摘要

眾所周知，Au(I)配合物由於其強大的抗增殖能力和抑製硫氧還蛋白還原酶(TrxR)的高效力和特異性具有潛在的抗癌藥物吸引力。Au(I)膦配合物作為抗癌藥物表現出了巨大的潛力，但由於其毒性高，對癌細胞缺乏選擇性，其療效受到限製。有效抗癌藥物的設計是一個複雜的博弈，因此研究新的配合物治療癌症是必要的。在這項工作中，我們合成了Au(I)-磷孔配合物(C¹C²C^3.)使用不同的π共軛磷孔衍生物，如:2,5-雙(2-吡啶基)-1-苯基磷孔(L¹), 1、2、5-triphenylphosphole (L²)和2,5-二(2-噻吩基)-1-苯基磷孔(L^3.)，並通過光譜滴定、黏度、分布係數、電泳和對腫瘤細胞係的抑製作用評價其與作為抗癌藥物主要作用靶點的DNA的相互作用。我們已經觀察到Au(I)-磷孔配合物(C¹-^3.)導致DNA相對於自由磷酸孔衍生物的相對粘度下降，這可能是由於DNA螺旋中的彎曲或扭結。電泳和光譜滴定結果表明，所有化合物都通過較弱的相互作用(非共價)與CT-DNA結合。此外，我們還發現化合物C¹和C²對細胞生長和活力無影響，而C^3.在30 μ M以下的濃度下，抑製人乳腺癌(MCF7)和前列腺癌(PC3)細胞的生長，從而證實了與DNA相互作用與細胞毒性活性之間的關係。

關鍵字

Au-Phosphole情結;π共軛Phospholes;DNA;硫氧還蛋白;細胞毒性

簡介

金屬配合物在癌症的發展和治療方麵都引起了極大的興趣。例如，鉑化合物已在目前的癌症[1]中得到很好的證實。順鉑是目前應用最廣泛的靶向DNA的金屬基抗腫瘤藥物之一。盡管它在幾種癌症的治療中很有效，但副作用限製了它的潛在療效[2,3]。因此，非常需要開發新的金屬藥物和治療替代品。在新型非鉑類藥物中，金配合物因其對腫瘤細胞生長有較強的抑製作用，表現出獨特的生物學和醫學特性而備受關注[4,5]。特別是Au(I)膦配合物作為抗癌藥物表現出了巨大的潛力，但由於其高毒性和對癌細胞[6]缺乏選擇性，其療效受到了限製。

另一方麵，磷孔提供了廣泛的配位模式和反應模式[7]。磷環在σ、π和混合鍵模式下配位金屬的能力促進了過渡金屬配合物結構的多樣性[8,9]。磷孔配合物已被廣泛應用於催化、oled、WOLEDs和非線性光學等領域[8,10-17]。親核磷原子與金屬中心的配位修飾可以微調磷孔基π共軛體係的電子性質(HOMO和LUMO水平、有效共軛長度等)[14,18]。這在藥用無機化學中很重要，因為它允許調節這種複合物對特定靶點(如DNA或人類二硫化物還原酶)的生物活性(增加親和力和/或減少副作用)，這可能使這些化合物成為化療應用的有前途的候選者[1,4,19]。

金(I) -和鉑(II) -磷孔配合物(C^{1 - 5}圖1)已顯示為有效的硫氧還蛋白還原酶(TrxR)抑製劑，其中金(I)配合物是最好的GR(穀胱甘肽還原酶)抑製劑。它們的抑製特性與DNA的高親和力互補，導致對膠質母細胞瘤細胞[20]的毒性。配合物[Au{1-苯基-2,5-二(2-吡啶基)磷孔}Cl]對人GR的抑製作用¹)與許多細胞過程有關，如抗氧化防禦、氧化還原平衡、調節各種蛋白質和核苷酸代謝[21,22]。

圖1:Metal-phosphole複合物(C^{1 - 6}）.

最近，我們對[Cu{1-苯基-2,5-雙(2-噻吩基)磷孔}的生物活性進行了評價。₂Cl) (C⁶)與小牛胸腺(CT) DNA的結合、分布係數、與TrxR的相互作用及其細胞抑製和細胞毒性活性，特別是對PC3前列腺抑製腫瘤細胞係的作用。我們發現了與DNA的非共價相互作用，與CT-DNA的弱相互作用，TrxR係統似乎不是作用的目標。此外，我們還研究了化合物C的親脂性⁶發現該化合物可能比配體或順鉑更有效地穿透細胞膜，對腫瘤細胞係[23]幾乎沒有抑製作用。

一種有效的抗癌藥物的設計不僅要包括藥物的固有抑製特性，還要包括其給藥、劑量和停留時間在活的有機體內因此，金屬的選擇和配體的設計都被認為是構建高效金屬基藥物的重要前提。考慮到這些因素，擴大Au(I)-磷孔配合物的研究可能是富有成效的。因此，我們研究了不同Au(I)-磷孔配合物(C^{1 - 3}(圖1)，以及它們對癌細胞的抗增殖作用。

實驗

所有的反應都是在氬氣氣氛下使用標準Schlenk技術進行的，除非另有說明。溶劑之前用標準技術[24]幹燥和蒸餾。

合成

1-苯基-2,5-雙(2-吡啶基)磷孔的合成¹), 1、2、5-triphenylphosphole (L²)和1-苯基-2,5-雙(2-噻吩基)磷孔(L^3.）-四氫呋喃溶液(40 mL)對應的八-1,7-二炔(0.83 mmol)和Cp₂ZrCl₂(0.24 g, 0.83 mmol)滴加，在-78°C, 1.6 M的己烷溶液n-BuLi (1.06 mL, 1.7 mmol)。將反應混合物加熱至室溫並攪拌12小時。在此混合物中，加入溶液，在-78℃下，新鮮蒸餾的PhPBr₂(0.250 g, 0.91 mmol)。將溶液加熱至室溫，攪拌18小時，在惰性氣氛下在堿性氧化鋁上過濾，去除揮發性物質在真空內．用新鮮蒸餾的戊烷(10ml)洗滌該產品，得到固體[14,25]。

[1-苯基-2,5-二(2-吡啶基)磷孔Cl]的合成(C¹),(非盟{1,2,5-triphenylphosphole} Cl) (C²[Au{1-苯基2,5-二(2-噻吩基)磷孔}Cl] (C^3.）-在CH中[AuCl(THT) (0.175 g, 0.55 mmol)和相應的磷酸孔(0.55 mmol)溶液₂Cl₂(20 mL)室溫氬氣攪拌1h。然後在真空下去除所有揮發性物質。用戊烷(3 x 10 mL)清洗殘渣，在40°C的真空下幹燥[26,27]。

與DNA相互作用

粘度測量-所有實驗都使用奧斯特瓦爾德粘度計浸泡在25°C的水浴中進行。所有樣品的DNA濃度(65 μM，小牛胸腺DNA在5 mM Tris-HCl, 50 mM NaCl, pH 7.54中)保持不變，而[化合物]與[DNA]的摩爾比由0變為1，使化合物在溶液中的濃度由0增加到67.5 μM。平均流動時間測量了四次。數據表示為(η/η⁰）^1／3對比[化合物]/[DNA]的比值，其中η和η⁰分別為存在和不存在該化合物時DNA的比粘度。η和η的值⁰由η=t - t_年代和η⁰= t₀- t_年代，其中t為觀察到的dna化合物流動時間，t_年代DMSO緩衝液(使用10% DMSO)的流動時間和t是多少_o是DNA單獨流動的時間。DNA的相對粘度由η/η計算⁰[28]，使用溴化乙錠作為經典的插管對照。

電泳DNA電泳方法為10 μL pBR322質粒樣品(20 μg/mL)與化合物L^{1 - 3}和C^{1 - 3}在不同的比例(化合物/DNA的摩爾比(Ri) 1-4)，然後在37°C孵育18 h。然後，通過加入NaCl (1 M)使反應的最終氯濃度為0.2 M而淬火，每個樣品(5 mL)在0.7%瓊脂糖凝膠上運行(100 V, 40分鍾)，TBE 1X (0.45 M Tris-HCl, 0.45 M硼酸，10 mM EDTA)，並用溴化乙錠[29]染色。然後用轉光器觀察波段，用Cool Snap HQ2 (BIO-RAD)相機、通用HOOD III型號[30]捕獲圖像。

分光光度滴定-吸收滴定實驗通過將CTDNA溶液(1.38 mM，在5 mM Tris-HCl, pH 7.54和50 mM NaCl緩衝液中)逐步加入到DMSO中每種化合物(0.4 μM)的溶液中，記錄每次添加後的紫外-可見光譜。在空白細胞中加入等量的CT-DNA，以減少原生DNA吸收。結合親和度(Kb)由分光光度數據根據公式[31]計算。

\[\壓裂{{(DNA)}} {{{\ varepsilon _a} - {\ varepsilon _f}}} = \壓裂{{(DNA)}} {{{\ varepsilon _0} - {\ varepsilon _f}}} + \壓裂{1}{{Kb ({\ varepsilon _0} - {\ varepsilon _f})}} \]

其中[DNA]是DNA堿基對的濃度ε_一個為給定DNA濃度下(對應於A_{奧林匹克廣播服務公司}/(複合)),ε_f溶液中自由化合物的消光係數和ε_b為化合物完全與DNA結合時的消光係數。[DNA]/[ε_一個- - - - - -ε_f]和[DNA]的斜率為1/[ε_一個- - - - - -ε_f和Y軸截距等於1/Kb[ε。_b- - - - - -ε_f］．Kb是斜率與截距之比。

分布係數(D-水/正辛醇分配係數由攪拌瓶法確定[32,33]。製備了2 ~ 50 μM範圍內各化合物在正辛醇飽和水中的紫外可見(UV-vis)校準曲線。5毫升正辛醇和5毫升水的混合物(Tris-HCl 5毫米;氯化鈉50 mM;pH值為7.43)，在室溫下攪拌30分鍾，然後加入待分析樣品。一旦達到平衡，將有機相和水相分離，取正辛醇溶液，用分光光度法測定化合物在各相中的濃度。實驗分三組進行。logp分布常數由logp =Log[正辛醇化合物]/[水中化合物][34]計算得到。

生長抑製和細胞毒性-使用了5個人類和1個小鼠腫瘤細胞株。MCF7(人乳腺癌)、PC-3(人前列腺癌)、A459(人肺癌)、HeLa(人宮頸癌)、HT-29(人結腸癌)和4T1(小鼠乳腺癌)細胞(美國ATCC美國類型培養集)在杜爾貝可改良鷹培養基(DMEM)中培養，DMEM中添加10%熱滅活胎牛(Gibco, BRL，美國)和青黴素(100單位/mL) /鏈黴素(100 μg/mL)，此外，HT-29細胞還含有0.45%的葡萄糖。采用硫胺B (SRB)法評價化合物對6種腫瘤細胞係[35]生長和活力的影響。這種測定方法是基於帶負電荷的硫胺與細胞內的堿性氨基酸結合，從而能夠估計細胞的數量。將每種藥物溶解在DMSO中，以7種不同濃度(0.1 ~ 30 μM)進行3次獨立實驗。內部控製井包括，以確保最高濃度的DMSO使用不影響細胞。濃度誘導50%生長抑製(GI₅₀)、總生長抑製(TGI)和50%細胞毒性(LC₅₀)孵育48小時後，用相鄰數據點進行線性插值計算。

結果與討論

粘度測量-為了建立化合物/DNA相互作用的模式，我們進行了粘度實驗，因為它通常被用作澄清DNA生物分子和感興趣化合物之間相互作用的最不含糊和簡單的方法[36,37]。DNA黏度的變化與其長度的變化明顯相關，並對藥物嵌入或非嵌入結合[38]非常敏感。例如，溴化乙錠，一種著名的DNA插入劑，由於插入[39]產生的DNA雙螺旋的延長，增加了DNA的相對比粘度。在這裏，我們觀察到存在磷酸孔衍生物(L^{1 - 3})(圖2)與EtBr得到的結果相比，表明DNA中彎曲或扭結，或與DNA沒有強烈的相互作用，這種行為已在類似化合物中得到證實，這是由於磷酸孔分子的大小和非平麵性，阻止它插入DNA。Au(I)-磷孔配合物(C^{1 - 3})顯示了類似的行為，導致DNA的相對粘度輕微下降(圖2)，這種行為是合理的，因為金屬中心與磷孔的配位不會對配體的結構產生顯著的變化，也不會插入大分子。因此，我們認為複合體(C^{1 - 3})沒有顯著改變DNA的三維結構，正如在不存在插層相互作用的Pt (II)、Au (III)和Ag (I)絡合物中發現的那樣[40-42]。然而，這並不意味著它們可以與DNA有另一種類型的相互作用。

圖2:化合物濃度的增加對25°C下CT-DNA相對粘度的影響。相對粘度(η/η⁰）^1／3vs(複合)/ (DNA)。

電泳用pBR322 DNA對化合物L1-3和C1-3進行凝膠電泳實驗。瓊脂糖凝膠電泳是一種快速、靈敏的方法，它可以顯示pBR322分子與化合物相互作用時DNA遷移率的變化。這種質粒有兩種原生形態，超卷曲(I型)和圓形(Io型)。藥物相互作用可使質粒分裂，產生切割(II型)或線形(III型)，在極端情況下，產生碎片。這些裂解事件改變了瓊脂糖凝膠的遷移剖麵。過渡金屬配合物有抑製DNA修複酶的報道[43,44]。圖3顯示了與不同摩爾比(Ri)的化合物孵育後質粒的遷移情況。自由磷孔配體的加入並沒有導致環狀和超卷曲形態的改變，因此與DNA很少或沒有相互作用[45,46]，而與C^{1 - 3}複合物，觀察到圓形帶的降解(Ri=4)，這可以歸因於與DNA螺旋[47]的相互作用。當這些結果與參考藥物順鉑的結果比較時，C^{1 - 3}複合物和DNA是明顯的

圖3:瓊脂糖凝膠顯示pBR322 DNA在37°C孵育18h，不同濃度的化合物。1巷:Ri=1, 2巷:Ri=2, 3巷:Ri=3, 4巷:Ri=4，其中Ri=[化合物]/[DNA]摩爾比。

分光光度滴定-通過吸收光譜滴定法，插入藥物與DNA螺旋的結合已被典型地描述為添加DNA[42]的功能。因此，確定DNA和藥物之間是否存在相互作用的一種簡單方法是檢查化合物[48]的帶移動。由於芳香發色團和DNA[42]堿基對之間有很強的堆疊相互作用，通過插層與DNA結合的複合體通常會導致低色和淺色。化合物C的吸收光譜^3.圖4所示。總的來說，所有化合物的吸收帶都隨著DNA濃度的增加而受到影響，並有低顯色的趨勢，表明化合物與CT-DNA結合的相互作用較弱(非共價)。此外，Kb值(表1)表明隻有複C¹與大分子具有較高的值結合作用[49,50]。

圖4:[Au{1-苯基-2,5-雙(2-噻吩基)磷孔Cl] (C^3.與CT-DNA)。

複合	吸光度(±1海裏)	Δλ(±1海裏)	Kbx104(M－1）	Hyprochromism (%)
L1	369	21	3.70±0,58歲	39±3
C1	390		97年11.94±0	11±2
L2	369	0	2.46±0,58歲	23±2
C2	369		78年2.81±0	17±2
L3	432	23	67年1.47±0	23±2
C3	455		1.62±0,47歲	20±1

表1:DNA與化合物L相互作用的光譜滴定數據^{1 - 3}和C^{1 - 3}．

分布係數(D)-影響候選藥物生物分布的一個重要的理化性質是其親脂性。在分子水平上，它提供了影響藥物通過脂質結構運輸的分子間和分子內力的信息。因此，高親脂性有利於藥物通過細胞膜[51]的轉運。越正的logp對應的親水性越強，反之越負的logp對應的親水性越強。此外，金屬配合物對順鉑耐藥人類癌細胞的細胞毒活性強烈依賴於其親脂性[52]。我們發現所有的化合物都是親脂性的，即L^3.(1.32) > C^3.(1.30) > C¹(1.29) > C²L =²(1.00) > L¹(0.82)。此外，與具有抗腫瘤活性的順鉑(-2.21)、卡鉑(-2.30)或奧沙利鉑(-1.65)相比，它們的親脂性明顯更高[52,53]。所有化合物的親脂性均在最佳範圍內(logp0.5 - 3.5)，適於口服，應能從腸腔充分吸收進入血流[54]。以往對親脂性抗癌複合物的研究表明，它們可能通過滲透脂質膜來發揮毒性，導致膜結構的破壞，從而發揮細胞毒性作用[55-58]。

生長抑製和細胞毒性-化合物在六個細胞係上進行了測試，分別代表不同來源的腫瘤(前列腺、乳腺、肺、宮頸和結腸)，此外還有一個小鼠乳腺腫瘤細胞係，這些細胞係通常用於抗癌藥物的體內測試。我們使用SRB試驗，它比更常見的四唑試驗有優勢，因為它可以區分細胞抑製效應(減少細胞增殖)和細胞毒性效應(減少存活細胞數量)。以順鉑和移植鉑(0.1-30 μ M)為對照藥物。表2顯示化合物C^3.當濃度為15.1 μ M (GI50)和28.5 μ M (TGI)時，MCF7細胞生長受到抑製;當濃度為17 μ M時，PC3細胞生長受抑製;當濃度為28.7 μ M時，PC3細胞生長受抑製;從表麵上看，C^3.顯示對PC3前列腺細胞係有一定程度的“特異性”。然而，必須記住，抗癌藥物通常隻有“特異性”，因為它們主要作用於分裂的細胞。腫瘤細胞的分裂速度比正常細胞要快，我們手部的PC3細胞分裂率特別高，這可能可以解釋所得到的結果。C¹和C²對細胞的生長和活力沒有影響，除了C¹對PC3和HT29細胞生長的影響(GI50分別為26.4和17.5)。雖然親脂性和對DNA的親和力是藥物作用的一個重要因素，但還有其他因素，如與靶分子以外的其他分子的相互作用、溶解度、細胞內的運輸等，可能導致C的不同活性¹和C^3.盡管它們的P值相近，C的親和力也較高¹在試管中檢測到的DNA

表2:化合物對6種腫瘤細胞係的細胞抑製和細胞毒性作用。在化合物存在下培養48小時後，用硫胺B顯色法測定細胞活力。MCF7人乳腺癌，PC-3人前列腺癌，A459 -人肺癌，HeLa -人宮頸癌，HT-29 -人結腸癌，4T1 -小鼠乳腺癌，GI50 - 50%生長抑製，TGI -完全生長抑製，LC50 - 50%細胞毒性。濃度以μ M表示。

結論

Phosphole衍生品(左^{1 - 3})和它們的金(I)複合體(C^{1 - 3})的合成，以評估它們與DNA的相互作用和抗癌藥物的主要作用靶點。總的來說，我們發現所有複合物的DNA相對粘度的降低可能是由於DNA螺旋中的彎曲或扭結。所有化合物均與DNA表現出弱相互作用(非共價)，質粒pBR322呈環狀分裂，與生物分子相互作用弱。此外,C¹和C²對細胞生長和活力無影響，而C^3.體外抑製人乳腺癌(MCF7)和前列腺癌(PC3)細胞生長。盡管親脂性和對DNA的親和力是藥物作用的貢獻因素，但還有其他因素，如與靶點以外的其他分子的相互作用、溶解度、細胞內的運輸等，可能解釋C1和C3對細胞係的不同活性，盡管它們的P值相似，C的親和力較高¹在試管中檢測到的DNA

致謝

我們感謝“委內瑞拉國家科學Fondo de Ciencia Tecnología e Innovación de Venezuela”的財政支持(項目編號:貝聿銘2012 - 1054)。我們也感謝來自Medicina Experimental, Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas的Mercedes Fernández對電泳研究的幫助。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Alfonso-Bueno S, Taylor P, Urdanibia I, Castro W, Otero Y (2018) Au(I)-磷孔配合物與DNA的相互作用及其與生物活性的關係研究。醫學化學與藥物雜誌1(1):dx.doi.org/10.16966/2578-9589.107

版權:©2018 Alfonso-Bueno S等人。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2017年12月18日

接受日期:2018年1月02

發表日期:2018年2月22日(