	4	> 256	> 256	2.5
	k .肺炎ST258	8	> 256	> 256	2.5
	k .肺炎NASEY	8	> 256	> 256	2.5
	*P。綠膿杆菌PA01*	2	> 256	> 256	2.5
	*P。綠膿杆菌PA14*	4	> 256	> 256	1．25
	P。綠膿杆菌 ATCC27853	4	> 256	> 256	1．25
	*P。綠膿杆菌PA3337*	4	> 256	> 256	1．25
	*答:baumannii* ATCC17978	0．5	> 256	> 256	2.5
	答:baumannii啊	4	> 256	> 256	2.5

表4:衍生物的抗菌活性2-4。

首先，我們必須注意到，異硝基聚甲乙腈2和異硝基聚甲乙腈鉀鹽3即使在高濃度下對所測菌株也不具有任何活性。然而，異硝基somonon腈銀鹽4被發現對所有測試的微生物都有活性，最低抑製濃度(mic)在0.625到2.5 μ g/mL之間變化，無論考慮的菌株是什麼。因此，4對革蘭氏陽性和陰性細菌的活性在相同的範圍內，在任何情況下，我們都沒有注意到缺乏活性。因此，不同測試的化合物1-4之間的抗菌效率的巨大差異似乎完全與衍生物4中銀原子的存在有關。事實上，這個原子的缺失或被一個鉀原子所取代會導致所考慮的化合物活性的喪失。此外，由於所遇到的mic非常接近，無論被認為是革蘭氏陰性或革蘭氏陽性細菌，以及敏感或耐藥，因此可以合理地設想4種具有對抗這些病原體的共同作用機製。此外，當靶向MDR細菌或敏感菌如銅綠假單胞菌以及PA01金黃色葡萄球菌ATCC25923and CF馬賽。所有這些考慮都表明，4具有一種作用機製，繞過了細菌對傳統抗生素的耐藥機製。

異硝基聚單腈銀(I)鹽4的細胞毒活性也通過細胞活性測定進行了評價。因此，兩種不同的生理機製涉及線粒體脫氫酶將WST-1轉化為福馬甲的能力以及溶酶體膜濃縮中性紅的能力。結果表明，異硝基somonon腈銀(I)鹽4具有中等的細胞毒性₅₀相對於所有被測細菌所需濃度的35 μ M左右。另一方麵，在IC中沒有觀察到差異₅₀與細胞係性質有關的值，或被認為對不同細胞內靶點具有全球影響的重要染料(表5)₅₀與已知的AgNO3的含量相同，為動物試驗開辟了道路。

Cpd	集成電路₅₀(µM)由WST1活性染料評價				集成電路₅₀(μ M)以中性紅活性染料評價
	趙	HEPG2	MDCK	3 t3	趙	HEPG2	MDCK	3 t3
4	30.1±2.2	31.3±2.6	34.3±1.6	37.4±3.8	35.3±2.4	39.8±3.4	39.4±6.5	32.6±0.8
AgNO_3.	35.1±1.2	31.4±1.6	36.2±1.4	32.4±3.8	35.4±1.4	33.8±6.4	38.8±6.6	34.5±1.1

表5:異硝基somonon腈銀(I)鹽4和AgNO的細胞毒活性_3.

由於它們擁有類似哺乳動物[24]的免疫係統，廣場mellonella[25-26]被廣泛用於評價在活的有機體內新型抗菌化合物的有效性和穩定性，並在24-48 h內測定微生物病原體[27]的毒力[28-29]。初步研究采用廣場mellonella以幼蟲為動物模型，測定其對異硝基聚單腈銀鹽4及其耐受性在活的有機體內活動對金黃色葡萄球菌感染。因此，在25µg/mL(12µM)的濃度下沒有毒性，而接種50µg/mL的幼蟲在24h後存活率下降了90%。最後，接種異硝基somonon腈銀鹽4 (3.125,6.25,12.5,25 μ g/mL)的幼蟲沒有任何急性毒性的跡象，如角質層變黑(圖4A)。

圖4:A)水或異硝基somonon腈銀鹽4(3.125,6.25,12.5,25,50 μ g/mL)給藥後幼蟲存活24h。B)幼蟲感染的存活率金黃色葡萄球菌感染後4h用異硝基聚甲腈銀鹽4溶液(6.25µg/mL)給藥ATCC25923。

為保證異硝基聚甲腈銀鹽4的初步體內活性，對幼蟲進行了感染金黃色葡萄球菌ATCC25923 (20 μ L含10⁷感染4h後分別用或不用異硝基somonon腈銀鹽4(6.25µg/mL)給藥。我們的結果表明，處理過的幼蟲在24h後存活了80%，而未處理的隻有10%(圖4B)。這些初步的但有希望的數據為進行更詳細的研究開辟了道路，通常用於特應性研究金黃色葡萄球菌皮膚感染。

結論

研究了一種MIC為0.15 ~ 5µg/mL的水溶性異硝基somonon腈銀(I)鹽對敏感和耐藥革蘭氏陽性和陰性細菌的抑菌活性。我們也證明了它能用於治療a金黃色葡萄球菌受感染的廣場mellonella幼蟲動物模型具有良好的結果，為有效的治療開辟了道路。目前正在進行研究，以評估和提高這類銀鹽衍生物的潛力，並更精確地確定這類新型抗菌劑的有效作用機製。

實驗部分

所有溶劑均購買自VWR，使用時無需進一步淨化。試劑按商業上可得的標準使用。¹³用CDCl記錄C NMR譜_3.工作頻率為75兆赫的布魯克AC 300光譜儀。以四甲基矽烷為內標。所有的化學位移都以ppm為單位。

異硝基聚單腈的合成

將7g亞硝酸鈉(101 mmol)在0°C下慢慢加入到4 g丙二腈(65 mmol)溶於水中(20 mL)和乙酸(10 mL)。攪拌在室溫下在黑暗中保持一夜，然後加入50毫升的2N HCl溶液淬滅。然後用乙醚提取溶液，在鈉上幹燥₂所以₄．

過濾後，在真空下除去溶劑，得到油脂殘渣，用石油醚/乙酸乙酯作為洗脫劑，在矽膠上用閃蒸色譜法進行純化。產物2為淡黃色油，收率83%。

¹H NMR (300 MHz, CD_3.OD) δ (ppm): 8.89 (s, 1H)。¹³C NMR (63 MHz, CD_3.OD) δ (ppm): 113.4, 112.1, 107.1。肛交。對於C_3.接下來的_3.O (95.0) Calcd: C 37.91, H 1.05, N 44.1。Found: C 37.90, H 1.15, N 43.98。女士(ESI) C_3.接下來的_3.O m/z: 96.012 (100%， (m + H+))。

異硝基聚單腈鉀鹽的合成

將7g亞硝酸鈉(101 mmol)在0°C下慢慢加入到4 g丙二腈(65 mmol)溶於水中(20 mL)和乙酸(10 mL)。攪拌在室溫下在黑暗中保持一夜，然後在0°C下加入50 mL KOH (4g, 71 mmol)甲醇溶液進行淬滅。反應混合物在0°C攪拌1h，然後加入過量的乙醚以產生鉀鹽沉澱。沉澱物通過過濾收集，然後用乙醚洗滌。然後將黃色固體在80°C真空下幹燥4小時，得到預期的化合物3，收率為86%。

¹³C NMR (63 MHz, CD_3.OD) δ (ppm): 119.05, 112.93, 106.92。肛交。對於C_3.KN_3.O (133.2) Calcd: C 27.03, N 31.53。發現:C 27.36, N 31.73。

異硝基聚單腈銀鹽的合成

將丙二腈溶液(10 g, 0.15 mol)溶於60 mL醋酸和60 mL水中，在0℃冷卻。2.將11.5 g亞硝酸鈉(0.16 mol)溶解於100 mL水中，然後逐滴加入。室溫下在黑暗中攪拌一夜，然後加入100 mL硝酸銀水溶液(23 g, 0.15 mol)。沉澱物通過過濾收集，然後用水、甲醇和乙醚洗滌。黃色固體在80°C真空下幹燥4小時，得到預期的化合物4，收率91%。

¹³C NMR (63 MHz, CD_3.OD) δ (ppm): 118.44, 112.50, 107.39。UV (MeOH): 291(4.06)， 407(1.90)。肛交。對於C_3.AgN_3.O (201.9) Calcd: C17.85, N 20.81。發現:C 17.46, N 20.63。

接種的廣場mellonella幼蟲

十的幼蟲g . mellonella(在Animalis中心購買)保存在15°C的黑暗中。相同年齡、體重0.2 g左右的幼蟲接種20 μ L含510的水⁷金黃色葡萄球菌使用Myjector U100胰島素注射器(Terumo Europe, Leuven, Belgium)將細胞穿過最後的前腿。

在活的有機體內毒性試驗

用20µL的異硝基聚甲腈銀鹽4溶液(31.25、62.5、125、250、500、1000 μ M)或水注射幼蟲。幼蟲在30°C孵育24小時後定量存活。

異硝基聚甲腈銀鹽4對幼蟲感染的影響金黃色葡萄球菌

幼蟲接種4 h後注射20 μ L異硝基聚單腈銀鹽4溶液(62.5 μ M)金黃色葡萄球菌．對照組為幼蟲接種金黃色葡萄球菌水處理或不處理(20 μ L)。幼蟲在30°C下孵育，24 h後評估存活率。

最低抑菌濃度的測定

根據NCCLS指南M7-A2，采用微肉湯稀釋法測定最小抑菌濃度(MIC)，研究化合物的抗菌活性。將菌株培養於胰蛋白酶大豆瓊脂(Becton Dickinson)上，37°C培養24小時。在TCE(色氨酸0.1%，NaCl 8%， wt/vol)中，在623 nm處調整濁度，製備接種菌1 ~ 3 10⁵CFU /毫升。

在96孔無菌微板上用肉湯微量稀釋法測定化合物的抗菌活性。將所有化合物溶於濃度為10 mM的水中，轉移到每個微板孔中，以獲得100µL的肉湯和100µL含2-6 10的接種物的兩倍串聯稀釋⁵將每種細菌的CFU加入每個孔中。一些孔保留陽性對照和接種活力。孵育24小時後，從重複觀察中定義每種製劑的MIC為不允許可見生長的最低濃度化合物。

細胞毒性檢測

從ATCC-LGC標準Sarl (Molsheim, France)提供的5個細胞係上評估了4種細胞的細胞毒性活性:中國倉鼠卵巢細胞(CHO-K1)、肝細胞癌細胞(HepG2)、犬腎細胞(MDCK)、原代小鼠胚胎成纖維細胞(3T3)和永生化人角質形成細胞(Hacat)。細胞在Mc Coy的5A (CHO)或DMEM (HEPG2, MDCK, 3T3, Hacat)培養基中培養，培養基中添加10%牛血清，2mm穀氨酰胺，100 U.mL^－1/ 10µg.mL^－1青黴素、鏈黴素混合物。在細胞毒性實驗中，將其播種於96孔板中，在含5% CO的37°C潮濕氣氛中培養₂過夜，然後將化合物濃度納入三次重複培養。在37°C孵育24小時後，將細胞在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中連續洗滌三次，並用兩種不同的重要染料評估細胞活力:

第一組細胞培養物在含有10% WST-1的PBS中孵育30分鍾，37℃，5% CO₂．通過在450 nm處的微板分光光度計中測定WST-1的吸光度來評價細胞活力。

第二組細胞培養物置於中性紅培養基(完全培養基中性紅50 μg/ml)中，37℃，5% CO孵育3小時₂．然後除去中性紅培養基，用蒸餾液(50%乙醇，1%醋酸，49%蒸餾水;每孔添加50 μ L)。在室溫下，在黑暗中搖晃15-20分鍾。細胞活力通過在540 nm處的吸光度在微板分光光度計中進行評估。

結果以細胞活力百分比表示，與對照(僅培養培養基)對應的細胞活力為100%。采用Table Curve V2軟件進行非線性回歸分析計算劑量效應曲線。抑製濃度50% (IC₅₀)定義為誘導活細胞減少50%的4濃度。

致謝

法國上法大區Chevreul研究所(FR 2638)和FEDER為x射線衍射儀提供了資金。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:科爾蒙特·M，布魯內爾·JM (2021)在體外而且在活的有機體內異硝基聚單腈銀(I)鹽的抗菌活性。醫學化學與藥物雜誌3(1):dx.doi.org/10.16966/2578-9589.117

出版的曆史:

收到日期:2021年5月31日

接受日期:30 2021年6月,

發表日期:2021年,7月15日

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