摘要

在優化過程中，傳統的藥物化學已經導向更大尺寸和更親脂性的化合物。避免分子肥胖一直是藥物研發的一大挑戰。如今，有用的指標正在發展，以極大地幫助藥物化學家找到更有效的配體自己的目標。在這篇文章中，介紹和討論了配體效率指標，用於衡量配體的效力增益程度源於其親油性的增加

基於片段的藥物發現(FBDD)以其較高的發現率克服了高通量篩選(HTS)中先導發現的主要問題。FBDD的命中率較高的原因是其化學空間較小，片段與結合位點[1]形狀互補的幾率較高。

在FBDD項目中，隨著命中蛋白的生長並連接在一起成為先導蛋白和候選藥物，它們的親脂性和分子大小不可避免地增加，以增加親和力和效力。從這個意義上說，增加親脂性有許多缺點，如脫靶和非選擇性結合，副作用和違反Lipinski 's rule of 5或藥物相似性質。同樣，分子量的增加降低了口服藥物的溶解度和滲透性，降低了藥物的類似性質[2]。

通常情況下，大多數藥物化學家隻考慮效價，並在hit和lead優化或研究構效關係時試圖提高效價。值得注意的是，親脂性應與效力變化一起考慮，以避免親脂性違規。因此，科學家們提出了配體效率(LE)和親脂配體效率(LLE)概念，作為鉛發現和優化的有用度量標準，這些參數可以通過以下公式計算。

Le = -Δg_b/公頃

LLE = -log(效力)-logD

為了防止在優化過程中被擊中的化合物變大，可以用配體效率(LE)來評估每個非氫原子(重原子)的結合親和力貢獻。這個參數首先由Kuntz和同事[3]提出，Hann和Keseru[4]和Hopkins等人進一步發展。這個度量參數是由負的束縛自由能(-ΔG_b)除以重原子的數目。引線優化時LE的可接受值應保持在0.3以上。建議從具有更高LE值的片段或命中開始，因為隻要優化繼續，LE通常會下降。毫無疑問，親脂配體效率(LLE)是命中優化中最重要的指標，其計算方法是將化合物的logD值從其效力的負對數中減去(通常在IC中)₅₀或者K_我以摩爾濃度形成)針對特定目標。這個概念最初是由Leeson和Springthorpe提出的。有了這個度量工具，我們可以判斷效力的增加是否由親脂性的增加介導。在優化過程中有效力增加但LLE不變的化合物，表明這種效力的增加可能是親脂性增加的結果。具體而言，LLE的增加表明效價的增加遠遠大於親脂性的增加(logD)。一些研究報告了化合物高親脂性與蛋白質脫靶結合或混雜結合的可能性的相關性。這種現象通常會導致不良反應、毒性、選擇性降低和ADME譜差[7,8]。

有人可能會認為增加分子的極性是增加LLE的合理方法，但實際上，降低化合物的親油性往往會由於去溶懲罰或疏水結合位點相互作用的喪失而導致效力的喪失。因此，添加極性基團以降低親油性(logD)應謹慎操作，並建議在分子的溶劑可達區域的點上進行。當分子與目標結合時，在溶劑暴露區域的極性基團不需要荒涼，因為它在結合位點空間之外。因此，在不改變效力或親和性的情況下增加LLE的常用策略是通過降低logD[9]來修飾分子的溶劑可達部分。LLE的建議範圍是5-7甚至更高，要達到這個範圍，logD必須小於3。許多出版物和研究都建議將鉛和候選藥物的logD在1-3範圍內，以獲得最佳的ADME和藥代動力學特性。相應的，高的LLE值有利於化合物更有效地與目標的特異性結合。最後，由於分子肥胖問題，不建議在hit或lead優化過程中僅基於效力值進行決策，建議在整個項目中同時使用配體效率指標。

參考文獻

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9. Johnson TW, Tanis SP, Butler SL, Dalvie D, Delisle DM，等。(2011)新型n -羥基二氫萘吡啶酮作為有效的口服HIV-1整合酶抑製劑的設計與合成。中華醫學化學雜誌54:3393-3417。(Ref。］

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條信息

文章類型:觀點文章

引用:Irannejad H(2019)親脂配體效率是Hit和Lead優化中的有用指標。中國醫藥化學雜誌2(1):dx.doi.org/10.16966/2578-9589.112

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出版的曆史:

收到日期:2019年1月17日

接受日期:2019年1月31日

發表日期:2019年2月6日