方案1:西德酮的合成1 a-1c．
全文
Asma1Balakrishna Kalluraya1 *Manju N1錢德拉2馬亨德拉米3.C Revanasiddappa4
1印度卡納塔克邦，芒格洛爾大學化學係2印度卡納塔克邦邁索爾國家工程學院物理係
2印度卡納塔克邦邁索爾市邁索爾大學物理係
2印度卡納塔克邦芒格洛爾，NGSM藥物科學研究所藥物化學係
*通訊作者:Balakrishna Kalluraya，芒格洛爾大學化學係，印度卡納塔克邦mangalagangothril -574199，電話:9448824075;電子郵件:bkalluraya@gmail.com
以1-(芳基)- 1h -吡唑-3,4-二羧酸與3-烷基/芳基-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑為原料，經環縮合合成了1-芳基-3,4-(3-烷基/苯基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑)- 1h -吡唑(5a-i)。采用1,3 -偶極環加成3-芳基sydn1和二甲基乙二羧酸(DMAD)製備吡唑二羧酸。研究了新合成的化合物的抗菌、抗真菌和抗氧化活性。其中化合物5a和5g對標準藥物表現出較強的抑菌活性，而所有被測化合物對真菌的抑製作用均較差。化合物5d表現出較好的抗氧化活性。利用AutoDock 4.2與鮑曼不動杆菌青黴素結合蛋白靶點進行對接研究，證明h鍵相互作用，結合親和力強。
抗菌藥物;偶極加成;分子對接;吡唑;Triazolothiadiazole
合成化學目前的研究方向是通過在單個分子中合成不同的藥效團片段來設計新的分子，從而提高生物效能。
由於吡唑衍生物具有多種生物活性，如抗菌[1]、抗病毒[2]、抗癌[3]、抗炎[4]、抗糖尿病[5]、抗抑鬱[6]、抗氧化[7]、抗結核[8]、抗高血壓[9]等，吡唑衍生物已獲得極大的重視。另一方麵，據報道，三唑噻二唑具有廣泛的生物學特性。研究發現，它們具有抗菌[10]、鎮痛[11]、抗結核、抗癌、抗炎和抗菌[12]活性。
以往的研究表明吡唑和三唑噻二唑藥效團的存在在增強藥理活性方麵起著重要作用。受這些發現的鼓舞，我們以合成具有更高生物學性能的新型雜化分子為目標[13,14]，在此報道了以芳基sydnone為原料合成的新型雙-1,2,4-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二唑係列化合物及其抗菌、抗真菌和抗氧化活性。進行了分子對接研究。
材料與方法
所有試劑和溶劑均購自Sigma-Aldrich或Hi-Media，經蒸餾/再結晶後使用。1在操作頻率為400mhz的Bruker Avance II NMR譜儀上記錄H NMR譜，所有化學位移值均以相對於四甲基矽烷(TMS)的百萬分之一(ppm)為單位報告。質譜采用島津LCMS-8030質譜儀。用創新DTC-967A數字熔點儀在開放毛細管中測定合成化合物的熔點。采用島津FT-IR 157分光光度計記錄紅外光譜。C、H、N分析采用Vario-EI element - iii模型分析儀。In-silico研究使用Auto Dock 4.2完成。
1-(芳基)-1對吡唑- 3,4 -二甲基羧酸酯(2a-c)合成的一般方法
3-Arylsydnones1得了(1 mmol)和DMAD (1 mmol)在10 mL幹二甲苯中在120-125°C的油浴中回流1小時。反應完成後，用旋轉蒸發器去除溶劑。所得固體由乙醇再結晶[15,16]。
1-(芳基)-1對吡唑- 3,4 -二羧酸(3a-c)合成的一般程序
1-(芳基)- 1h -吡唑-3,4-二甲基羧酸酯(1 mmol)和氫氧化鈉(2 mmol)在乙醇水溶液(50 mL)中取，並在油浴中回流2小時。冷卻後，用鹽酸(pH=2)酸化反應混合物。分離的固體被過濾掉，用水徹底清洗。幹燥產物由乙醇再結晶。
1-(p-茴香基)- 1h -吡唑- 3,4 -二羧酸(3a):白色固體，收率95%。一下。:204°肛交。C的calcd12H10N2O5克ydF4y2BaC (%): 54.97;H, 3.84;N, 10.68;發現:C, 54.92;H, 3.80;10.74 N,。IR (KBr cm-1) 3426 (O- h)， 1717 (C=O)， 1244 (C-O);1氫核磁共振*(400兆赫，DMSO-d6δ 3.81 (s, 3H, OCH3.)， 7.08 ~ 7.10 (d, 2H, J=7 Hz，對-茴香基的o-質子)，7.83 ~ 7.86 (d, 2H, J=7 Hz，對-茴香基的m-質子)，8.98 (s, 1H，吡唑環的H)。MS: m/z: 260.90 [m+1]。
1-(苯基)- 1h -吡唑- 3,4 -二甲酸(3b):無色針，收率71%。國會議員:235 - 236°肛交。C的calcd11H8N2O4C (%): 56.90;H, 3.47;N, 12.06;發現:C, 57.07;H, 3.58;12.18 N,。IR (KBr cm-1) 3427 (O- h)， 1717 (C=O)， 1246 (C-O);1氫核磁共振*(400兆赫，DMSO-d6δ 7.41-7.45 (m, 1H，苯基的p-質子)，7.53-7.57 (dd, 2H, J=7.56 Hz，苯基的m-質子)，7.93-7.95 (d, 2H, J=7.68 Hz，苯基的o-質子)，9.1 (s, 1H，吡唑環的H)。MS: m/z: 230.90 [m+1]。
1-(p-托利基)- 1h -吡唑- 3,4 -二羧酸(3c):白色固體，收率:75%。一下。:215°肛交。C的calcd12H10N2O4C (%): 58.54;H, 4.09;N, 11.38;發現:C, 58.41;H, 4.16;11.26 N,。紅外(KBr cm - 1) 3426(地),1716 (C = O), 1244(切斷);1 H核磁共振*(400兆赫，DMSO-d6) δ 2.39 (s, 3H, CH3.)， 7.13-7.16 (d, 2H, J=7.56Hz)， 7.75-7.79 (d, 2H, J=7.56Hz, p-甲苯的m-質子)，9.0 (s, 1H，吡唑環的H)。MS: m/z: 244.90 [m .+1]。
*沒有看到羧基質子的信號，這可能是由於DMSO-中存在的水雜質的質子的快速交換d6．
1-芳基-3,4-雙-(3-烷基/苯基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑)- 1h -吡唑(5a-i)合成的一般方法
三唑(4a-c) (2mmol)，取代酸(3a-c) (1mmol)，氯氧磷(20ml)取於R.B.燒瓶中，在90°c的油浴中加熱6-8小時。冷卻到室溫後，將得到的反應質量倒入有冰片的燒杯中。得到的固體被過濾，用碳酸氫鈉溶液清洗，然後用水，從乙醇中再結晶。
(1) - p-Anisyl 3 4-bis -(3 -甲基-(1、2、4)triazolo[3、4 b] [1, 3, 4] thiadiazol) 1 h-pyrazole (5):灰色固體，收率92%。一下。:292°肛交。C的calcd18H14N10操作係統2C (%): 47.99;H, 3.13;N, 31.09;發現:C, 47.96;H, 3.12;31.05 N,。IR (KBr cm－13065(芳香C- h)， 1510 (C=N)，1071 (C- s);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ， 2.57 (s, 3H, CH3.)， 2.82 (s, 3H, CH3.)， 3.9 (s, 3H, OCH3)， 7.85-7.89 (m, 4H, Ar-H)， 9.18 (s, 1H, H of吡唑環)MS: m/z: 451.05 [m++ 1]。
1 - (p-Anisyl) 3、4-bis——(3-ethyl -(1、2、4)triazolo[3、4 b] [1, 3, 4] thiadiazol) 1 h-pyrazole (5 b):綠色固體，收率:87%。一下。:276°肛交。C的calcd20.H18N10操作係統2C (%): 50.20;H, 3.79;N, 29.27;發現:C, 50.14;H, 3.76;29.24 N,。IR (KBr cm－13061(芳香C- h)， 1516 (C=N)，1072 (C- s);1 H核磁共振(400兆赫，DMSO-d6) δ 1.44-1.49 (m, 6H, CH3.)， 3.10-3.18 (m, 4H, CH2)， 3.85 (s, 3H, OCH3.)， 7.08 (d, 2H, J= 9Hz，苯基的o-質子)，7.91 (d, 2H, J= 9Hz，苯基的m-質子)，9.32 (s, 1H，吡唑環的H) MS: m/z: 479.10 [m++ 1]。
1 - (p-Anisyl) 3、4-bis——(3-phenyl -(1、2、4)triazolo[3、4 b] [1, 3, 4] thiadiazol) 1 h-pyrazole (5 c):綠色固體，收率:87%。一下。:276°肛交。C的calcd28H18N10操作係統2C (%): 58.52;H, 3.16;24.37 N,。發現:C, 58.48;H, 3.14;24.32 N,。IR (KBr cm-1) 3059(芳香族C- h)， 1516 (C=N)， 1080 (C- s);1氫核磁共振(400兆赫，DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3H, OCH3.)， 7.2-8.3 (m, 14H, ArH)， 9.6 (s, 1H, H of吡唑環)MS: m/z: 575.00 [m++ 1]。
1-Phenyl-3 4-bis -(3 -甲基-(1、2、4)triazolo[3、4 b] [1, 3, 4] thiadiazol) 1 h-pyrazole (5 d):灰色固體，收率:73%。一下。:293°肛交。C的calcd17H12N10年代2C (%): 48.56;H, 2.88;33.31 N,。發現:C, 48.54;H, 2.86;33.28 N,。IR (KBr cm-1) 3076(芳香C- h)， 1516 (C=N)，1082 (C- s);1氫核磁共振(400兆赫，DMSO-d6) 2.61 (s, 3H, CH3.)， 2.82 (s, 3H, CH3.)， 7.51-8.01 (m, 5H, Ar-H)， 9.56 (s, 1H, H) MS: m/z: 421.05 [m++ 1]。
1-Phenyl-3 4-bis——(3-ethyl -(1、2、4)triazolo[3、4 b] [1, 3, 4] thiadiazol) 1 h-pyrazole (5 e):白色固體，收率:73%。一下。:268°肛交。C的calcd20.H16N10年代2C (%): 50.88;H, 3.60;31.23 N,。發現:C, 50.84;H, 3.58;31.20 N,。IR (KBr cm-1) 3071(芳香族C- h)， 1510 (C=N)，1070 (C- s);1 H核磁共振(400兆赫，DMSO-d6) δ 1.36-1.39 (m, 6H, CH3.)， 3.05-3.17 (m, 4H, CH2)， 7.62-7.66 (d, 2H, J= 7.56 Hz，苯基o-質子)，8.04 (d, 2H, J= 7.64Hz，苯基m-質子)，7.5-7.54 (dd, 1H, J=7.4 Hz，苯基p-質子)，9.58 (s, 1H，吡唑環H) MS: m/z: 449.05 [m++ 1]。
1-Phenyl-3 4-bis——(3-phenyl -(1、2、4)triazolo[3、4 b] [1, 3, 4] thiadiazol) 1 h-pyrazole (5 f):白色固體，收率:91%。一下。:294°肛交。C的calcd27H16N10年代2C (%): 59.54;H, 2.96;25.72 N,。發現:C, 59.52;H, 2.92;25.68 N,。IR (KBr cm-1) 3076(芳香C- h)， 1514 (C=N)，1072 (C- s);1 H核磁共振(400兆赫，DMSO-d6) δ 7.44 (m, 3H，苯基質子)，7.48 (m, 3H，苯基質子)，7.53 (d, 1H, J= 7.6Hz，苯基質子)，7.61-7.64 (t, 2H, J= 7.2Hz，苯基質子)，7.862 (t, 2H, J= 7.2Hz，苯基質子)，8.20-8.22 (dd, 2H, J= 7.6Hz，苯基質子)，8.34-8.36 (m, 2H，苯基質子)，8.7 (s, 1H，苯基質子)。MS: m/z: 545.05 [m++ 1]。
(1) - p-Tolyl 3 4-bis -(3 -甲基-(1、2、4)triazolo[3、4 b] [1, 3, 4] thiadiazol) 1 h-pyrazole(5克):綠色固體，收率:85%。一下。:297°肛交。C的calcd18H14N10年代2C (%): 49.76;H, 3.25;32.24 N,。發現:C, 49.74;H, 3.22 n, 32.21。IR (KBr cm-1) 3068(芳香族C- h)， 1506 (C=N)，1072 (C- s);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (s, 3H, CH3.)， 2.71 (s, 3H, CH3.)， 2.74 (s, 3H, CH3.)， 7.39 (d, 2H, J= 8.24Hz，托利基o-質子)，7.90 (d, 2H, J= 8.48Hz，托利基m-質子)9.46 (s, 1H，吡唑環H) MS: m/z: 435.05 [m++ 1]。
1 - (p-Tolyl) 3、4-bis——(3-ethyl -(1、2、4)triazolo[3、4 b] [1, 3, 4] thiadiazol) 1 h-pyrazole(5小時):藍綠色固體，收率76%。一下。:241°肛交。C的calcd20.H18N10年代2C (%): 51.93;H, 3.92;30.28 N,。發現:C, 51.88;H, 3.89;30.26 N,。IR (KBr cm-1) 3061(芳香C- h)， 1513 (C=N)，1071 (C- s);1 H核磁共振(400兆赫，DMSO-d6) δ 1.28-1.36 (m, 6H, CH3.)， δ 2.39 (s, 3H, CH3.)， 3.01-3.15 (m, 4H, CH2)， 7.28 (d, 2H, J= 8.42 Hz，甲苯的o-質子)，7.85 (d, 2H, J= 8.48Hz，甲苯的m-質子)，9.57 (s, 1H，吡唑環的H) MS: m/z: 463.10 [m++ 1]。
1 - (p-Tolyl) 3、4-bis——(3-phenyl -(1、2、4)triazolo[3、4 b] [1, 3, 4] thiadiazol) 1 h-pyrazole(我):綠色固體，收率:91%。一下。:> 303°肛交。C的calcd28H18N10年代2C (%): 60.20;H, 3.25;25.07 N,。發現:C, 60.18;H, 3.23;25.02 N,。IR (KBr cm-1) 3072(芳香C- h)， 1516 (C=N)， 1072 (C- s);1 H核磁共振(400兆赫，DMSO-d6) δ 2.50 (s, 3H, CH3.)， 7.29-8.3(m, 14H, Ar-H)， 9.6 (s, 1H, H of吡唑環)MS: m/z: 559.05 [m++ 1]。
體外抑菌活性測定
細菌和真菌菌株從印度浦那的國家工業微生物收藏處購買。對革蘭氏陽性菌進行抑菌活性測定金黃色葡萄球菌(ncim - 5021)，枯草芽孢杆菌(NCIM 2197)和革蘭氏陰性菌大腸杆菌(ncim - 2931),銅綠假單胞菌(NCIM-2036)，環丙沙星作為參比藥物。測試了新合成的化合物對兩種真菌的抗真菌活性白色念珠菌(NCIM 3471)和黑曲黴(NCIM 3452)，使用氟康唑作為參比藥物。
將滅菌的營養瓊脂培養基分別放入兩個250 mL的錐形燒瓶中，各100 mL，冷卻至室溫。對這些培養基，加入生長18-24小時的細菌/真菌傳代培養物，並徹底搖晃，以確保整個培養基中生物體的均勻分布。然後，瓊脂培養基在經過消毒的培養皿中按等量分布，確保每個培養皿中含有約45-50 mL的培養基。然後讓介質凝固。杯子是在無菌軟木鑽孔器(直徑6毫米)的幫助下製成的。將化合物溶解在DMSO中製備所需濃度(100µg/mL)的測試化合物溶液，分別用1ml的溶液填充到杯中。將培養皿倒置孵育24-48 h，溫度37°C在保溫箱裏。當每個杯子周圍出現生長抑製帶時，測量其直徑(毫米)並與標準藥物進行比較[17,18]。每個實驗均以DMSO為對照，重複3次。
分子對接研究
大分子與配體的結合作用采用AutoDock 4.2進行。利用拉馬克遺傳算法研究配體分子與蛋白靶標[19]的對接計算。采用基於聚類的方法優化了極性氫鍵網絡，增加了係統科拉曼電荷。由ligplot預測中心點的網格圖。在所有情況下，我們都使用網格框大小為60×60×60 Ǻ3點的網格地圖，網格點間距為0.375 Ǻ。對接時，x、y、z軸中心網格參數分別為-55.15、-35.444、42.741。采用拉馬克遺傳算法、偽solis方法和Wets方法進行默認參數的最小化。記錄每個配體鍵的結合能、扭轉能、分子間能、h鍵數和均方根值。
體外抗氧化活性測定
采用DPPH清除法測定樣品的自由基清除活性。以穩定DPPH的清除活性為基礎，進行了化合物的自由基清除活性測定。在不同的試管中各取100µg/mL的測試樣品和標準BHA，用DMSO調節體積至1mL。將新製備的1mL 0.1 mM DPPH溶液混合並充分渦旋，在黑暗中放置30分鍾。在517 nm處測量穩定DPPH自由基的吸光度。用同樣的方法製備DPPH對照。自由基清除活性用抑製率表示，計算公式為[20]。
\ [DPPH激進{\ rm {}} {\ rm{}}清除{\ rm {}} activiy rm{}}{\ \離開(\ % \右){\ rm{}} = \壓裂{{\離開({{現代{控製}}- {\ rm {}} {{\ rm{}} _{樣本}}}\右){\ rm{}}}}{{\離開({{現代{控製}}}\右){\ rm {}}}} X rm {}} {\ 100 \]
一個控製為DPPH自由基+甲醇的吸光度;一個樣本為DPPH自由基+測試樣品/標準BHA的吸光度。
合成
3-芳基取代西德酮1經適當取代苯胺與氯乙酸乙酯反應，再與乙酸酐[21]水解、亞硝化、環化(方案1)得到1進行1,3 -偶極環加成反應，得到1-芳基- 1h -吡唑- 3,4 -二甲基羧酸酯2．水解的2用氫氧化鈉水溶液合成1-芳基-1 -吡唑-3,4-二羧酸3.．3-烷基/苯基-4-氨基-5-巰基- 1,2,4 -三唑4按照文獻[22,23]報道的步驟製備。3-烷基/苯基-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑的縮合41-芳基-1 -羥基吡唑-3,4-二羧酸3.在氯氧磷存在下縮合得到相應的1-芳基-3,4-雙-(3-烷基/苯基)-[1,2,4]-三唑[3,4-b]-[1,3,4]-噻二唑- 1h -吡唑(5 -ⅰ)為方案二所示。
方案2:雙- 1,2,4 -三唑[3,4 -b]- 1,3,4 -噻二唑的合成5 a-5i。
新合成的化合物的結構被證實1H- nmr, IR, LCMS和C, H, N分析。S-H和NH的缺失2吸收帶證實了產物的形成。化合物的紅外光譜5 a-5i在1506-1516 cm處出現吸收峰－1這歸因於C=N的拉伸振動。在1070 ~ 1082 cm處觀察到C-S拉伸引起的特征吸收帶－1，而C-H拉伸帶在3059-3076 cm－1在所有分子中均觀察到與芳香族環相關的化合物。1化合物的H-NMR譜5 e顯示δ處的甲基質子數，1.36-1.39 PPM為6個質子積分。在δ， 3.05-3.17 ppm處觀察到由四個亞甲基質子引起的多重態。在δ、7.62-7.66、8.04和7.5-7.54 ppm處出現了芳族質子峰，分別為吡唑苯環的鄰、間、對質子峰。而吡唑環的質子在δ， 9.58 ppm處表現為單線態。三唑-噻二唑形成的進一步證據(5 -ⅰ)通過記錄質譜得到，得到的分子離子峰與其分子式一致。
抗菌藥物的研究
所有新合成的三唑-噻二唑(5 -ⅰ)研究其抗菌和抗真菌活性。複合5表現出良好的抗枯草芽孢杆菌和複合5克表現出良好的抗銅綠假單胞菌．沒有一種化合物顯示出明顯的抗真菌活性(表1)。
| 化合物 | 抑菌區直徑(毫米)為100µg/mL | |||||
| 抗菌活性 | 抗真菌的活動 | |||||
| 革蘭氏陽性菌 | 革蘭氏陰性菌 | |||||
| 金黃色葡萄球菌 | 枯草芽孢杆菌 | 大腸杆菌 | P。綠膿杆菌 | C。白色的 | 答:尼日爾 | |
| 5 | 11.5±0.70 | 19.5±0.70 | 12.5±0.70 | 12±1.4 | 10.5±0.70 | 5±0.00 |
| 5 b | 10.5±0.70 | 17.5±0.70 | 14.5±0.70 | 11±1.4 | 9±1.4 | 4.5±0.70 |
| 5度 | 15±1.4 | 14±0.0 | 9.5±0.70 | 13±1.4 | 9.5±0.70 | 5.5±0.70 |
| 5 d | 13.5±0.70 | 12.5±0.70 | 14.5±0.70 | 11±0.0 | 10±0.0 | 6±0.0 |
| 5 e | 16±0.0 | 15.5±2.1 | 12.5±0.70 | 12.5±0.70 | 10.5±2.1 | 5.5±0.70 |
| 5 f | 14.5±0.70 | 13.5±0.70 | 15±1.4 | 13.5±0.70 | 9±1.4 | 4.5±0.70 |
| 5克 | 12.5±0.70 | 12±0.0 | 14±1.4 | 19.5±0.70 | 9±1.4 | 7±0.0 |
| 5 h | 15.5±0.70 | 17±1.4 | 14±0.0 | 18.5±0.70 | 5.5±0.70 | 5±0.0 |
| 5我 | 14.5±0.70 | 14.5±0.70 | 10.5±0.70 | 14±1.4 | 9.5±0.70 | 5.5±0.70 |
| 環丙沙星 | 23.5±0.70 | 23.5±0.70 | 22.5±0.70 | 22.5±0.70 | - | - |
| 氟康唑 | - | - | - | - | 19.5±0.70 | 22±1.4 |
表1:化合物抗菌和抗真菌活性數據5 a-5i．
分子對接研究
所有化合物(5 -ⅰ)與抗菌鮑曼不動杆菌(Acinetobacter baumannii)青黴素結合蛋白靶標(PDB Code: 3UDI)的結合能最小為-5.19 ~ -8.99 kJ/mol。對接研究的分子中，1-p-甲酰基-3,4-雙-(3-乙基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑)- 1h -吡唑5h的結合能最小，為-8.99 kJ/mol，配體效率為-0.28。在所選的蛋白質靶標中，殘基的最大數量更接近藥物分子，本質上是疏水的。
配體分子，5，5 b而且5克結合能分別為-8.32、-8.13和-7.83 kJ/mol，配體效率分別為-0.27、-0.25和-0.26。如圖1所示，活性位點口袋區氨基酸殘基完全包裹分子。在5，甲氧基上的氧原子與Ser434上的氫原子在(2.174)Å的距離上發生h鍵相互作用，而硫原子則存在於化合物的噻二氮並三唑環上5 d，5 e而且5克分別在(2.667)、(2.872)和(2.816)Å的距離與氨基酸殘基Tyr485的活性位點發生h鍵結合，如圖2所示。對接研究結果表明，分子5 a-5h具有良好的抑製常數，vdW + h -鍵+荒涼能，RMSD值最佳。分子對接評分結果詳見表2。
圖1:圖(a)、(b)、(c)、(d)分別為5a、5b、5g、5h分子在抗菌蛋白鮑曼不動杆菌青黴素結合蛋白靶標(PDB代碼:3UDI）.
圖2:圖(e)、(f)、(g)、(h)分別為5a、5d、5e、5g配體分子h鍵相互作用的鮑曼不動杆菌青黴素結合蛋白靶(PDB代碼:3UDI）.
| 化合物 | 結合能 | 配位體 效率 |
抑製常數 | vdW + H-bond + | 不。的 | 結合殘留物 | 鍵長 |
| (kJ摩爾－1） | 嗯 | desolv能源 | H -債券 | (一) | |||
| 千卡每摩爾 | |||||||
| 5 | -8.32 | -0.27 | 793.777 | -9.33 | 2 | 3 udi: SER434: HG | 2.174 |
| 5 b | -8.13 | -0.25 | 1.11 | -9.16 | - | - | - |
| 5度 | -7.19 | -0.18 | 5.41 | -8.83 | - | - | - |
| 5 d | -7.39 | -0.25 | 3.81 | -7.88 | 1 | 3udi: a: tyr485: o | 2.667 |
| 5 e | -7.2 | -0.23 | 5.29 | -8.53 | 1 | 3udi: a: tyr485: o | 2.872 |
| 5 f | -6.35 | -0.16 | 22.06 | -7.96 | - | - | - |
| 5克 | -7.83 | -0.26 | 1.81 | -8.29 | 1 | 3udi: a: tyr485: o | 2.816 |
| 5 h | -8.99 | -0.28 | 256.32 | -9.86 | - | - | - |
| 5我 | -5.19 | -0.13 | 157.21 | -6.87 | - | - | - |
表2:三唑-噻二唑類藥物dock評分結果(5 -ⅰ)與鮑曼不動杆菌青黴素結合蛋白靶點(PDB代碼:3UDI）.
抗氧化研究
合成的化合物對DPPH的清除活性為76.38±0.32% ~ 18.01±0.15%，而標準藥物BHA的抑製活性為88.33±0.33%。複合5 d，5 e而且5 h顯示出76.38±0.32%、70.37±0.20%和54.74±0.29%的活度接近用工標準。雙三氮唑噻二唑的自由基清除活性百分比已在圖3中描述。
圖3:化合物對DPPH自由基的清除活性5 a-5i。
以3-取代的4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑為原料，與1-(芳基)- 1h -吡唑-3,4-二羧酸進行環縮合反應，製備了雙[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑- 1h -吡唑-3,4-二羧酸。用光譜和分析方法對新合成的化合物進行了表征。進一步進行分子對接、抗菌和抗氧化研究。化合物5而且5克顯示出明顯的抑菌活性金黃色葡萄球菌而且銅綠假單胞菌．但沒有一種化合物表現出良好的抗真菌活性。化合物5 d，5 e而且5 h具有良好的自由基清除性能
作者感謝SAIF旁遮普大學，PURSE實驗室芒格洛爾大學提供光譜分析的設施。作者之一阿斯瑪感謝新德裏大學教育資助委員會提供高級研究獎學金。
- Ali KA, Ragab EA, Abdelghafar HS, Farag AM(2016)新係列吡唑-4-羰腈衍生物的簡便合成方法。Res Intermed Chem 42: 3553-3566。［Ref。］
- 王曉燕，王曉燕，王曉燕，等。(2009)4,4 ' -(芳基亞甲基)雙(1Hpyrazol-5-ols)抗小反芻動物鼠疫病毒(PPRV)活性的研究。Bioorg醫學化學雜誌19:4501-4503。［Ref。］
- Govindaraju M, Kumar VG, Pavithra G, Nayaka HM, Mylarappa BN，等。(2012)新型四環取代吡唑啉類化合物的抗菌和抗氧化活性評價;結構活性關係。IOSR雜誌，藥物生物學，2:30-34。［Ref。］
- 楊曉明，王曉明，王曉明，等(2015)吡唑啉[3,4 -e][1,4]噻唑類化合物的綠色化學選擇性合成及其抗感染活性評價。Res Chem Intermed 41: 4213-4226。［Ref。］
- 沈dm, Brady EJ, Candelore MR, Dallas-Yang Q, Ding VDH，等(2011)發現一種新型的、有效的、選擇性的、口服活性的含吡唑核心的人胰高血糖素受體拮抗劑。生物組織醫學化學雜誌21:76-81。［Ref。］
- 葉俊濤，葉建平，陳泰元，黃寶軍(2001)抗抑鬱藥1-[3-(二甲氨基)丙基]-5-甲基-3-苯基- 1h -吲哚唑(FS32)的合成。綜合12:1775-1777［Ref。］
- Adhikari A, Kalluraya B, Sujith KV, Gouthamchandra K, Jairam R，等。(2012)含嘧啶基團的4,5-二氫吡唑啉的合成、表征及藥理研究。歐洲醫學化學55:467-474。［Ref。］
- Pattan SR, Rabara PA, Pattan JS, Bukitagar AA, Wakale VS，等。(2009)新型取代1,3,4-惡二唑和吡唑類衍生物抗結核活性的合成與評價。印度J化學48B: 1453-1456。［Ref。］
- Lo HY, Man CC, Fleck RW, Farrow NA, Ingraham RH，等。(2010)取代吡唑作為新型sEH拮抗劑:催化域內關鍵結合作用的研究。Bioorg醫學化學雜誌20:6379-6383。［Ref。］
- Palekar VS, Damel AJ, Shukla SR(2009)對苯二甲酸二肼中新型雙-1,2,4-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二唑和雙-4-噻唑烷酮衍生物的合成及抗菌活性。歐洲醫學化學44:5112-5116。［Ref。］
- Mathew V, Keshavayya J, Vaidya VP, Giles D(2007) 3,6 -二取代- 1,2,4 -三唑[3,4 -b]- 1,3,4 -噻二唑及其二氫類似物的合成及藥理活性研究。歐洲醫學化學42:823-840。［Ref。］
- Swamy SN, Basappa, Priya BS, Prabhuswamy B, Doreswamy BH，等。(2006)縮合雜環4,6 -二取代- 1,2,4 -三唑- 1,3,4 -噻二唑衍生物的合成。歐洲醫學化學41:531-538。［Ref。］
- Shyma PC, Kalluraya B, Peethambar SK, Vijesh AM(2016)含鄰苯二嗪部分的1,2,3 -三唑衍生物的區域選擇性一壺合成及其藥理活性。醫學化學研究25:2680-2690。［Ref。］
- 王曉明，王曉明，王曉明，等。(2015)利用1,3 -偶極環加成反應合成新型螺旋吡咯烷庫硝基呋喃。J雜環化學52:527-531。［Ref。］
- Badami BV, Puranik GS(1974)辛諾酮的反應第1部分，n -氯丁二酰亞胺氯化反應和1,3 -偶極加成反應。印度J化學12B: 671-673。［Ref。］
- Ponti A, Molteni G(2001)基於dft的區域選擇性定量預測:腈胺環加成丙酸甲酯。中國化學學報(自然科學版)［Ref。］
- Seeley HW, Van Denmark PJ(1975)微生物學實驗室手冊，2nd版。美國WH Freeman出版社。［Ref。］
- Banty AL(1976)抗菌藥敏試驗:原理和實踐。Lea and Febiger出版社，費城，賓夕法尼亞州，美國。［Ref。］
- Bijan KP, Nikhil G(2010)在具有不同表麵電荷的脂質體膜的運動受限環境中1-羥基-2-萘醛ESIPT探針的調製光物理。化學與物理學報(英文版)［Ref。］
- 李孟澤，李濤，唐桑托斯等(2001)DPPH自由基法篩選巴西植物提取物的抗氧化活性。Phytother Res 15: 127-130。［Ref。］
- 王誌強，王誌強，王誌強，等(2002)三氮雜氮類化合物的合成及藥理特性。印度J化學41B: 1712-1717。［Ref。］
- 王誌剛，王誌剛，王誌剛(1974)含氮原子的雜環體係。印度化學12:288。
- Ried JR, Heindel ND(1976)改進了5-取代基-4-氨基- 3-巰基-(4H)-1,2,4-三唑的合成。雜環化學13:925-926。［Ref。］
- 譚寶，程誌峰，呂誌娟，呂榮榮，歐宇，等。(2015)黃酮類化合物與人血清白蛋白相互作用的構效關係研究。RSC Adv 5: 73290-73300。［Ref。］
下載臨時PDF
文章類型:研究文章
引用:王曉明，王曉明，王曉明，等。(2018)新型鉍- 1,2,4 -三唑[3,4 - B]- 1,3,4 -噻二唑的合成、抑菌、抗氧化及分子對接研究。中國醫藥化學雜誌1(1):dx.doi.org/10.16966/2578-9589.105
版權:©2018 Asma等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可的條款發布，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是要注明原作者和來源。
出版的曆史: