摘要

瘧疾，一種由瘧原蟲這種寄生蟲已經在全球傳播，主要是在非洲次大陸。對常用藥物(如治療瘧疾的氯喹)有耐藥性的寄生蟲種類，促使研究小組尋找新的藥物，以擴大目前的治療藥庫。合成了14個2-甲基-3-羧基萘[2,3-b]呋喃醌衍生物(FNQ)惡性瘧原蟲體外。在所有接受測試的FNQ衍生品中，有六種(4, 7 - 10, 14)集成電路₅₀μ M範圍為0.05 ~ 11.3 μ M。glutamineFNQ (9)和亞精胺- fnq衍生物(14)是最佳的抗瘧原蟲分子，選擇性指數分別為56和75。我們的數據表明，這兩種化合物是研究潛在抗瘧藥物耐藥的合適候選藥物瘧原蟲物種。

關鍵字

Naphthofuran醌類;惡性瘧原蟲；瘧疾;藥物發現

簡介

瘧疾是全世界死亡的主要原因之一。根據世界衛生組織發布的《2017年世界瘧疾報告》，2016年91個國家共報告了2.16億例瘧疾病例和44.5萬例死亡。瘧疾在世界各地的熱帶和亞熱帶國家肆虐，但在非洲大陸尤其流行，那裏報告了大多數病例。2000-2015年期間，全球瘧疾發病率下降了37%，非洲下降了42%。在同一時期，全球瘧疾死亡率下降了60%，非洲下降了66%。若幹因素，包括增加研究資金支持、有效的病媒控製、有效的瘧疾診斷和立即有效的治療方案，是減輕瘧疾受影響國家負擔的重要因素。對多種抗瘧藥物產生抗藥性的寄生蟲的出現和傳播是控製該疾病的最大挑戰之一。在瘧疾流行的許多國家，瘧疾耐藥性與發病率、死亡率和貧困的增加有關[3,4]。因此，它對繼續尋找治療幾種瘧疾的新抗瘧藥物施加了持續的壓力[5]。

目前正在製定策略，使抗瘧疾藥物設計合理化，特別是通過破壞寄生蟲的基本生物合成途徑，例如抑製二氫旋酸脫氫酶[6]，惡性瘧原蟲乳酸/質子轉運體[7]，寄生蟲蛋白酶[8]，磷酸三糖異構酶，甘油醛-3-磷酸脫氫酶，醛縮酶[9]。已對數百種醌衍生物的抗瘧活性[10]進行了研究，其中阿托伐醌已達到臨床使用，特別是與商品名Malarone下銷售的proguanil聯合使用^®．我們的研究小組致力於尋找治療瘧疾和其他熱帶疾病的新藥。本文報道了14個2-甲基-3-羧基-萘酚[2,3-b]呋喃醌衍生物(FNQ)的合成及體外抗瘧原蟲活性測定結果。

材料和方法

化學

一般:所有的溶劑都是P.A.級，之前純化和保持分子篩4 Å。反應在無水條件下進行，N₂適當時，將玻璃器皿置於火焰中幹燥。核磁共振(NMR)譜¹H,¹³C在BRUKER先進儀器上，分別在400和100 MHz, 27°C下，以氘化氯仿或氘化d6-二甲基亞碸(DMSO)為溶劑，四甲基矽烷(TMS)為內標測定。化學位移(δ)以ppm為單位，耦合常數(J)以赫茲為單位。紅外(IR)記錄使用島津FTIR-8400和KBr球，數據以厘米表示^－1．高分辨率質譜(HRMS)在maXis ETD高分辨率ESI-QTOF質譜(Bruker)上測量，使用Compass 1.5軟件包(Bruker)控製。數據依賴的碎片光譜記錄使用碰撞能量範圍在15到60 eV之間。離子冷卻器設置在40- 1000m /z範圍內優化，使用1mm甲酸鈉和50% 2-丙醇的校準溶液。HRMS數據顯示為M+H和/或M+Na的加和和理論分子量在ppm的偏差。化合物的純化使用製備的反相高效液相色譜(RP-HPLC)，使用製備的Shim-pack C18柱和Shimadzu HPLC係統和CH_3.CN-H₂O / MeOH-H₂O為溶劑或正相(矽膠60)用己烷/乙酸乙酯為溶劑。用HF薄層色譜法檢測反應₂₅₄二氧化矽板(默克)和MeOH/二氯甲烷(DCM)作為洗脫液和斑點在可見光下或紫外室中可見。通過DataWarrior軟件V.4.7.2 (www.openmolecules.org/ propertyexplorer/)對親油性(log P)和水溶性(log S)進行理論預測。

合成:複合1如Hu等人先前描述的那樣。[11]。複合2在100ml容量的燒瓶中分別放入2.84 g 1 (10mmol)和100ml冰乙酸，1ml水和0.1 mL conc。鹽酸。係統在回流下3小時，然後在冰上冷卻。沉澱的黃色固體經燒結過濾器過濾，收集和幹燥，以提供2.50 g2(9.8更易)。複合3.在一個幹燥的燒瓶中放入100ml的256mg2(1 mmol)， 412 mg DCC (N,N’-二環己基碳二亞胺，2 mmol)和30 mL無水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。用磁棒在室溫下攪拌4小時，直到其顏色變為暗黃色。在真空下幹燥，在製備矽膠柱(內徑3.0 cm;長度45厘米)使用己烷-乙酸乙酯梯度。收集50 mL的組分並用HRMS進行分析。在真空幹燥後產生203毫克3.(0.44更易)。化合物42在密封幹燥的小瓶中加入1.0 g王樹脂(0.6-1.0 mmol/g, Sigma-Aldrich)， 520 mg PyBOP (1.0 mmol)和0.6-0.8 mmol各自的FMOC(氟甲基甲基羰基)保護氨基酸，HOOCaa-FMOC (Sigma-Aldrich)，在30 mL無水n -甲基嗎啡啉溶液(NMM)中DMF(3%)。攪拌4-48小時。反應混合物過濾後，用無水DMF洗滌三次，與DMF(20%)中呱啶溶液攪拌10-60分鍾。按照上述步驟再次過濾和洗滌，得到負載FMOC保護氨基酸的Wang樹脂。每一個Wang-aa被添加到含有25.6 mg (0.1 mmol)的密封燒瓶中2570 mg PyBOP (1.1 mmol)在5 mL無水n -甲基嗎啉溶液(NMM)中，3% DMF。攪拌4-16小時，用DMF過濾和洗滌。將FNQ-aa- wang樹脂用TFA:DCM 1:1洗滌1 ~ 3小時，裂解FNQ-aa和收集到的黃色酸性液體。除去溶劑和TFA後，用RPHPLC對粗產物進行純化。色譜分離在C18 Shim-pack製備柱中進行(內徑2.5 cm;長25厘米)₂O / CH_3.CN 10-100%，在1ml /min的條件下，50分鍾，得到各自的純FNQ-aa(表1)14:在一個幹燥密封的小瓶中，1100 mg PyBOP(苯並三唑-1- yloxytripyrolidino - phospium, 2.1 mmol)與570 mg2(~2.2 mmol)和3%無水n -甲基嗎啡啉(NMM)的DMF溶液(50 mL)。完全溶解後，加入200µL (72.3 mg， ~2.0 mmol)的亞精胺，室溫攪拌30分鍾。形成了一種棕色固體。將混合物過濾，液相蒸發至幹燥，采用反相高效液相色譜法(RP-HPLC)，使用C18 Shimpack柱和H₂O / CH_3.CN 10-100%在50分鍾內產生約200毫克14(0.32更易)。

NFQ數量	分子結構	收益率(%)	LogP +	原木+ +	IC50(µM) *	MDL50(µM) * *	如果* * *
1		26	2.9393	-5.221	1.4±0.7	12.0±6.0	8
2		98	2.1051	-4.793	> 39.0	NT	NA
3.		44	5.2224	-8.032	2.8±0.7	14.0±4.3	5
4		36	1.5481	-4.938	11.3±2.8	174.2±38.8	15
5		24	2.6752	-5.638	6.0±1.6	53.6±12.2	9
6		35	2.99	-6.073	> 25.0	NT	NA
7		15	2.2208	-5.368	9.6±0.6	157.9±46.2	16
8		9	2.1517	-5.583	7.7±4.6	96.5±11.6	12
9		12	0.7828	-5.029	2.0±0.2	111.9±11.0	56
10		26	-0.14	-5.317	0.7±0.1	19.5±4.4	28
11		19	2.6443	-5.777	> 23.8	NT	NA
12		11	1.1806	-4.953	9.3±3.3	57.1±14.8	6
13		18	0.6214	-4.431	4.4±0.1	26.2±4.9	6
14		32	4.7495	-9.781	0.05±0.02	3.8±1.0	75
氯喹	-	-	-	-	0.3±0.1	1428.7±68.7	4271

表1:產率，理論預測理化性質，在體外FNQ對各種血型的活性、細胞毒性和選擇性指數進行了測試惡性瘧原蟲耐藥克隆
體外結果至少代表兩個獨立實驗。
+理論預測的親脂性，用logp表示_辛醇/水P =((溶質)_辛醇/(溶質)_水)．
在水中的理論溶解度用log S表示，其中S=溶解度mol/l, pH=7.5, 25°C
*使用SYBR試驗評估抗瘧原蟲活性。
**細胞毒性評價納入中性紅攝取試驗。
***由比值MDL得到的選擇性指數₅₀和集成電路₅₀， SI≤10表示毒性。
NT:沒有測試;拿拿淋:不適用。

生物學

生物測試

在體外惡性瘧原蟲培養法測定:對這些化合物進行了抗惡性瘧原蟲寄生蟲紅細胞無性繁殖階段使用氯喹耐藥和甲氟喹敏感的W2克隆[12]在37°C培養，如前所述[13]。使用SYBR試驗和寄生蟲懸液(0.5%寄生蟲血症和2%紅細胞壓積)測定活性，如前所述[14]。簡單地說，測試化合物，在連續稀釋，孵育在“U”底部96孔板。37°C 48 h後，除去培養上清液，代之以100µL的裂解緩衝液[Tris (20 mM;pH 7.5)， EDTA (5 mM)，皂苷(0.008%;wt/vol)， Triton X-100 (0.08%;vol/vol)]然後加入0.2µL/ mL SYBR Safe (Sigma-Aldrich, Carlsbad, CA, USA)。將平板內容物轉移到平底平板上，在黑暗中孵育30分鍾。在熒光計(Synergy H4 Hibrid Reader, Biotek)中讀取平板，激發波長為485 nm，發射波長為535 mm。在所有的試驗中，化合物的活性表現為50%的抑製濃度(IC₅₀)，並使用曲線擬合軟件Origin 8.0 (OriginLab公司，Northampton, MA, USA)進行估計。化合物與集成電路₅₀大於20 μ M為不活性，小於20 μ M為活性。氯喹作為抗瘧參考藥物。

對哺乳動物細胞係的毒性:猴腎細胞係(BGM) (ATCC, Manassas, VA, USA)用於細胞毒性測定，並按照製造商建議進行維護。細胞培養在75厘米²RPMI 1640培養基添加10%熱滅活胎牛血清和40mg /L慶大黴素，5% CO₂氣氛在37°C。為在體外實驗中，胰酶處理融合細胞單層，細胞分布在平底96孔板(2 × 10⁵細胞/mL)， 37°C孵育18 h，以確保細胞粘附。BGM細胞與20 μ L不同濃度(≤1000 μ g/mL)的藥物在5% CO中孵育24 h₂在37°C。細胞活力表示為從未處理的細胞中減去適當背景後得到的對照吸光度的百分比。細胞的藥物致死劑量是通過至少重複試驗確定的，以計算殺死50%細胞的劑量(MLD₅₀)，正如do Céu de Madureira等人[15]所描述的那樣。

中性紅吸收試驗用於評估溶酶體完整性，並通過其結合染料[16]的能力區分活細胞和死細胞。簡單地說，每個孔中加入0.2 mL的培養基，其中含有50µg/mL的中性紅色溶液。在37°C下再孵育3小時，以使活性染料進入存活的未受傷細胞的溶酶體。去除培養基後，取200 μ L的0.5%甲醛-1%氯化鈣混合物₂取上清，每孔加入100µL的1%乙酸-50%乙醇溶液，提取染料。均勻化後，在分光光度計上用540 nm波長測量板上各孔的光密度。這種吸光度與存活細胞的數量呈線性關係。藥物細胞毒性(MLD₅₀BGM)和活性(IC₅₀W2)用於估計選擇性指數(SI)，如[17]之前所示，其中SI小於10表示毒性。

結果與討論

我們的研究旨在合成和測試在體外FNQ衍生品的活躍度惡性瘧原蟲．Basselin等和Carrillo等[18,19]認為，在不同原生動物寄生蟲的不同生命周期階段，氨基酸、胺衍生物和內源性多胺(如亞胺和腐胺)作為分子轉運體，在維持細胞穩態方麵發揮著重要作用。考慮到一些醌類具有強大的抗瘧疾活性，我們推測FNQ與氨基酸/亞精胺的結合可能有助於增加其細胞內濃度，從而產生更有效或選擇性的化合物。因此，我們設想了幾個氨基酸的氨基與FNQ (2)．隨後，從容易製備的酯開始1，使用既定的方案，將相應的酸(2)經酸水解得到。這個FNQ帶有一個羧基，被用作生成對應的含有十種不同氨基酸的酰胺的基礎。

之前的實驗使用DCC作為偶聯試劑;然而，我們在純化和分析光譜數據後觀察到發生重排的化合物3.．酸性- dcc種的重排停止，完成酰胺化反應[20](方案1)。

方案1:DCC作為偶聯劑的酰胺化反應機理及重排產物的形成。

我們采用FMOCprotected的固相肽合成方法構建了十個fnq氨基酸衍生物[21]。簡單地說，Wang樹脂預載不同的n -FMOC保護氨基酸(aa)，用呱啶處理去除FMOC保護基團。在n -甲基嗎啉的存在下，FNQ在PyBOP的幫助下凝聚了未受保護的氨基。最後，用TFA(方案2)將縮合產物從樹脂中釋放出來，用反相色譜法純化得到純化合物42．

方案2:化合物的合成路線42(氨基酸衍生物- aa)采用PyBOP作為偶聯試劑固相合成。

由於對合成化合物進行了大量的篩選惡性瘧原蟲在2010年的研究中發現，從FNQ (2)和異戊胺，盡管其活性相對較低(IC₅₀對Pf3D7a克隆的1.2 μ M)，顯示出與青蒿素的協同作用，表明其IC顯著降低₅₀在IC10濃度為20 nM的抗瘧藥[22]存在時(22 nM)。這些結果引導我們評價用亞精胺縮合FNQ製備的化合物的活性。合成產物的光譜數據分析表明，它們對應於單(少數)和二(多數)的fnq -亞精胺衍生物的混合物，如化合物14．

合成的所有化合物的收率和抗瘧疾活性數據彙總於表1。根據表1，低收率的fnq -氨基酸衍生物(42)，差異由9至36%不等。從少量的物質(0.1 mmol)開始，整個反應發生了幾個步驟。實驗條件沒有優化以提高收率，注意到起始原料、一些副產品和最終的複雜粗產品都得到了純化。所有這些未優化的步驟都導致了低收率。

得到的結果清楚地表明配體對FNQ核心的結構-活性依賴性。化合物在集成電路₅₀大於20 μ M的被歸為非活性，其各自的MDL₅₀SI值未確定(2,6而且11)，因為隻對活性樣品確定選擇性指數。活性化合物，其中IC₅₀當SI值小於20 μ M時，SI值為5 ~ 75。

藥物結構固有的幾個因素有助於生物活性。由於生物測定是在水介質中進行的，藥物的有效性取決於它們在水介質中的溶解度和各自的親脂性。非常疏水的化合物(log P>5)很難在水介質中溶解，而且同化能力較低，因為它們穿過寄生蟲的細胞膜並在細胞質和/或細胞核內作用的能力很低[23,24]。同樣，物質的立體化學是酶識別的關鍵條件。

當測試fnq氨基酸係列時，我們注意到那些含有芳基殘基的氨基酸是不活躍的(6、11）;烷基殘基表現出結構依賴性。例如，異丙基的SI (7)大於甲基的SI (4)大於仲丁基的SI (5)．胺基殘基(9、10)顯示SI值高於酸性端(12)．羥基終端(13)的殘留物被證明是有毒的。

氨基酸係列之外的化合物1¸2、3而且14代表大量官能團和活性，範圍從50 nM和SI值75 (14)或有毒(2)．在疏水性方麵，SI>10 (4, 7 - 10, 14)表明，log P的取值範圍很大，從-0.14到4.75 (10而且14分別);這意味著它們之間的疏水性幾乎是105倍。在水介質中的溶解度方麵，log S的範圍從-4.94到-9.78 (4、14分別為11.3 μ M ~ 0.14 nM。

我們針對被忽視疾病和/或治療庫不支持的疾病的藥物發現的初步研究，使我們提出了從FNQ衍生物活動的結果作為藥物開發的候選對象。結果表明，FNQ核側鏈的修飾改變了活性結果;因此，FNQ核上的這個位置是藥物抗寄生蟲作用機製中的一個關鍵位置。

我們確定穀氨酰胺- fnq (9)和亞精胺- fnq衍生物(14)是很好的研究對象，因為他們的SI值高於10。這些藥物可以作為輔助佐劑使用，以增加參考藥物對耐藥寄生蟲的效力，但其作用機製還需要進行研究。

化合物1

乙2-methyl-4、9-dioxo-4 9-dihydronaphtho [2, 3 b] furan-3-carboxylate

¹H核磁共振(400 MHz，氯仿-d) δ ppm: 1.45 (t, J=7.20 Hz, 3 H);2.72 (s, 3 H);4.44 (q, J=7.17 Hz, 2 H);7.71-7.79 (m, 2 H);8.14-8.22 (m, 2 H)。

¹³CNMR(101 MHz，氯仿-d) δ ppm: 14.33;14.36;61.68;113.93;126.65;127.56;128.38;131.67;133.80;133.88; 134.25; 151.49; 162.17; 164.54; 173.63; 178.81.

,8經- c₁₆H₁₂O₅(M + H) = 285.0763 (1.9 ppm);(M + Na) = 307.0582 (2.5 ppm)。

紅外kbr (cm^－1): 3000、2973、2943、1709、1699、1683、1654、990、717。

化合物2

2-methyl-4、9-dioxo-4 9-dihydronaphtho [2, 3 b] furan-3 -羧酸

¹H核磁共振(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.67 (s, 3 H);7.81 - 7.91 (m, 2 H);8.08 - 8.10 (m, 2 H)。

¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.65;113.62;126.10;126.79;127.39;131.36;132.98;134.30;134.34;150.88; 162.58; 163.88; 172.72; 179.51.

,8經- c₁₄H₈O₅(M + H) = 257.0449 (1.8 ppm);(M + Na) = 279.0267 (1.0 ppm)。

紅外kbr (cm^－1): 3488, 3133, 1742, 1674, 1653, 996, 724。

化合物3

((N) - cyclohexylcarbamoyl -N-cyclohexyl-2-methyl-4 9 - dioxo-4 9-dihydronaphtho [2, 3 b] furan-3-carboxamide)

¹H核磁共振(400 MHz，氯仿-d) δ ppm: 0.62-1.22 (m, 5H);1.24 - -1.50 (m, 5 h);1.57 - -1.75 (m, 4 h);1.79 - -1.93 (m, 4 h);1-99-2.01 (m, 2 H);2.50 (s, 3 H);3.42 - 3.49 (m, 1 H);4.24 (m, 1 h);6.18 (br, s 1H);7.74 - 7.83 (m, 2 H); 8.09 - 8.15 (m, 1 H); 8.20 - 8.25 (m, 1 H).

¹³C NMR(101 MHz，氯仿-d) δ ppm: 12.81;24.40;24.49;24.94;25.17;25.28;25.98;30.17;31.59;31.77; 32.67; 33.96; 49.84; 117.01; 126.94; 127.21; 128.95; 132.14; 132.72; 134.04; 134.48; 150.47; 152.81; 158.41; 172.80; 181.79.

,8經- c₂₇H_3.0 n₂O₅(M + Na) = 485.2058 (2.3 ppm)。

紅外kbr (cm^－1): 3365、2930、2855、1709、1688、990、710

化合物4

2 - [(2-methyl-4、9-dioxo-4 9-dihydronaphtho [2, 3 b] furan3-carbonyl)氨基)丙酸

¹H核磁共振(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.46 (d, J=7.21 Hz, 3 H);2.75 (s, 3 H);4.46 (m, 1 H);7.88-7.96 (m, 2 H);8.08-8.20 (m, 2 H);9.77 (d, J=6.85 Hz, 1 H)。

¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 14.73;18.02;48.44;115.10;126.33;126.62;127.72;131.82;133.21;134.88; 135.26; 151.38; 160.71; 165.05; 173.22; 174.20; 182.77.

,8經- c₁₇H₁₃沒有₆(M + H) = 328.0823 (2.3 ppm);(M + Na) = 350.0644 (2.6 ppm)。

紅外kbr (cm^－1): 3451, 3276, 3077, 1732, 1673, 1585, 994718。

化合物5

3-甲基-2-[(2-甲基-4,9-二氧基-4,9-二氫萘酚[2,3-b]呋喃-3-羰基)氨基]戊酸

¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.95 (t, J=7.34 HZ, 3H);1.01 (d, J=7.00Hz, 3H);1.39 (m, 1 h);1.57 (m, 1 h);1.99 (m, 1 h);2.77 (s, 1小時);4.45 (dd, J1=8.01, J2=4.95, 1H);7.88-7.94 (m, 2 H);8.08 - -8.20 (m, 2 h);9.79 (d, J=8.07 Hz, 1 H)。

¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.10;14.90;16.30;25.19;37.23;57.02;114.98;126.27;126.61;127.81; 131.77; 133.16; 134.87; 135.29; 151.43; 161.05; 165.37; 173.00; 173.22; 182.98.

,8經- c_20.H₁₉沒有₆(M + H) = 370.1299 (3.7 ppm);(M + Na) = 392.1115 (2.8 ppm)。

紅外kbr (cm^－1): 3447、3431、3080、1680、1653、993、715。

化合物6

2 - [(2-methyl-4、9-dioxo-4 9-dihydronaphtho [2, 3 b] furan3-carbonyl)氨基]3-phenylpropanoic酸

¹H核磁共振(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.70 (s, 3 H);3.08 (dd, J1=13.94, J2=8.56 Hz, 1 H);3.23 (dd, J1=13.88, J2=5.32 Hz, 1 H);4.73 (liked, J1=8.56, J2=7.98, J3=5.32 Hz, 1 H);7.18-7.33 (m, 5 H);7.88-7.94 (m, 2 H);8.06-8.2 (m, 2 H);9.83 (d, J=7.96 Hz, 1 H)。

¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 14.79;37.65;54.34;114.86;126.10;126.62;127.11;127.67;128.78 (X2);129.66 (x2); 131.80; 133.11; 134.87; 135.27; 137.47; 151.42; 160.91; 165.24; 172.93; 173.14; 182.64.

,8經- c₂₃H₁₇沒有₆(M + H) = 404.1140 (2.8 ppm);(M + Na) = 426.0956 (1.9 ppm)。

紅外kbr (cm^－1): 3462、3266、3065、1740、1680、1645、993、709。

化合物7

3-methyl-2 - [(2-methyl-4 9-dioxo-4 9 - dihydronaphtho [2, 3 b] furan-3-carbonyl)氨基)丁酸

¹H核磁共振(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.02 (d, J=6.85 Hz, 3 H);1.07 (d, J=6.97 Hz, 3 H);2.27(如，J1=6.85Hz, J2=6.97 Hz, J3=5.01 Hz, 1 H);2.77 (s, 1 H);4.44 (dd, J1=8.07, J2=4.89 Hz, 1 H);7.87-7.95 (m, 2 H) 8.08-8.20 (m, 2 H);9.77 (d, J=8.07 Hz, 1 H)

¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 14.90;18.17;19.74;30.46;57.89;114.98;126.28;126.62;127.78;131.77; 133.16; 134.87; 135.29; 151.43; 161.17; 165.37; 173.07; 173.21; 182.98; 207.50.

,8經- c₁₉H₁₇沒有₆(M + H) = 356.1142 (3.8 ppm);(M + Na) = 378.0960 (3.2 ppm)。

紅外kbr (cm^－1): 3447、3265、3080、2967、1740、1679、1592、993、716。

化合物8

2 - [(2-methyl-4、9-dioxo-4 9-dihydronaphtho [2, 3 b] furan3-carbonyl)氨基]4-methylsulfanyl)丁酸

¹H核磁共振(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.99-2.09 (m, 1 H);2.10 (s, 3 H);2.11-2.19 (m, 1 H);2.64 (t, J=7.52 Hz, 2 H);2.74 (s, 3 H);4.59 (liked, J1=J2=7.98, J3=4.83 Hz, 1 H);7.89-7.95 (m, 2 H);8.09-8.20 (m, 2 H);9.69 (d, J=7.46 Hz, 1 H)。

¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 14.64;15.06;29.97;31.53;51.78;115.21;126.54;126.63;127.72;131.79; 133.22; 134.87; 135.23; 151.29; 161.06; 164.81; 173.19; 173.32; 182.66.

,8經- c₁₉H₁₇沒有₆S (M+H)=388.0851 (0.5 ppm);(M + Na) = 410.0668 (0.2 ppm)。

紅外kbr (cm^－1): 3509、3289、3075、2923、1721、1675、1642、1577、1548、995、718

化合物9

5-氨基-2-[(2-甲基-4,9-二氧基-4,9-二氫萘酚[2,3-b]呋喃-3-羰基)氨基]-5-氧戊酸。

¹H核磁共振(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.89-2.03 (m, 1 H);2.08-2.17 (m, 1 H);2.20-2.33 (m, 2 H);2.76 (s, 1小時);4.47 (liked, J1=J2=7.73 Hz, J3=5.44 Hz, 1 H) 6.81 (br s, 1 H) 7.33 (br s, 1 H) 7.87-7.96 (m, 2 H);8.08-8.15 (m, 1 H);8.16-8.22 (m, 1 H);9.75 (d, J=7.46 Hz, 1 H)。

¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 14.75;27.74;31.54;52.32;115.11;126.38;126.63;127.80;131.79;133.18; 134.87; 135.28; 151.35; 160.95; 165.08; 173.19; 173.43; 173.59; 182.75.

,8經- c₁₉H₁₆N₂O₇(M + H) = 385.1034 (1.1 ppm);(M + Na) = 407.0851 (0.3 ppm)。

紅外kbr (cm^－1): 3428、3230、3095、1717、1674、1634、1559、990、717。

化合物10

6-amino-2 - [(2-methyl-4 9-dioxo-4 9 - dihydronaphtho [2, 3 b] furan-3-carbonyl)氨基)己酸。

¹H核磁共振(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.46-1.54 (m, 2 H);1.59-1.68 (m, 2 H);1.75-1.85 (m, 1 H) 1.86-1.96 (m, 1 H);2.75 (s, 3 H);2.82 (br t, J=7.46 Hz, 2 H);4.46 (liked, J1=J2=7.70 Hz, J3=5.26 Hz, 1 H);7.90 - -7.94 (m, 2 H) 8.07 - -8.11 (8.13 m, 1 H) - 8.17 (m, 1 H);9.74 (d, J=7.46 Hz, 1 H)。

¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 14.73;22.69;27.11;31.38;39.11;52.44;115.08;126.33;126.64;127.72; 131.74; 133.12; 134.86; 135.30; 151.33; 160.93; 165.07; 173.13; 173.51; 182.73.

,8經- c_20.H₂0 n₂O₆(M + H) = 385.1406 (3.0 ppm)。

紅外kbr (cm^－1): 3440, 3273, 3071, 2945, 1691, 1578, 1553, 992, 715。

化合物11

(3) - 4-hydroxyphenyl 2 - [(2-methyl-4 9-dioxo-4 9 - dihydronaphtho [2, 3 b] furan-3-carbonyl)氨基)丙酸。

¹H核磁共振(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.72 (s, 3 H);2.96 (dd, J1=14.00Hz, J2=8.50 Hz, 1 H);3.11 (dd, J1=14.00 Hz, J2=5.20 Hz, 1 H);4.63 (liketd, J1=J2=7.92 Hz, J3=5.32 Hz, 1 H);6.60-6.69 (m, 2 H);7.04-7.12 (m, 2 H);7.86-7.97 (m, 2 H);8.06-8.13 (m, 1 H) 8.13-8.25 (m, 1 H);9.22 (br s, 1 H);9.80 (d, J=7.46 Hz, 1 H)。

¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 14.24;36.33;54.10;54.80;114.29;114.97;125.51;126.03;126.85;127.10; 130.01; 131.22; 132.56; 134.28; 134.69; 150.84; 155.92; 160.29; 164.71; 172.48; 172.57; 182.08.

,8經- c₂₃H₁₇沒有₇(M + H) = 420.1073 (1.2 ppm);(M + Na) = 442.0893 (0.8 ppm)。

紅外kbr (cm^－1): 3420, 3250, 3067, 1735, 1666, 1585, 993, 715。

化合物12

2 - [(2-methyl-4、9-dioxo-4 9-dihydronaphtho [2, 3 b] furan3-carbonyl)氨基]pentanedioic酸。

¹H核磁共振(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.91-2.04 (m, 1 H);2.10-2.21 (m, 1 H);2.37-2.46 (m, 2 H);2.74 (s, 3 H);4.52 (liked, J1=J2=7.95, J3=5.38 Hz, 1 H);7.87-7.95 (m, 2 H);8.09-8.13 (m, 1 H);8.15-8.20 (m, 1 H);9.69 (d, J1=7.58 Hz, 1 H)。

¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 14.09;26.64;29.82;51.40;114.56;125.92;126.05;127.18;131.20;132.62; 134.29; 134.66; 150.71; 160.45; 164.36; 172.61; 172.72; 173.49; 182.09.

,8經- c₁₉H₁₅沒有₈(M + H) = 386.0873 (0.7 ppm);(M + Na) = 408.0689(0.2)。

紅外kbr (cm^－1): 3465、3420、3281、3070、2945、1730、1670、1650、994、717。

化合物13

3-羥基-2-[(2-甲基-4,9-二氧基-4,9-二氫萘酚[2,3-b]呋喃-3-羰基)氨基]丙酸。

¹H核磁共振(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.78 (s, 3 H);3.77 (dd, J1=10.82, J2=3.97 Hz, 1 H);3.90 (dd, J1=10.82, J2=4.46 Hz, 1 H);4.53-4.57 (m, 1 H);7.89-7.95 (m, 2 H);8.08-8.19 (m, 2 H);9.98 (d, J1=7.58 Hz, 1 H)。

¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 14.51;54.82;61.39;114.55;125.75;126.14;127.23;131.34;132.70;134.43; 134.76; 150.92; 160.49; 165.05; 171.69; 172.77; 182.13.

,8經- c₁₇H₁₃沒有₇(M + H) = 344.0772 (2.0 ppm);(M + Na) = 366.0589 (1.3 ppm)。

紅外kbr (cm^－1): 3425、3220、3073、3026、1768、1674、1641、1587、1563、990、715。

化合物14

N - {3 - [4 - (2-methyl-4、9-dioxo-4 9-dihydronaphtho [2, 3 b] furan-3-carbonyl) aminobutyl] aminopropyl} 2-methyl-4, 9-dioxo-4, 9-dihydronaphtho [2, 3 b] furan-3-carboxamide

¹H核磁共振(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.73 (m, 2 H);1.74-1.83 (m, 2 H);1.90-2.01 (m, 2 H);2.68 (s, 3 H);2.69(年代,3 h);3.02-3.15 (m, 4 H);3.38-3.48 (m, 4 H);7.84-7.93 (m, 4 H);8.02-8.10 (m, 4 H);8.48 (br s, 1 H); 8.46-8.51 (m, 1 H); 9.18- 9.30 (m, 2 H).

¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.80;13.93;22.88;25.73;25.90;35.93;38.06;44.36;46.33;115.05; 115.07; 125.86; 126.05; 126.09; 126.84; 126.92; 131.07; 131.10; 132.45; 134.27; 134.71; 150.41; 150.48; 160.41; 160.82; 163.44; 163.73; 172.34; 172.36; 181.68; 181.91.

,8經- c₃₅H₃₁N_3.O₈(M + H) = 622.2187 (0.5 ppm)。

紅外kbr (cm^－1): 3385, 3308, 3101, 1677, 1653, 849, 719。

鳴謝

我們要感謝CNPq、FAPEMIG和奧斯瓦爾多·克魯茲基金會的財政支持。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Siqueira EP, Ceravolo IP, Kohlhoff M, Krettli AU, Zani CL(2018) 2-甲基-3-羧基-萘酚[2,3 - b]呋喃醌衍生物的合成及其抗瘧原蟲活性。醫學化學與藥物雜誌1(2):dx.doi.org/10.16966/2578-9589.108

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出版的曆史:

收到日期:03年4月,2018

接受日期:2018年5月15日,

發表日期:2018年5月21日